Toll-lignende reseptorrespons på hepatitt B-virusinfeksjon og potensialet til TLR-agonister som immunmodulatorer for behandling av kronisk hepatitt B: en oversikt del 2

3. Hemming av medfødt immunrespons ved HBV-infeksjon

De nøyaktige mekanismene for immununnvikelse eller hemming av HBV er fortsatt uklare. Dessuten, hvorvidt HBV unngår eller hemmer medfødt gjenkjennelse, eller stimulerer medfødt immunitet, er ennå ikke verifisert [75]. Imidlertid er HBV-proteinnivåer, inkludert HBsAg og HBeAg, assosiert med HBV-utholdenhet, noe som tyder på rollen til virale proteiner i undertrykkelsen av vertens immunrespons [76–78].

HBV-immununndragelse refererer til hepatitt B-virusets evne til å mutere eller selektivt undertrykke vertens immunrespons slik at immunsystemet ikke effektivt kan fjerne virusinfeksjonen. Denne unnvikelsesmekanismen er en av de viktige årsakene til langsiktig utholdenhet, replikering og reproduksjon av HBV.

Immunitet refererer til det menneskelige immunsystemets evne til å motstå patogener. For HBV-infiserte personer kan personer med sterk immunitet produsere et stort antall antistoffer i kroppen, som kan fremme immunrespons og bidra til å fjerne viruset; personer med svak immunitet vil oppleve flere hepatitt B-virusinfeksjoner og muligheten for å bli kronisk hepatitt B.

Derfor er HBV-immununndragelse nært knyttet til immunitet. Sterk immunitet kan overvinne fluktmekanismen til viruset, mens svak immunitet kan utnyttes av viruset for ytterligere å skade kroppens helse. Derfor er forbedring av immunitet et av de viktige virkemidlene for hepatitt B-pasienter for å øke motstanden mot viruset. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig. Polysakkaridene i Cistanche kan regulere immunresponsen til det menneskelige immunsystemet, forbedre stressevnen til immunceller og forbedre immuniteten til immunceller. Bakteriedrepende effekt.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

Flere studier har forbedret vår forståelse av den medfødte immunresponsmoduleringen av HBV [38,79]. HBV har blitt rapportert å undertrykke TLR-mediert antiviral respons i leverceller ved å forstyrre aktiveringen av IRF-3, nukleær faktor kappa B (NF-κB) og ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) 1/2 [ 80]. HBV har vist seg å hemme TLR9-responsen ved å hemme MyD88-IRAK4-aksen i pDC-er hentet fra pasienter [54]. I en annen studie ble TLR9-ekspresjon og TLR9-mediert B-cellefunksjoner undertrykt i alle perifere B-celleundersett eksponert for HBV [81].

Nedsatt ekspresjon av TLR4, 8 og 9 i perifere DC-undergrupper fra pasienter med kronisk HBV-infeksjon er også rapportert [82], som induserte en redusert medfødt immunfunksjon. HBV-polymerase ble rapportert å blokkere IRF-aktivering ved å forstyrre interaksjonen mellom IκB kinase-ε og DEAD-box RNA-helikase og hemme IFN-produksjon [83]. En annen studie viste inhibering av STING-mediert IRF-3-aktivering og IFN-produksjon av HBV-polymerase [84]. HBsAg er rapportert å undertrykke aktiveringen av NF-KB, IRF-3 og MAPK-er i murine hepatocytter [85]. Dessuten ble T-celleaktivering indusert av TLR3-stimulerte murine KC-er eller LSEC-er også undertrykt av HBsAg [85], noe som tyder på potensialet til HBsAg til å dempe eller hemme TLR-mediert immunrespons. Ved å bruke RPMI 8226, en human myelom B-cellelinje, ble det vist at HBsAg induserte TLR9-dysfunksjon ved å undertrykke HBsAg-indusert fosforylering, som aktiverte transkripsjonsfaktoren, CREB, og dermed forhindret TLR9-promoteraktivitet [81].

