Terapeutisk potensial for isoflavoner med vekt på Daidzein
Feb 24, 2022
Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon
1 Pharmaceutical Care Department, Ministry of National Guard-Health Affairs, Riyadh, Saudi-Arabia
2 Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Senter for molekylærbiologi og farmakogenetikk, vitenskapelig og teknologisk bioressurskjerne, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Institutt for miljøbioteknologi, Lodz teknologiske universitet, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Polen
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Kathmandu, Nepal
7 Institutt for østlig medisin og kirurgi, direktoratet for medisinske vitenskaper, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Institute of Health Management, Dow University of Health Sciences, Karachi, Pakistan
9 Institutt for ernæring og kosthold, Det farmasøytiske fakultet og senter for en sunn livsstil, University of Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10Translational Research In Aging and Longevity (TRIAL Group), Health Research Institute of the Baleares (IdISBA), 07122 Palma, Spania
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Biology, Palma, Spania Det naturvitenskapelige fakultet, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Tyrkia
13Beekeeping Development Application and Research Center, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Tyrkia
14 Det medisinske fakultet, Universitetet i Porto, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15Institut for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal
16Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17Department of Molecular Biology and Genetics, Fakultet for naturvitenskap og kunst, Bingol University, Bingol 1200 , Tyrkia 18Divisjon for kjemisk og biokjemisk prosessering, ICAR–Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, India 19Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong
Introduksjon
Nutraceuticals inneholder selektive kombinasjoner av spesifikke planteavledede bioaktive komponenter med kjente medisinske, sykdomsforebyggende og/eller helsefremmende egenskaper. Slike forbindelser inkluderer polyfenoler, karotenoider,flavonoider,isoflavonoider, terpenoider, glukosinolater, fytoøstrogener og fytosteroler. Studier på disse fytokjemikaliene har også vist positive farmakologiske aktiviteter i menneskers helse [1]. Når det gjelder fytokjemikalierrike plantekilder, og hva angår isoflavonoide kilder, er soyabønner og andre belgfrukter hovedkildene til aktive isoflavoner genistein og daidzein [2]. Daidzein [7-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-on] (Figur 1) er et naturlig forekommende fytoøstrogen som passer inn i kategorien ikke-steroide østrogener [3], med en rekke farmakologiske aktiviteter, som antihemolytisk, antioksidant , oganti-inflammatoriskaktiviteter [4, 5]. Daidzein kan finnes i soyaavledede matprodukter som soyabaserte morsmelkerstatninger, soyamel, teksturert soyaprotein, soyaproteinisolater, tofu, tempeh og miso. I tillegg brukes soyamel til å forsterke andre meltyper, inkludert hvete, ris og mais. Daidzeininnholdet i disse produktene er ganske variabelt, dvs. daidzein-mengden er 22 mg i en halv kopp miso, 15 mg i 3 unser tempeh, 8 mg i 3 unser tofu og 7 mg i en kopp soyamelk [6]. Den kjemiske strukturen til daidzein er analog med østrogener fra pattedyr, noe som gjør det til en lovende kandidat for et dobbelt formål ved å erstatte/hindre slike hormoner og deres tilsvarende reseptorer. Derfor kan daidzein være en terapeutisk strategi for østrogenavhengige helsetilstander, som brystkreft [7] og prostata [8], diabetes, osteoporose og kardiovaskulær sykdom (CVD) [9]. Imidlertid har daidzein også en annen østrogenreseptor (ER-) uavhengig biologisk aktivitet, for eksempel evnen til å redusere oksidativ skade, regulere immunreaksjonen [10] og indusereapoptose, direkte knyttet til deres antikrefteffekter [11]. Dermed gjør slike aktiviteter, sammen med minimale toksisitetsegenskaper, daidzein til en promissive forbindelse for legemiddeldesign. I denne forstand er denne gjennomgangen rettet mot å gi en grundig oversikt over daidzeins potensielle bruk for å forebygge eller behandle noen belastende helsetilstander. Først fokuserer vi på zeins farmakodynamikk og gjeldende begrensninger for bruken. Deretter beskriver vi kort noen foreslåtte virkningsmekanismer, og til slutt gjennomgår vi implikasjonene for menneskers helse og viser den nyeste forskningen på feltet, nemlig å fokusere på dens evne til å lindre postmenopausale symptomer, og dens potensielle antikreft- og antialdringsegenskaper.
