Terapiutvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og nevrodegenerative lidelser del 1

Abstrakt

Bakgrunn: Det er gjort store anstrengelser det siste tiåret for å utvikle og forbedre terapier for proksimal spinalmuskulær atrofi (SMA). Introduksjonen av Nusinersen/Spinraza™ som en antisense-oligonukleotidterapi, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ som en AAV9-basert genterapi, og Risdiplam/Evrysdi™ som en liten molekylmodifikator av pre-mRNA-spleising har satt nye standarder for interferens med nevrodegenerasjon.

Proksimal spinal muskelatrofi (SMA) er en vanlig genetisk lidelse som påvirker kroppens nervesystem, og får kroppens muskler til å gradvis atrofi og avta. Personer med SMA møter ofte mange fysiske utfordringer og livsutfordringer, men hukommelsen deres er like god som de flestes.

Det er ingen bevis for at SMA påvirker hukommelsen. Mange SMA-pasienter viser forbedret hukommelsesytelse, muligens fordi de har måttet møte flere utfordringer i livet. SMA-pasienter må huske informasjon som medisinske journaler, medisindoser og kontraindikasjoner for å opprettholde god helse og livskvalitet. De må også ha et klart sinn for å håndtere utfordringene i dagliglivet, for eksempel å administrere tidsplaner og håndtere økonomiske anliggender.

Mens personer med SMA kan trenge ekstra støtte og hjelp for å takle livsutfordringene de står overfor, betyr ikke dette at deres kognitive evner og hukommelse vil bli kompromittert. Deres tenkeevne, intelligensnivå og læringsevne er de samme som for befolkningen generelt, og de kan fullføre ulike oppgaver og aktiviteter gjennom sin innsats og passende støtte.

I familiene og lokalsamfunnene til SMA-pasienter bør vi fokusere på støtten og hjelpen de trenger for å hjelpe dem med å takle ulike utfordringer. Samtidig bør vi også se positivt på SMA-pasienter, forstå tilstanden deres og respektere deres tanker og ønsker. Personer med SMA har like sterke sinn og minner, og de trenger også å bli respektert og verdsatt for å realisere sine drømmer og ønsker. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Hoveddel: Terapier for SMA er utformet for å forstyrre den cellulære grunnlaget for sykdommen ved å modifisere pre-mRNA-spleising og forsterke uttrykket av Survival Motor Neuron (SMN)-proteinet, som bare uttrykkes på lave nivåer i denne lidelsen.

De tilsvarende strategiene kan også brukes på andre sykdomsmekanismer forårsaket av tap av funksjon eller toksisk økning av funksjonsmutasjoner. Utviklingen av terapier for SMA var basert på bruk av cellekultursystemer og musemodeller, samt innovative kliniske studier som inkluderte avlesninger som opprinnelig hadde blitt introdusert og optimalisert i prekliniske studier.

Dette er oppsummert i første del av denne anmeldelsen. Den andre delen diskuterer dagens utvikling og perspektiver på amyotrofisk lateral sklerose, muskeldystrofi, Parkinsons og Alzheimers sykdom, samt hindringene som må overvinnes for å introdusere RNA-baserte terapier og genterapier for disse lidelsene.

Konklusjon: RNA-baserte terapier tilbyr muligheter for terapiutvikling av komplekse nevrodegenerative lidelser som amyotrofisk lateral sklerose, muskeldystrofi, Parkinsons og Alzheimers sykdom.

Erfaringene som er gjort med disse nye legemidlene for SMA, og også erfaringene med AAV-genterapier kan bidra til å utvide spekteret av nåværende tilnærminger for å forstyrre patofysiologiske mekanismer i nevrodegenerasjon.

Nøkkelord: Motoneuron sykdom, Nevrodegenerativ sykdom, Muskelsykdom, Spinal muskelatrofi, Amyotrofisk lateral sklerose, Muskeldystrofi, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Klinisk utprøving, Genterapi.

Bakgrunn

Spinal muskelatrofi (SMA) er den vanligste formen for en dødelig nevromuskulær lidelse hos barn med autosomal recessiv arv. Det er forårsaket av homozygote tap av funksjon (LOF) mutasjoner av SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) genet [170] på humant kromosom 5(5q13.2).