En fersk studie rapporterte også HBsAg-mediert interferens av NF-KB-banen ved interaksjon med TAK1 og TAB2, noe som førte til en undertrykt immunrespons [86]. Dessuten er HBc-mediert nedregulering av interferon-indusert transmembranprotein 1 (IFITM1)-ekspresjon [87] og HBeAg-mediert undertrykkelse av NF-KB-signalveien, som hemmer den medfødte immunresponsen [88,89], også blitt rapportert. HBV X-proteinet (HBx) spiller en kritisk rolle i å hemme den medfødte immunresponsen, og flere studier har indikert assosiasjonen av HBx i undertrykkelsen av type I IFN-produksjon ved å nedregulere MAVS-protein [90–93]. HBx-mediert nedregulering av TIR-domeneholdig adapterinduserende interferon-beta (TRIF), en nøkkelkomponent i medfødt immunsignalering, er også vist [43]. HBx kan undertrykke transkripsjonen av TRIM22 gjennom en enkelt CpG-metylering i sin 5'-UTR, redusere bindingsaffiniteten til IRF-1 og hemme IFN-mediert anti-HBV-respons [94]. Nylig har en nøkkelmekanisme for medfødt immununnvikelse av HBx i hepatocytter blitt rapportert, der HBx-induserte adenosindeaminaser som virker på RNA 1 (ADAR1) deaminerer adenosin for å generere inosin ved å interagere med HBV RNA og unngå vertsimmungjenkjenning [19].

Immununnvikelse ved å dempe RIG-I-signalering via N6 metyladenosin (m6A) modifikasjon av HBV RNA er rapportert tidligere [95]. Nylig har HBV-indusert N6 m6A-modifikasjon av fosfatase og tensinhomolog (PTEN) som påvirker medfødt immunitet med redusert IRF-3-defosforylering og IFN-syntese også blitt rapportert [96]. Zhou et al. rapporterte at HBV hemmet RIG-I-indusert IFN-produksjon ved å danne et ternært kompleks inkludert heksokinase og sekvestrering av MAVS fra RIG-I [97]. Nedsatt NK-cellefunksjon av HBV er også rapportert [98]. HBV kan unngå cGAS-sensing i HepG2-NTCP-celler med en fullt funksjonell cGAS-STING-vei [99]; mekanismen er imidlertid fortsatt ukjent. Dessuten indikerer demonstrasjonen av sensing av naken HBV-rcDNA, men ikke de smittsomme HBV-virionene av cGAS i PHH, svekkelse av cGAS-sensing under HBV-infeksjon [99 100], selv om den nøyaktige mekanismen forblir uklar.

Fra funnene ovenfor er det rimelig å vurdere at etablering av HBV-infeksjon og dens proteinkomponenter kan hemme/undertrykke vertens medfødte immunrespons (figur 2) ved forskjellige kjente og ukjente mekanismer, og derfor en detaljert forståelse av immunhemmingen/unnvikelsen. er avgjørende for å utvikle nye terapeutiske og forebyggende strategier for å kontrollere HBV-infeksjon.

4. Potensialet til TLR-agonister som immunmodulatorer

Ettersom immunresponsen undertrykkes ved kronisk HBV-infeksjon, er gjenoppretting av immunresponsen avgjørende for å forbedre det kroniske infeksjonsresultatet, som kan oppnås ved bruk av immunmodulatorer, som TLR-agonister, sjekkpunkthemmere og terapeutiske vaksiner [4,101,102]. I denne studien fokuserte vi hovedsakelig på bruken av TLR-agonister som immunmodulatorer for å forbedre immunresponsen ved kronisk infeksjon. TLR-agonister spiller en betydelig rolle i å modulere de immunterapeutiske effektene [103,104]. Nylig har TLR-agonister tiltrukket seg interesse for bruk som vaksineadjuvanser eller immunmodulatorer på grunn av deres evne til å indusere produksjonen av IFN, proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner, som kan utøve anti-HBV-effekter [105,106]. TLR1/2- og TLR3-agonister kan hemme HBV-replikasjon i PHH [105].

En annen studie viste at GS-9620 (vesatolimod), en oral TLR7-agonist, sammen med nukleos(t)ide-analoger (NA) positivt forbedret de immunmodulerende effektene ved å øke T-celle- og NK-celleresponsene og reduserte evnen til NK celler for å undertrykke T-celler hos kronisk infiserte pasienter [107]. Imidlertid ble ingen signifikant endring i HBsAg-nivå funnet etter kombinasjonsbehandling med NA og GS-9620 [107]. En fersk studie viste at dobbeltvirkende TLR7/8 (R848) og TLR2/7 (CL413) agonister er mer potente i å hemme HBV-replikasjon enn enkeltvirkende TLR7 (CL264) eller TLR9 (CpG-B) agonister [108], som fremhever det høyere potensialet til dobbeltvirkende TLR-agonister for å indusere brede cytokinrepertoarer. Flere studier har vist evnen til TLR-agonister til å undertrykke HBV i dyremodeller.