Daidzein farmakodynamikk
Daidzein finnes hovedsakelig i soya og mange ufermenterte matvarer, ikke bare i form av daidzin, et glykosidkonjugat [12, 13], men også som acetylglykosid og aglykon [14]. Daidzin absorberes ikke direkte i tarmen og må i stedet hydrolyseres til aglykonformen daidzein [15] av -glukosidaser i tynntarmen [16]. Aglykonformen blir enten absorbert eller metabolisert til forskjellige typer metabolitter av menneskelige tarmbakterier, inkludert dihydrodaid zein [15], equol og O-desmethylangolensin (O-DMA, en metabolitt uten østrogen aktivitet) (Figur 2) [17] . Denne intestinale biotransformasjonen oppnås gjennom flere reaksjoner, slik som reduksjon, metylering og demetylering, hydroksylering og C-ring spaltning [18]. Det absorberte aglykonet metaboliseres hovedsakelig til glukuroniderte derivater og, i mindre grad, til sulfaterte konjugater av fase I og II enzymer [19–21]. Deretter kan disse metabolittene metaboliseres videre i leveren eller kan skilles ut i gallen og resirkuleres [22]. Til slutt gjennomgår både de uabsorberte daidzein- og gallederivatene som når tykktarmen dekonjugering av bakterielle enzymer og blir deretter reabsorbert eller metabolisert [18, 22–25]. Studier av daidzein absorpsjon, biotilgjengelighet, distribusjon og utskillelse er fortsatt begrenset [15, 26, 27], med data innhentet så langt som viser utseendet til en liten topp i plasma rundt 1 time etter inntak, med daidzein som absorberes i tynntarmen [28]. En større topp vises etter 5-8 t, fra konjugatenes resirkulering og tykktarmsabsorpsjon. Interessant nok kan daidzein finnes i plasma hovedsakelig i sin konjugerte form og en liten andel i form av aglykon [29]. En klinisk studie viste at inntak av daidzein i form av glukosid gir høyere biotilgjengelighet enn inntak av aglykonform [30], mens en tidligere studie viste motsatte data [31]. Disse kontroversielle resultatene kan forklares med forskjeller i typenglykosidereller påvirkningen av andre isoflavoner på deres metabolisme [32]. Uavhengig av disse studiene ser det ut til at daidzein når maksimal konsentrasjon i plasma omtrent 7 timer etter inntak [33], noe som ser ut til å være direkte knyttet til dets komplekse absorpsjonsprosess. Til slutt, en studie av Setchell et al. [33] antydet at nesten alt daidzein absorberes og metaboliseres raskt, da utskillelsen i avføring og urin var minimal, selv om opptil 30 prosent av daidzeininntaket kan gjenvinnes i urinen. Når det gjelder daidzeins biologiske aktivitet, så vel som andre isoflavoner, er den svært avhengig av deres biotransformasjon, og det er angitt store forskjeller i daidzein-metabolismen mellom mennesker, rotter og mus, noe som tyder på at ikke alle forskningsstudier angående daidzein og dets effekter Oksidativ Medisin og cellulær levetid.
kan ekstrapoleres til mennesker. Hos mennesker er glukuronider de viktigste plasmafase II-metabolittene, og andelen av plasma-daidzein og andre aglykoner (0.5-1.3 prosent) er betydelig lav sammenlignet med andre dyr [21]. Flere faktorer, som alder, kjønn eller kosthold, har blitt beskrevet for å påvirke biotilgjengeligheten av isoflavoner hos mennesker. For eksempel er hovedkilden til isoflavoner blant den asiatiske befolkningen fermenterte soyaprodukter, som inneholder isoflavoner i form av aglykoner og kan absorberes direkte. På den annen side, i det vestlige kostholdet, er hovedkilden kokte soyabønner, soyamelk og vegetabilske proteiner, som inneholder glukosidformen [34]. Interessant nok ser det ut til at økt daidzein-inntak eller langvarig forbruk ikke endrer biotilgjengeligheten eller farmakokinetikken (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting og [3]). En annen viktig faktor som bestemmer daidzeins biotilgjengelighet er de forskjellige matmatrisene som brukes [26, 35]. Cas study et al. [36] viste at daidzein-absorpsjon er raskere ved inntak av soyamelk, med glukosidkonjugater enn fast soyamat, med en signifikant forskjell på 2 timer. En annen studie fant at uløselig fiber, som inulin, kan øke daidzein-absorpsjonen [37, 38], delvis på grunn av bakteriell vekststimulering [9]. Imidlertid er det et nøkkelaspekt ved daidzein-metabolisme som må vurderes når man studerer potensielle fordeler. Plasmanivåer korrelerer ikke godt med konsentrasjonen som effektivt kan nå de forskjellige