Derfor har terapeutiske tilnærminger så langt fokusert på gjenoppretting av SMN-uttrykk. Den spesifikke arkitekturen på humant kromosom 5 med et andre SMN-gen (SMN2) er ansvarlig for den cellulære produksjonen av lave nivåer av SMN-protein som ikke er tilstrekkelige til å opprettholde strukturen og funksjonen til motoneuroner. SMN2 skiller seg fra SMN1 med en enkelt C til T-overgang i ekson 7 , noe som fører til økt hopping av ekson 7 [180,206].

Tilnærminger for å undertrykke alternativ spleising av dette eksonet og AAV9-basert genterapi for forbedret uttrykk for SMN-proteinet i motoneuroner har ført til suksess i behandling av degenerasjon av motoneuroner i denne sykdommen. Gjenoppretting av proteinuttrykk er også et sentralt mål for terapi utvikling i Duchenne- og Becker-type muskeldystrofier [52, 72, 155].

Tus, oligonukleotidbaserte terapier så vel som genterapier er for tiden testet for disse lidelsene. Erfaring med slike terapier utvikler seg raskt, og dette har også innvirkning på terapiutvikling for andre nevrodegenerative lidelser som amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

Oligonukleotidterapier gir ikke utelukkende muligheten til å øke ekspresjonen av proteiner som SMN, men også å undertrykke uttrykket av mutante proteiner med en patologisk funksjon i andre nevrodegenerative lidelser.

Dette gir ytterligere tekniske muligheter for interferens med andre nevrodegenerative mekanismer. Vår gjennomgang oppsummerer utviklingen av antisense oligonukleotid (ASO) og genterapi for SMA, basert på litteratursøk via PubMed.gov og utgitte data fra https://clinicaltrials.gov.

Den andre delen tar for seg muligheter og utfordringer knyttet til videreutvikling av disse tilnærmingene for behandling av andre nevrodegenerative lidelser og muskeldystrofier.

Spinal muskelatrofi (SMA): sykdomsmekanismer og identifisering av mål for terapi

Sykdomspresentasjon og klassifisering av spinal muskelatrofi (SMA)

Den alvorlige formen for proksimal spinal muskelatrofi, også kalt Werdnig-Hofmanns sykdom [122, 123, 316], er den vanligste monogenetiske letale nevromuskulære lidelsen hos barn.

En mildere form for proksimal spinalmuskulær atrofi eksisterer også som opprinnelig har blitt betraktet som en distinkt nevrologisk sykdom [160]. Etter identifiseringen av den underliggende gendefekten [170] ble det imidlertid klart at begge sykdommene er forårsaket av homozygot sletting av Survival Motor Neuron 1 (SMN1) genet på humant kromosom 5q13.2.

Alle former for 5q-SMA (type 1–4) har en forekomst på 1/6000–10 000 på verdensbasis [77, 229, 231, 305].

SMA følger autosomal recessiv arv. Dysfunksjon og tap av spinale motoneuroner er de mest fremtredende patologiske egenskapene som forårsaker svakhet og atrofi, spesielt i proksimale muskelgrupper, og respirasjonssvikt. Avhengig av sykdomsutbrudd og alvorlighetsgrad er SMA klassifisert i fire typer, fra den mest alvorlige type 1 til middels type 2 og mildere type 3 og 4 (med voksendebut) [69, 70, 78, 230].

Denne klassifiseringen fokuserer hovedsakelig på oppnådde motoriske milepæler med ulempen med hyppig overlapping mellom ulike typer. Dermed har en tilleggsklassifisering blitt introdusert for å dekke dynamiske endringer i den kliniske fenotypen også etter terapi. Denne nye klassifiseringen skiller ikke-sittende (type 1–2), sittere (type 2–3) og turgåere (type 3–4) [197], oppsummert i tabell 1.