I en tidligere studie ble GS-9620 vist å indusere en immunrespons ved å øke produksjonen av IFN-, andre cytokiner og kjemokiner hos kronisk infiserte sjimpanser. Det reduserte viral belastning over 2 logs og serum HBsAg og HBeAg nivåer med 50 prosent [109], og fremhever effektiviteten til TLR7 agonister i behandlingen av kronisk HBV infeksjon og støtter den videre undersøkelsen av denne kandidaten i human CHB. I en annen nylig studie ble mekanismen for GS-9620-virkning undersøkt hos CHB-sjimpanser, og det ble rapportert at GS-9620 utøver en anti-HBV-respons assosiert med aggregering av immunceller i leveren som kan enten drepe HBV-infiserte celler eller kan hindre HBV fra å infisere nye celler ved å produsere antistoffer [110].

I woodchuck-modellen til CHB induserte administreringen av GS-9620 også en signifikant reduksjon i serumvirus-DNA og intrahepatisk woodchuck-hepatittvirus (WHV) DNA-replikative mellomprodukter, WHV cccDNA og WHV RNA [111], noe som indikerer at TLR7-agonist er en potent immunmodulator med anti-HBV-effekter i trebukkermodellen. Dessuten ble forekomsten av HCC bemerkelsesverdig redusert hos GS-9620-behandlet trebukker [111]. I en annen studie ble det vist at oral administrering av en annen TLR7-agonist, APR002, i kombinasjon med entecavir (ETV) forsterket ISG-ekspresjonen og reduserte WHV cccDNA hos kronisk infiserte trebukker med WHV [112]. I en fase 1b klinisk studie ble oral administrering av GS-9620 funnet å være trygg og godt tolerert, noe som økte perifer ISG15-produksjon uten signifikante systemiske IFN-nivåer [113]. AL-034, en oral TLR7-agonist, viste effekt mot HBV i en musemodell [114].

Evalueringen av den terapeutiske HBV-vaksinen som besto av en ny TLR7-agonist (kalt T7-EA), en alunadjuvans og et rekombinant HBsAg-protein, indikerte at T7-EA induserte Th{{3} }type immunresponser, samt økt T-cellerespons og HBsAg-spesifikk IgG2a-titer i en musemodell [115]. En tidligere studie rapporterte at TLR8-agonist ssRNA40 selektivt kunne aktivere leverresidente medfødte immunceller, og slimhinne-assosierte invariante T-celler og NK-celler ble identifisert som IFN- -produserende celler etter TLR8-aktivering [116], noe som fremhevet muligheten bruk av TLR8-agonist i behandling av CHB. GS-9688 (selgantolimod), en oral TLR8-agonist, ble funnet som et potent anti-HBV-molekyl i HBV-infiserte primære humane hepatocytter [117].

I en annen studie ble det rapportert at GS-9688 utøvde en anti-HBV-effekt i woodchuck-modellen av CHB [118], der den reduserte virusmengden over 5 logger og undertrykte woodchuck hepatitt overflateantigen (WHsAg) i 50 prosent av de behandlede kronisk infiserte skoghønsene [118]. En annen nylig studie viste også det terapeutiske potensialet til GS-9688 i CHB, der GS-9688 induserte cytokiner i humane PBMCer som kan aktivere antiviral effektorfunksjon av forskjellige immunmediatorer, inkludert NK-celler, HBV-spesifikke CD8 pluss T-celler, CD4 pluss follikulære hjelper-T-celler og slimhinne-assosierte invariante T-celler [119]. Anti-HBV-aktiviteten til TLR9-ligand har blitt rapportert tidligere [120,121]. TLR9-agonisten, CpG-oligodeoksynukleotider (ODNs), ble også evaluert i skovbultmodellen, og det ble observert at WHsAg-serumnivået ble undertrykt ved kombinert administrering av CpG og ETV, men ingen effekt ble observert med noen av midlene alene [122] , noe som tyder på synergistiske effekter. CpG-oligonukleotider økte HBV-spesifikke IL2- og IFN-responser i fullblod stimulert med HBsAg eller HBcAg [123]. En tidligere studie rapporterte evnen til AIC649, en TLR9-agonist, til å redusere WHV DNA og WHsAg i et unikt bifasisk responsmønster [124].