vevene. Faktisk er kvantifiseringen av isoflavoner og deres derivater i humant vev vanligvis ikke bestemt og kan variere i stor grad [24]. For eksempel, hos mennesker varierer equol-nivåene mellom 22 og 36 nmol/kg i fettvev i bryst og 456-559 nmol/kg i kjertelvev [23, 39]. Disse komplekse farmakokinetiske egenskapene til daidzein, sammen med deres uløselighet i vann og olje, har blokkert deres bruk som en svært vanlig forbindelse i medisin eller som et næringsmiddel. Således er det utviklet flere strategier for å forbedre daidzeins biotilgjengelighet, inkludert emulgerende formuleringer eller innkapsling med cyklodekstriner [9]. For eksempel, Peng et al. [40] designet fettløselige derivater ved sulfonsyreforestring og uttalte at disse er i stand til å forbedre både daidzein-celleopptak og dets biologiske aktiviteter. Flere teknikker for modifisering av naturlige forbindelser er under utvikling og er diskutert i andre oversikter [41, 42]. Equol (4′,7-isofllavandiol) er daidzein-metabolitten som viser den sterkeste biologiske aktiviteten. Bare en liten prosentandel av verdens befolkning kan metabolisere daidzein til equol av tarmbakterier [43]. Equol-ikke-produsentene, som har en prevalens mellom 80 og 90 prosent hos mennesker, konverterer en stor del av daidzein til O-DMA [18]. Equol og O-DMA produseres sannsynligvis av forskjellige bakterielle taxaer. Lu og Anderson [44] dokumenterte at bare 30 prosent av deres studiepopulasjon presenterte equol-konjugater i urin etter soyaadministrering, og ingen forskjeller ble rapportert angående type diett. Videre førte et langvarig soyainntak til evnen til å produsere equol hos en liten brøkdel av equol ikke-produserende kvinner. I denne forbindelse er noen kjente faktorer som begrenser evnen til å produsere equol etnisitet og kostholdsvaner [18]. For eksempel er opptil 50-70 prosent av den asiatiske befolkningen like produsenter, sammenlignet med bare 20-30 prosent av vestlige individer [45]. Brown et al. [46] antydet at evnen til å produsere equol utvikles i løpet av de første leveårene, og det ser ut til å være relatert til diettsammensetningen i de første årene, da de observerte at spedbarn som ammes viste den laveste prosentandelen av equol-produsenter. Noen andre studier har forsøkt å forbedre equol-produksjonen ved å endre kostvaner. For eksempel, Kruger et al. [47] analyserte effekten av et tilskudd av isoflavoner med kiwi, og forventet å se en forbedring i equol-produksjonen. Overraskende nok hadde tilskudd med kiwi ingen effekt på equol-produksjonen og svekket faktisk effekten av isoflavontilskudd på å redusere nivået av høydensitetslipoprotein (HDL) hos postmenopausale kvinner. Frukto-oligosakkaridtilskudd klarte heller ikke å øke equol-produksjonen hos postmenopausale japanske kvinner [48]. Så langt tilhører de fleste equol-produserende bakteriestammer familien Coriobacteriaceae, og de inkluderer Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola og Slackia isoflflavoniconvertens og Slackia equolifaciens. Andre equol-produserende stammer er også identifisert, nemlig Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus og Proteus arter [18]. Involveringen av tarmmikrobiota i daidzein-metabolismen fremhever viktigheten av å analysere hvordan kosthold og, spesifikt, hvordan soyaprodukter kan påvirke balansen til slike mikroorganismer og forstå triggerne for individuelle forskjeller [43]. For eksempel viste en fersk studie at isoflavonadministrasjon ikke endret kopiantallet av Coriobacteriaceae-arter i avføring uavhengig av kosthold [18]. Iino et al. [49] rapporterte at daidzein-inntaket økte med alderen, og også evnen til å produsere equol. Interessant nok hadde både equol-produsenter og ikke-produsenter equol-produserende bakterier, selv om den relative forekomsten av 2 arter, nemlig A. Rels og S. isoflflavoniconvertens, var betydelig høyere hos equol-produsenter.
Daidzein farmakologiske aktiviteter: vekt på klinisk bevis
Epidemiologiske data tyder på at inntak av isoflavon kan ha helsemessige fordeler og redusere risikoen for noen aldersrelaterte sykdommer, inkludert osteoporose, CVD og flere typer kreft, samt redusere overgangsalderassosierte symptomer [18]. Tabell 1 gjenopptar de forskjellige menneskelige studiene som rapporterer effekten av daidzein eller isoflavoner ved flere lidelser.