SMA genetikk

De to overlevende motorneurongenene: SMN1 og SMN2

Mennesker bærer to SMN-gener (SMN1 og SMN2) innenfor en duplisert region på kromosom 5q. Homozygot tap eller mutasjoner av SMN1 forårsaker SMA, mens tap av SMN2 vanligvis ikke er assosiert med sykdommen. Under evolusjonen skjedde dupliseringen av SMN-genet på stadium av ikke-menneskelige primater [251]. Hos laboratoriemus og andre gnagere er Smn-genet ikke duplisert [263, 264].

SMN1 og SMN2 skiller seg bare i noen få nukleotider. Spesielt viktig er C- til T-overgangsinekson 7 av sentromerisk SMN2 som forårsaker alternativ spleising av ekson 7. De fleste transkripsjoner fra SMN2-genet mangler ekson-7-kodede domener, noe som resulterer i kun 5–10 % full-lengde SMN-protein i sammenligning med 100 % SMN-protein i full lengde fra SMN1-transkripsjoner (fig. 1).

Derfor kan SMN2 bare delvis kompensere for SMN1-tap [180, 206, 207]. De fleste SMA-pasienter har 2–3SMN2-kopier. Dette tillater cellulær produksjon av omtrent 10–30 % SMN-protein i full lengde sammenlignet med sunne kontroller med intakte SMN1-genkopier. Dermed er SMN2-kopinummeret den viktigste genetiske modifikatoren av alvorlighetsgraden av SMA-sykdommen [85, 319].

Flertallet av de alvorlig rammede SMA-pasientene har homozygote slettinger av SMN1, mens de fleste SMA type2- og 3-pasienter viser et homozygot fravær av SMN1 på grunn av en genkonvertering av SMN1 til SMN2 [37, 318].

Genkonvertering er en vanlig årsak til SMN2-genkopinummervariasjoner, og øker SMN2-genkopitallet fra 2 til 3 eller 4 [40]. Fire kopier av SMN2 genererer vanligvis tilstrekkelig funksjonelt SMN-protein for en mildersykdomsfenotype [85, 185] hos SMA type 3-pasienter. Hos omtrent 5 % av SMA-pasientene påvises punktmutasjoner i SMN1-genet hovedsakelig i ekson 6 og 7 [320].

Slike tilfeller kalles "sammensatte heterozygoter" - med en delesjon/konvertering i en allel og en punktmutasjon i den andre.

Bortsett fra 5q-SMA, finnes det andre former for spinal muskelatrofier som kan klassifiseres i følgende kategorier basert på sykdomsfenotype og genetisk arv: autosomal recessiv og autosomal dominant distale spinal muskelatrofier (DSMAs); autosomal dominant proksimale spinal muskelatrofier; autosomale recessive ikke-5q spinal og bulbar muskelatrofier; X-koblede recessive SMA-er.

Genetiske modifikatoren i SMA

En transkriptomomfattende differensiell ekspresjonsanalyse av totalt RNA fra lymfoblastoide celler, avledet fra SMN1-mangelfulle søsken med uenig sykdomsfenotype, avslørte en signifikant sammenheng mellom sykdomsgrad og Plastin 3 (PLS3) uttrykk [224].

PLS3 kart til Xq23 [282]. Genet er lokalisert på X-kromosomet og fremstår som en kjønnsspesifikk modifisering av SMA. Plastiner er evolusjonært bevart og fungerer som modulatorer av aktincytoskjelettet.

Tus spiller en viktig rolle i cellemigrasjon, adhesjon og ekso- og endocytose [321]. Ytterligere genetiske modifikatorer i SMA inkluderer Neurocalcin delta (NCALD) og Calcineurin-lignende EF-handProtein 1 (CHP1).

Begge proteiner fungerer som Ca2+-sensorer og Ca2+-bindende proteiner [124, 143, 246].

Alle tre SMA-beskyttende modifikatorer er ikke aktive i sammenstillingen av spleisosomale snRNP-er. Siden de er involvert i å modulere ulike cellulære prosesser inkludert redning av svekket endocytose i Smn-mangelfulle celler og dyremodeller [64, 124, 143, 246], ble disse SMA-modifikatorene til potensielle terapeutiske mål.

For more information:1950477648nn@gmail.com