Nylig ble det vist at AIC649, i kombinasjon med ETV, effektivt kunne undertrykke WHV-DNA og WHsAg i trebukkermodellen til CHB [125]. En tidligere studie viste bruken av TLR3-liganden, poly (I:C), som en effektiv adjuvans for HBV-terapeutisk vaksine (kalt pHBV-vaksine), som effektivt undertrykte HBV-replikasjon [126]. En fersk studie rapporterte også forbedring av leverinfeksjonsstatus når poly (I: C) ble levert av kalsiumfosfat-nanopartikler konjugert med et F4/80-antistoff. Det forbedret også T-celleresponser og produksjonen av intrahepatiske cytokiner og kjemokiner, noe som signifikant reduserte HBsAg, HBeAg og HBV DNA-nivåer hos mus [127]. En fersk studie viste at HBV interagerte med SIGLEC-3 (CD33) og fungerte som en immunsjekkpunktreseptor for HBV-infeksjon og svekket vertens immunitet [128].

I PBMC-er fra CHB-pasienter har det også blitt vist at anti-SIGLEC-3 mAb kan reversere effekten og indusere en cytokinrespons på TLR-7-agonisten, GS-9620 [128]. TLR-agonister som vaksineadjuvanser er for tiden under utredning for forskjellige humane vaksiner, inkludert HBV-vaksiner, og virker lovende i vaksinestudier [129,130]. Vaksiner som inneholder spesiell(e) TLR-agonist(er) kan aktivere spesifikk(e) TLR(er) og øke vaksineeffektiviteten uten direkte deltakelse i beskyttende immunitet [131,132].

I en undersøkelse av en terapeutisk syntetisk langt peptid (SLP)-basert vaksine for å behandle kronisk HBV, har det blitt vist at TLR2-ligandkonjugering av prototypen HBV-kjerne SLP utløste funksjonelle pasient-T-celleresponser ex vivo [133 ], noe som tyder på at TLR-agonister også kan fungere som potensielle adjuvanser i HBV-vaksiner. En fersk studie har også vist evnen til PRR-ligander til å indusere medfødt immunitet mot HBV-kontroll [134]. Derfor virker bruken av TLR-agonister i HBV-terapi/vaksiner lovende og kan være et effektivt verktøy for kontroll av kronisk HBV-infeksjon, noe som krever ytterligere undersøkelser. TLR-agonistene som immunmodulatorer under utvikling er vist i tabell 1.

5. Konklusjoner

Til tross for tilgjengeligheten av en effektiv HBV-vaksine, er kronisk HBV-infeksjon fortsatt et globalt helseproblem. Nyere studier har fremhevet HBV som et utspekulert virus, som også reiser spørsmål om stealth-egenskapene til HBV og viser virusets evne til å forstyrre den medfødte immunresponsen og etablere en infeksjon. Fra tilgjengelige data antas det at kronisk HBV-infeksjon induserer dysregulering av verts medfødt immunitet, inkludert undertrykkelse av TLR-respons og nedstrøms cytokiner.

Induksjonen av vertens medfødte immunrespons ved å bruke TLR-agonister kan hjelpe til med bedre forståelse av vertens medfødte immunresponser, spesielt interaksjonen mellom TLR-er og virale komponenter. Selv om TLR-agonister har vist lovende resultater for å forbedre den medfødte immunresponsen under HBV-infeksjon, kreves det ytterligere studier for å undersøke mekanismene bak modulering av vertens immunrespons og gjenoppretting av immunitet.

Forfatterbidrag:

Konseptualisering, MEHK, MK og KT-K.; skrive-original utkast utarbeidelse, MEHK; skrive-gjennomgang og redigering, MEHK, MK og KT-K.; tilsyn, KT-K. Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Denne studien ble støttet av et stipend (innovativt legemiddelutviklingsnettverk) fra Japan Agency for Medical Research and Development (AMED).

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:

Ikke aktuelt.

Anerkjennelser:

Vi vil gjerne takke Takahiro Sanada og Sayeh Ezzikouri for deres hyggelige samarbeid.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Liang, TJ Hepatitt B: Viruset og sykdommen. Hepatologi 2009, 49, S13–S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.; Provvidenti, L.; Scatigna, M.; Bianchi, S.; Fabiani, L. Langsiktig immunbeskyttelse mot HBV: Assosierte faktorer og determinanter. Nynne. Vaksiner Immunother. 2021, 17, 2268–2272. [CrossRef]

3. Verdens helseorganisasjon. Hepatitt B. Oppdatert 27. juli. Tilgjengelig på nettet: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/hepatitis-b (åpnet 28. juli 2021).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Målretter vertens medfødte og adaptive immunitet for å oppnå funksjonell kur mot kronisk hepatitt B. Vaccines 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, WM Hepatitt B-virusinfeksjon. N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1733–1745. [CrossRef]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Lo, SJ; Chang, C. Identifikasjon og karakterisering av et strukturelt protein av hepatitt B-virus: Et polymerase- og overflatefusjonsprotein kodet av et spleiset RNA. Virology 2000, 275, 398–410. [CrossRef]