I den asiatiske befolkningen, med en overvekt av soyaprodukter i kostholdet, kan isoflavoninntaket være opptil 50 mg/dag, mens det i vestlige land er mindre enn 2 mg, selv om det kan være høyere hos kvinner i overgangsalderen [109]. Som et fytoøstrogen kan daidzein indusere dens effekter gjennom interaksjon med ER, siden det har en sterk likhet med 17- -østradiol (E2), det viktigste kvinnelige kjønnshormonet. To ER-subtyper, nemlig ER og ER, er blitt beskrevet med forskjellig vevsfordeling og ligandbindende affiniteter. ER finnes hovedsakelig i bryst- og livmorvev og har vært assosiert med høyere celleproliferasjon. På den annen side er ER den dominerende isoformen i hjernen, bein og blodårer og er relatert til celledifferensiering. For å vurdere de generelle effektene av daidzein eller andre fytoøstrogener, må ER/ER-forholdet vurderes, da celleresponsen kan variere betydelig fra ett vev til et annet [110, 111]. Både daidzein og equol er ER- og ER-agonister, med høyere affiniteter for sistnevnte, og kan forstyrre deres signalvei. Imidlertid har andre ER-uavhengige signalmekanismer blitt beskrevet, inkludert proteinkinaseregulering, enzymatisk hemming, vekstfaktormodulering, antioksidantaktivitet eller epigenetiske endringer [111]. 3.1. Daidzein og allergier. Selv om østrogener er kjent for å regulere immunresponsen, er epidemiologiske studier som vurderer sammenhengen mellom diettisoflavoner og allergiske lidelser fortsatt begrenset. Miyake et al. [50] antydet at soyaforbruk og daidzein kan redusere allergisk rhinitt hos japanske kvinner, selv om det ikke var noen dose-responseffekt. På den annen side viste andre produkter, som tofu eller fermenterte soyabønner, ingen forskjell i forekomst av allergisk rhinitt. Ikke desto mindre må det tas i betraktning at soya er et sterkt matallergen, og derfor kan forbruket være kontraproduktivt når det gjelder allergiske lidelser. Smith et al. [51] evaluerte soyaisoflavontilskuddet hos dårlig kontrollerte astmatiske pasienter og fant ingen forskjeller i lungefunksjon mellom kontrollpasienter og pasienter med isoflavontilskudd. 3.2. Effekter av Daidzein på osteoporose og menopausale symptomer. Osteoporose har en høy forekomst blant kvinner i overgangsalderen, da østrogener regulerer benmetabolismen og til slutt forhindrer bentap. Dermed er reduksjonen i østrogener assosiert med høyere risiko for osteoporose, og hormonbehandling er foreslått som en løsning for å redusere slik risiko [112]. I denne forbindelse har soyaisoflavoner også blitt studert for å forhindre osteoporose. Faktisk isoflavontilskudd i 4 og 6 måneder i oksidativ medisin og cellulær levetid.
Cistanche for anti-fatigue
postmenopausale kvinner resulterte i økt bentetthet og forbedring i benresorpsjon og biomarkører [52, 53]. Abdi et al. [57] rapporterte i deres systematiske oversikt at isoflavoner kan forbedre beinhelsen og forhindre tap av mineraltetthet hos kvinner i overgangsalderen. Østrogener utøver også direkte effekter på kalsiumhomeostase gjennom ER-uavhengige mekanismer. Faktisk har en korrelasjon mellom østradiol- og kalsiumnivåer blitt beskrevet og omvendt korrelert med osteoporose-assosierte frakturer hos mennesker [113]. Nylig har Lu et al. [54] rapporterte ingen endringer i serumkalsiumnivåer med opptak av isoflavonpiller, inneholdende 60 mg genistein og daidzein, 5 dager/uke i 2 år. Imidlertid ble det foreslått en potensiell sammenheng mellom utskillelse av daidzein i urin og serumkalsium- og kloridnivåer. Pawlowski et al. [55] viste at behandling med 105,23 mg totale isoflavoner/dag, inkludert genistein, daidzein og glycitein, førte til en økning i kalsiumretensjon i bein, selv om ingen forskjell ble rapportert når equol-produsenter og ikke-produsenter ble sammenlignet. På den annen side, Nayeem et al. [56] fant en sammenheng mellom isoflavonnivåer i urin og redusert mineraltetthet hos kvinner med lave kalsiumnivåer. Flere studier har analysert effekten av daidzein og equol ved reduksjon av menopausale symptomer hos kvinner, som hetetokter og muskel- og leddsmerter [2, 58]. Tilskudd med 10 mg equol 3 ganger daglig reduserte symptomer som angst, depresjon og tretthet hos postmenopausale kvinner [59]. Andre studier har også vist en bedring i enkelte symptomer, inkludert hete flush-frekvens, muskelstivhet, svette og nyrefunksjon [58, 60, 63]. Interessant nok, i flere studier, viste equol-produserende kvinner en reduksjon i angst [59] og hetetokt-score, samt i svette og tretthet [61], og hete FL-blinkintensitet [62] sammenlignet med kvinner som ikke produserer equol. Imidlertid har andre studier ikke rapportert noen fordeler med daidzein eller isoflavontilskudd ved reduksjon av menopausale symptomer [64]. For å adressere en slik kontrovers er det utført noen metaanalyser. Chen et al. [65] rapporterte ingen bevis for bedring i Kupperman Index, et spørreskjema om menopausale symptomer, for kvinner under fytoøstrogenbehandling. Basert på dataene som ble oppnådd, avslørte imidlertid forfatterne at fytoøstrogener ser ut til å redusere heteblinkfrekvensen uten å ha noen markerte bivirkninger. En annen metaanalyse rapporterte slik reduksjon i hetetokter med isoflavoner, så vel som andre gunstige effekter på vaskulær helse, selv om de ikke var i stand til å forbedre de urogenitale symptomene [66]. Altså, samlet sett, skyldes slike kontroversielle resultater på de potensielle effektene av daidzein og andre isoflavoner antagelig mangel på standardiserte protokollbehandlinger, siden forskjellige doser, studieperioder, supplementsammensetning og metoder for å bestemme resultatene brukes. En annen foreslått årsak til denne uoverensstemmelsen i resultatene er at de fleste studier ikke klarer å skille equol-produsenter fra ikke-produsenter og å bestemme nivåene av fri, ukonjugert equol, som antagelig er hovedeffektoren [114]. 3.3. Daidzein og kreft. Forekomst og dødelighet av hormonavhengige svulster, som bryst-, prostata- og eggstokkreft er betydelig lavere i Asia sammenlignet med vestlige land. Dette faktum har blitt tilskrevet det høyere soyaisoflavonforbruket i den asiatiske befolkningen, noe som har økt interessen for soyaisoflavoner for både forebygging og behandling av slike typer kreft [115]. Noen problemer har imidlertid ennå ikke blitt løst, for eksempel biotilgjengeligheten til disse forbindelsene i målvevet. De fleste studier viser en dobbel effekt av isoflavoner på kreft avhengig av deres konsentrasjon. Således må vevsfordeling og konsentrasjon bestemmes for å forstå om daidzein eller andre forbindelser kan ha gunstige eller skadelige effekter i kreft [116]. For eksempel, Bolca et al. [23] analyserte konsentrasjonen av isoflavoner i normalt brystvev etter en diettintervensjon som økte isoflavoninntaket, og de fant at isoflavoner kan nå betydelige nivåer i brystet for å fremkalle en gunstig effekt. Flere in vitro-studier har beskrevet en antikrefteffekt for daidzein i ulike typer svulster [117–121]. Blant de beskrevne mekanismene ble daidzein rapportert å indusere apoptose og cellesyklusstans i SKOV3 eggstokkreftcellelinjen [122] eller indusere epigenetiske endringer in vivo [123]. Videre kan daidzein modulere lang ikke-kodende RNA (lncRNA)-ekspresjon i noen krefttyper, ettersom flere isoflavoner har blitt rapportert å målrette mot disse molekylene [124]. Effekten av soya på brystkreft har blitt mye evaluert. En metaanalyse utført av Chi et al. [81] avslørte at soyaisoflavoner kan være assosiert med en lavere forekomst av brystkreft og at ER-negative brystkreftpasienter kan ha nytte av et isoflavontilskudd. En reduksjon i tilbakefall av brystkreft er beskrevet for både soyaforbruk [67] og daidzeintilskudd [68] hos postmenopausale kvinner. Interessant nok har soyaforbruket også vært assosiert med en reduksjon. Tabell 1: Forts. Farmakologisk aktivitet Studietype Dose/type behandling Resultater Referanser Ingen gunstige effekter for glykemisk kontroll hos diabetespasienter RCT 50 mg daidzein/dag, 12, 24 uker Ingen gunstige effekter for glykemisk kontroll eller insulinfølsomhet hos diabetespasienter [107] RCT 10 mg equol /dag, 12 uker Muligens forbedret glykemisk kontroll hos overvektige pasienter [108] CT: klinisk studie; LDL: lipoprotein med lav tetthet; RCT: randomisert kontrollert studie; SR: en systematisk oversikt; TC: totalt kolesterol; TG: triglyserider. 