7. Hu, J.; Seeger, C. Hepadnavirus genomreplikasjon og persistens. Cold Spring Harb. Perspektiv. Med. 2015, 5, a021386. [CrossRef]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Den molekylære virologien til hepatitt B-virus. Semin. Lever Dis. 2013, 33, 103–112. [CrossRef]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G.; Han, W.; Jing, Z.; Gao, Z.; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B.; Wang, H.; et al. Natriumtaurocholat-transporterende polypeptid er en funksjonell reseptor for humane hepatitt B- og D-virus. eLife 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C.; Watashi, K. En enkelt adaptiv mutasjon i natriumtaurocholat-samtransporterende polypeptid indusert av hepadnavirus bestemmer virusartsspesifisitet. J. Virol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Immunitet og immunopatologi mot virus: Hva bestemmer utfallet? Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 514–526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C.; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, PA; Benkirane, M.; Durantel, D.; et al. Mot en HBV-kur: State-of-the-art og uløste spørsmål – rapport fra ANRS-verkstedet om HBV-kur. Gut 2015, 64, 1314–1326. [CrossRef]

13. McMahon, BJ Epidemiologi og naturhistorie av hepatitt B. Semin. Lever Dis. 2005, 25 (Suppl. S1), 3–8. [CrossRef]

14. Wieland, S.; Thimme, R.; Purcell, RH; Chisari, FV Genomisk analyse av vertsresponsen på hepatitt B-virusinfeksjon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Chin, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Bitter, H.; Gruenbaum, L.; Cote, PJ; Ma, H.; Klumpp, K.; Menne, S. Identifikasjon av en intrahepatisk transkripsjonssignatur assosiert med selvbegrensende infeksjon i skovbultmodellen for hepatitt B. Hepatology 2013, 57, 13–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C.; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G.; Jones, M.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brown, D.; Gilson, RJ; Tedder, RJ; et al. Tidsmessig analyse av tidlige immunresponser hos pasienter med akutt hepatitt B-virusinfeksjon. Gastroenterology 2009, 137, 1289–1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Suslov, A.; Boldanova, T.; Wang, X.; Wieland, S.; Heim, MH Hepatitt B-virus forstyrrer ikke medfødte immunresponser i den menneskelige leveren. Gastroenterologi 2018, 154, 1778–1790. [CrossRef]

18. Ma, Z.; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Bidrag av Toll-lignende reseptorer til kontroll av hepatitt B-virusinfeksjon ved å initiere antivirale medfødte responser og fremme spesifikke adaptive immunresponser. Cell Mol. Immunol. 2015, 12, 273–282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L.; Sun, Y.; Song, X.; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X.; Zhang, X.; Li, C.; Gao, C.; et al. Hepatitt B-virus unngår immungjenkjenning via RNA-adenosin-deaminase ADAR1-mediert viral RNA-redigering i hepatocytter. Cell Mol. Immunol. 2021, 18, 1871–1882. [CrossRef]

20. Tsuge, M.; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; et al. Effekter av hepatitt B-virusinfeksjon på interferonresponsen hos immundefekte humane hepatocyttkimeriske mus. J. Infect. Dis. 2011, 204, 224–228. [CrossRef]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender, S.; Qu, B.; Schoneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T.; Restuccia, A.; Frankish, J.; et al. HBV omgår den medfødte immunresponsen og beskytter ikke HCV mot den antivirale aktiviteten til interferon. Gastroenterologi 2018, 154, 1791–1804.e1722. [CrossRef]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isorce, N.; Testoni, B.; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Foreldre, R.; Rivoire, M.; et al. Tidlig hemming av medfødte hepatocyttresponser av hepatitt B-virus. J. Hepatol. 2015, 63, 1314–1322. [CrossRef]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, IT; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y.; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; et al. Konstruksjon av komplett Tupaia belangeri transkriptomdatabase ved helgenom og omfattende RNA-sekvensering. Sci. Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Medfødt immungjenkjenning av hepatitt B-virus. World J. Hepatol. 2015, 7, 2319–2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z.; Trippler, M.; Real, CI; Werner, M.; Luo, X.; Schefczyk, S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Ladiges, Y.; Trekmann, J.; et al. Hepatitt B-viruspartikler aktiverer tolllignende reseptor 2-signalering ved infeksjon av primære humane hepatocytter. Hepatology 2020, 72, 829–844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com