7 Oksidativ medisin og cellulær lang levetid uttrykk for HER2/neu og PCNA i svulster, direkte relatert til en mer proliferativ, ondartet tumorfenotype [125]. På den annen side, Shike et al. [71] beskrev en gensignatur assosiert med høyere celleproliferasjon hos kvinner med brystkreft med et tilskudd av soyaprotein, og advarte om mulige kontraproduktive effekter av soyatilskudd for brystkreftpasienter. Likevel anbefaler American Association for Cancer Research soyaforbruk hos kvinner, inkludert de som er diagnostisert med brystkreft [2]. I en meta-analyse viste isoflavoner en ikke-signififikativ assosiasjon med redusert risiko for brystkreft, så vel som med enten individuelle forbindelser som genistein, daidzein og glycitein [69]. Soyaisoflavonforbruk har også vært assosiert med redusert risiko for endometrie [77, 78] og eggstokkreft [79, 80]. Imidlertid har andre studier ikke funnet noen effekter av soyaadministrasjon angående endometriehelse og kreft [72, 73]. I en nylig gjennomgang med meta-analyse antydet forfatterne at fytoøstrogener kan spille en rolle i brystkreftsykdom, selv om bevisene for andre kreftformer er for begrenset til å trekke denne konklusjonen [70]. Forekomst og dødelighet av prostatakreft er betydelig høyere blant nordamerikanske og europeiske menn sammenlignet med asiatiske menn. Denne forskjellen har delvis blitt tilskrevet evnen til å produsere equol, som er betydelig høyere blant den asiatiske befolkningen [82]. Noen studier har beskrevet en lavere risiko for prostatakreft med soyaisoflavoninntak, selv om ingen endringer i prostataspesifikt antigen (PSA)-nivåer ble observert under korttidsbehandlinger [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang et al. [84] rapporterte at mens totale isoflavoner og equol ikke var korrelert med prostatakreftrisiko, kunne daidzein og andre isoflavoner redusere risikoen for å utvikle denne typen kreft. Epidemiologiske data tyder på at soyainntak kan ha fordeler for andre typer kreft. For eksempel kan administrasjon av fytoøstrogen være assosiert med lavere risiko for tykktarmskreft [85, 86]. Fytoøstrogener har blitt beskrevet for å øke uttrykket av ER i normal tykktarmsslimhinne hos mennesker [129], noe som kan forklare beskyttelsen mot denne typen kreft. Men siden soyaforbruk vanligvis er forbundet med sunnere kostholdsvalg, kan det hende at denne risikoreduksjonen ikke helt skyldes daidzein og andre soyakomponenter. Interessant nok, Jiang et al. [34] oppdaget at bare i case-control og ikke i kohortstudier ser det ut til at risikoen for tykktarmskreft er redusert med isoflavonadministrasjon. 3.4. Daidzein og kardiovaskulære sykdommer. I dyremodeller var daidzein i stand til å redusere blodplateaggregering og nitrogenoksidproduksjon, noe som tyder på en kardiobeskyttende effekt [130]. I denne forbindelse har daidzein blitt rapportert å forstyrre den induserbare nitrogenoksidsyntase (iNOS) ekspresjonsveien som resulterer i nedregulering av dette enzymet (figur 3) [131]. De første rapportene om de gunstige effektene av soyaprodukter på menneskelig CV-helse ble laget for mer enn to tiår siden, med en metaanalyse som viste at soyaproteininntak reduserte totalkolesterol (TC) og lavdensitetslipoprotein- (LDL-) kolesterolnivåer [93]. isoflavoner har vist seg å forbedre endotelfunksjonen og begrense ateroskleroseprogresjon [92], samt senke blodtrykket, forbedre lipidprofilen og redusere oksidativt stress og betennelse [132]. Daidzein-administrasjon reduserte bare serumtriglyserider (TG) og urinsyre, mens resten av lipidprofilen og glukosen forble uendret. Interessant nok var deltakere med en spesifikk ER-genotype de som hadde mest nytte av denne intervensjonen [43]. Videre har equol vist potensial som et antiaterogent middel og kan forhindre koronar hjertesykdom [45]. Kontroversielle resultater er beskrevet i epidemiologiske studier som analyserer effekten av isoflavoner på koronar hjertesykdom. Shanghai Women's Health Study [87] og en japansk kohortstudie [88] rapporterte en omvendt korrelasjon mellom hjertesykdom og soyainntak i kosten, mens Singapore Chinese Health Study [89] og European Prospective Study Into Cancer and Nutrition [90] viste ingen assosiasjon. Zhang et al. [91] beskrev en signifikant omvendt korrelasjon mellom koronar hjertesykdommer og equol, men ingen effekter ble oppgitt til soyaisoflavoner eller deres metabolitter. På den annen side antydet en annen rapport at fordelen for kardiovaskulær helse bare sees hos equol-produsenter etter 6 måneders soyatilskudd, men ikke ved bruk av renset daidzein [63]. Til slutt en metaanalyse utført av Glisic et al. [94] analyserte effekten av fytoøstrogen på kroppsvekt og kroppssammensetning hos postmenopausale kvinner. Administrasjon av phytoestrogen ga ingen endringer i disse parameterne, selv om deltakerne med eksisterende tilstander som diabetes eller hyperlipidemi led en økning i kroppsvekt. Videre kan daidzein være assosiert med ikke-gunstige effekter i kroppssammensetningen. Miller et al. [133] antydet at tarmmikrobiota kunne påvirke forekomsten av fedme, da de rapporterte at både peri- og postmenopausale kvinner som ikke produserte O DMA-metabolitt viste høyere forekomst av overvekt og fedme. 3.5. Effekter av Daidzein på aldring og kognitive aktiviteter. Aldring er vanligvis forbundet med en nedgang i muskelmasse og styrke. Thomson et al. [95] analyserte effekten av soyainntak på treningsmotstand hos eldre voksne. Interessant nok rapporterte de at deltakerne med soyaproteintilskudd ikke fikk så mye muskelstyrke sammenlignet med voksne med vanlig protein- eller melkeproteininntak. På den annen side, Orsatti et al. [96] rapporterte en signifikant økning i muskelstyrke etter 16 uker med treningsmotstand og soyatilskudd hos postmenopausale kvinner. Et annet kjennetegn på aldring er en mild kognitiv nedgang når det gjelder læring, hukommelse og persepsjon. Forekomsten av nevrodegenerative sykdommer og demens øker også raskt blant den eldre befolkningen. Noen studier har foreslått østrogenterapi som en behandling for å forbedre hukommelsen og forebygge Alzheimers sykdom hos postmenopausale kvinner [134]. På samme måte kan isoflavonadministrasjon også forbedre kognitive funksjoner og hukommelse [97–100]. Imidlertid, selv om en beskyttende effekt mot Alzheimers sykdom er blitt beskrevet hos mus [135], følger
analyse av isoflavontilskuddseffekter hos pasienter med Alzheimers sykdom, Gleason et al. [101] konkluderte med at det ikke var noen vesentlige fordeler. I det siste har Hernandez et al. [136] og Schneider et al. [102] testet PhytoSERM i 12 uker i perimenopausale kvinner, en blanding bestående av genistein, daidzein og equol. Med en daglig dose på 50 mg erklærte deltakerne en reduksjon i menopausale symptomer og en bedre kognitiv funksjon, uten tilhørende bivirkninger. I denne forbindelse er det fortsatt flere studier som øker antall deltakere og analyserer effekten av PhytoSERM på kognitiv nedgang. 3.6. Effekter av Daidzein på skjoldbruskfunksjon. Daidzein og andre isoflavoner er kjente enzymatiske hemmere, og teoretisk sett kan de forstyrre skjoldbruskkjertelfunksjonen da de hemmer skjoldbruskkjertelperoksidase. Imidlertid ble flere studier målt skjoldbruskkjertelens funksjon, og ingen spesiell påvirkning av isoflavoner ble funnet [103, 137]. Sosvorová et al. [104] bekreftet at både genistein og daidzein er mål for skjoldbruskperoksidase ved påvisning av joderte derivater av disse isoflavonene i human urin, selv om ingen effekter ble beskrevet i nivåer av frie skjoldbruskkjertelhormoner. Dermed er det ingen bevis for at daidzein-forbruk kan være skadelig for skjoldbruskkjertellidelser. 3.7. Daidzein og diabetes. isoflavoner har også blitt studert for behandling av diabetes. Interessant nok har disse forbindelsene evnen til å modulere tarmmikrobiota, som er endret i diabetes, og deres potensielle bruk for å forebygge og håndtere denne sykdommen blir for tiden analysert [138]. Noen studier tyder på at daidzein kan øke glukose- og lipidmetabolismen, regulere glykemi og TC-nivåer i dyremodeller [139, 140] og øke aktiviteten til transportøren GLUT4 gjennom AMPK-aktivering [141]. Videre har påvisning av equol i urin vært assosiert med en reduksjon i forekomst av type 2 diabetes blant den kinesiske befolkningen [105]. Imidlertid, Gobert et al. [106] rapporterte at isoflavoner ikke hadde noen signifikant effekt på glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes, og Ye et al. [107] fant at daidzein verken forbedret insulinfølsomhet eller glykemi etter 6 måneders behandling. Likevel kan kroppsvektkontroll være nyttig for diabetesbehandling. I denne forbindelse har isoflavoner vist potensialet til å redusere fettakkumulering og forbedre insulinresistens hos dyr [2, 142, 143]. På samme måte kan isoflavoner hjelpe til med vekttap hos mennesker [2, 108, 144], siden disse forbindelsene har vist høyere lipolytisk potensial [145]. Ulike biologiske aktiviteter av daidzein er vist i figur 3. 3.8. Soya og soyaavledede metabolitter hos barn. Bilder av østrogener kan teoretisk forstyrre ER-signalering i den utviklende hjernen til barn eller produsere tarmdysbiose, selv om disse resultatene er kontroversielle [146]. Soyabaserte formler brukes ofte til spedbarn under visse omstendigheter, for eksempel allergi og intoleranse mot melk, laktoseintoleranse eller galaktosemi. Vandenplas et al. [147] evaluerte sikkerheten til disse formlene og fant at selv om nivåene av genistein og daidzein var høyere hos spedbarn som fikk morsmelkerstatning, ble det ikke funnet noen skadelige effekter angående antropometrisk vekst, immunitet, kognisjon eller endokrine funksjoner.
Konklusjoner og fremtidsperspektiver
Som nevnt før, har daidzein potente antioksidanter og østrogene aktiviteter, noe som har ført til en bred interesse for å utvikle en funksjonell mat som inneholder denne forbindelsen. Hos voksne tolereres daidzein og andre fytoøstrogener godt og har lave nivåer av toksisitet, mens det hos spedbarn er rapporter om deres skadelige effekter. De siste årene har det vært en økning i forbruket av soyaprodukter. For en bedre forståelse av egenskapene til slike soyaprodukter, vil det være nødvendig å angi, i tillegg til mengden, hvilken type isoflavoner som disse produktene inneholder. Matforedlingsteknologier kan påvirke både oppbevaring og distribusjon av forskjellige isoflavonisomerer som finnes i soyaprodukter. Både transformasjon og/eller tap av noen isoflavoner, spesielt genistein og daidzein, kan påvirke de ernæringsmessige egenskapene til disse soyaproduktene. Selv om noen av fordelene med isoflavoner som daidzein er påvist, må bivirkningene (for eksempel potensielle fertilitetsproblemer blant mannlige mennesker) av langvarig høyt forbruk av disse soyaproduktene studeres på en mer inngående måte. Faktisk er data fra kliniske studier motstridende, og viser både negative og positive effekter av daidzein på menneskers helse. Det er derfor en korrekt standardisering og dokumentasjon av disse kliniske forsøkene er avgjørende for å komme videre i studiet av daidzeins gunstige effekter på menneskers helse. Til tross for at det er mulig å kontrollere alle de uavhengige variablene i kliniske studier, avhenger evnen til hvert individ til å metabolisere daidzein tett av individets mikrobiotasammensetning, evnen til denne mikrobiotaen til å assimilere dosen som administreres, og den forskjellige biotilgjengeligheten til daidzein som kan påvirke data heterogenitet. I fremtiden kan bruk av genetiske screeningsteknikker representere et stort fremskritt innen personlig medisin. En av bruksområdene for slike teknikker kan være vurdering av den genetiske disposisjonen til et individ for å metabolisere daidzein, som i utgangspunktet kan bidra til å velge sammenlignbare grupper for kliniske studier og deretter filtrere de mulige mottakerne av behandling med daidzein, avhengig av individets evne til å metabolisere dette fytoøstrogenet. Dessuten bør forbruket av soyarike produkter overvåkes av leger, spesielt i tilfeller av sykdommer som daidzein er kjent for å spille en viktig rolle for, for eksempel brystkreft [148].
Referanser
[1] D. Prakash og C. Gupta, "Phytopharmaceutical applications of nutraceutical and functional foods," i Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer og AM Humayoun, "An updated review of dietary isoflavones: nutrition, processing, bioavailability and impacts on human health," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, nei. 6, s. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potensielle risikoer og fordeler ved fytoøstrogenrike dietter," International Journal for Vitamin and Nutrition Research, vol. 73, nei. 2, s. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black og A. Coward, "Phyto-østrogener: hvor er vi nå?" British Journal of Nutrition, vol. 79, nei. 5, s. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski og K. Polewski, "Antioksidantaktivitet av daidzein, en naturlig antioksidant, og dens spektroskopiske egenskaper i organiske løsningsmidler og fosfatidylkolinliposomer," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , vol. 96, nei. 3, s. 242–248, 2009.
[6] Brystkreft- og miljøforskningssenter, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC-faktaark, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy og TT Wang, "Differensial effects of dietary phytoestrogens daidzein and equol on human breast cancer MCF-7 cells," European Journal of Cancer, vol. 33, nei. 14, s. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy og D. Bernard-Gallon, "Genistein og daidzein: forskjellige molekylære effekter på prostatakreft," Anticancer Research, vol. 33, nei. 1, s. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago og S. Salomone, "Isoflflavones: estrogenic activity, biological effect, and bioavailability," European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 38, nei. 1, s. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei og HA Sampson, "Regulation of the immune response by soybean isoflavones," Immunologic Research, vol. 54, nei. 1-3, s. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak og KN Leung, "Studier på antitumoraktivitetene til soyaisoflavonet daidzein på murine neuroblastomceller," Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, nei. 9, s. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et al., "Evaluering av isoflavonaglykon og glykosidfordeling i soyaplanter og soyabønner ved hjelp av rask kolonne høyytelses væskekromatografi kombinert med en diode-array-detektor," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 53, nei. 15, s. 5848–5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et al., "Isoflflavones in retail and institutional soy foods," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, nei. 7, s. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook og S. Hendrich, "Daidzein er en mer biotilgjengelig soyamelkisoflavon enn genistein hos voksne kvinner," The Journal of Nutrition, vol. 124, nr. 6, s. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Biotilgjengelighet av rene isoflavoner hos friske mennesker og analyse av kommersielle soyaisoflavontilskudd," The Journal of Nutrition, vol. . 131, nr. 4, s. 1362–1375, 2001.
