Opplært immunitet i aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom

ABSTRAKT:

Åreforkalkning er preget av uopphørlig betennelse i arterieveggen der monocytter og makrofager spiller en avgjørende rolle. I løpet av de siste årene har det blitt rapportert at celler fra det medfødte immunsystemet kan utvikle en langvarig proinflammatorisk fenotype etter kort stimulering, ikke bare med mikrobielle produkter, men også endogene aterogene stimuli.

Denne vedvarende hyperaktiveringen av det medfødte immunsystemet kalles trent immunitet og kan bidra til patofysiologien til aterosklerose. Trenet immunitet formidles via epigenetisk og metabolsk omprogrammering og forekommer både i modne medfødte immunceller så vel som deres benmargsforløpere. I tillegg til monocytter, kan andre medfødte immunceller og ikke-immune celler involvert i forskjellige stadier av aterosklerose utvikle sammenlignbare hukommelsesegenskaper. Denne mekanismen gir spennende nye farmakologiske mål som kan brukes til å forebygge eller behandle kardiovaskulære sykdommer.

Det medfødte immunsystemet inkluderer en rekke celler og relaterte mekanismer som kan forsvare seg mot fremmede infeksjoner på en ikke-spesifikk måte. Celler i det medfødte immunsystemet gjenkjenner og virker på patogener ikke-spesifikt. I motsetning til det ervervede immunsystemet, gir ikke det medfødte immunsystemet langvarig beskyttende immunitet, men er tilstede i alle dyr og planter som et raskt forsvar mot infeksjon.

I tillegg til det medfødte immunsystemet til menneskekroppen, må vi også forbedre immuniteten vår gjennom dagliglivet, for eksempel et sunt kosthold og trening. Samtidig kan Cistanche også forbedre immuniteten. Cistanche er en av hovedkomponentene i Cistanche, som har antioksidant- og antiinflammatoriske effekter, kan redusere dannelsen av frie radikaler, rense frie radikaler og beskytte cellene mot skade fra det ytre miljø. Samtidig kan cistanche også fremme spredning og aktivitet av immunceller og forbedre menneskelig immunitet.

Klikk cistanche deserticola supplement produkt

GRAFISK ABSTRAKT:

Et grafisk sammendrag er tilgjengelig for denne artikkelen.

Stikkord:

åreforkalkning ◼ kardiovaskulær sykdom ◼ betennelse ◼ medfødt immunitet ◼ monocytt.

Aterosklerose er den viktigste årsaken til hjerte- og karsykdommen (CVD). I prosessen med aterosklerose spiller monocytter en viktig rolle i dannelsen, (de)stabiliseringen og ruptur av aterosklerotisk plakk.1 Til tross for det som er historisk beskrevet, kan celler i det medfødte immunsystemet utvikle en fenotype som ligner immunologisk hukommelse som kalles trent. immunitet.

Dette er preget av en langvarig proinflammatorisk fenotype med en sterkere cytokinrespons på påfølgende stimulering.2 Denne vedvarende overaktiveringen av det medfødte immunsystemet kan bidra til den uopphørlige vaskulære veggbetennelsen som er karakteristisk for aterosklerose.1

I denne gjennomgangen vil vi diskutere de forskjellige triggerne og mekanismene for trent immunitet i sammenheng med aterosklerose in vitro og in vivo og hvordan de funksjonelle endringene til trenede celler (immune og ikke-immune) kan påvirke patofysiologien til aterosklerose.

KORT INTRODUKSJON TIL MEDFØRT IMMUNT MINNE

I løpet av det siste tiåret indikerte bevis at medfødte immunceller, som monocytter, makrofager og naturlige drepeceller (NK) kan utvikle egenskaper ved immunologisk hukommelse etter kort eksponering for mikroorganismer. Dette medfødte immunminnet, kalt trent immunitet, er preget av en forbedret cytokinrespons på en sekundær utfordring gjennom funksjonell omprogrammering av cellene.2 Kort eksponering av monocytter for patogener, slik som Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans eller celleveggkomponenten. -glukan kan endre cellefunksjon via epigenetisk og metabolsk omprogrammering, og derved provosere en økt produksjon av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner som respons på en sekundær fornærmelse, som kan være annerledes enn den initiale fornærmelsen.3–5 Den klassiske in vitro-trente immunitetsmodellen består av eksponering av isolerte menneskelige monocytter i 24 timer for ulike stimuli som kan indusere trening, etterfulgt av en 6-dagers utvaskings- og hvilefase der monocytter differensierer til makrofager. De monocytt-avledede makrofagene blir deretter restimulert i ytterligere 24 timer med TLR (Toll-like receptor) agonister, for det meste lipopolysakkarider.6 For en fullstendig oversikt over trent immunitet, dens mekanismer og dens effekter, viser vi til en fremtidig oversiktsartikkel av Tercan et al i denne serien.

Fra et evolusjonært perspektiv fungerer trent immunitet som en beskyttende respons fra verten mot tilbakevendende infeksjoner, men den kan også føre til en maladaptiv tilstand.7 Denne skadelige effekten kan være tilstede i situasjoner der immunceller bidrar til patofysiologien til kroniske inflammatoriske lidelser som f.eks. som aterosklerose. For det første kan trent immunitet være en av mekanismene som bidrar til den kjente epidemiologiske assosiasjonen mellom infeksjonsbelastningen og aterosklerotisk CVD.8 For det andre, i tillegg til mikrobielle produkter, kan trent immunitet også induseres av endogene aterogene stimuli, som er fremhevet nedenfor.

ENDOGEN ATHEROGEN STIMULI SOM KAN INDSERE TRENET IMMUNITET IN VITRO OG IN VIVO

Ikke-mikrobielle endogene stimuli som kan indusere trent immunitet inkluderer lipoproteiner og binyrehormoner blant andre faktorer, som er kjent for å bidra til utviklingen av aterosklerotisk CVD (ASCVD). I denne delen vil vi diskutere noen aterogene endogene stimuli som utløser trent immunitet i monocytter og makrofager in vitro og deres tilhørende kliniske in vivo-scenarier.

Lipoproteiner

Lipoproteiner er biokjemiske konstruksjoner som gjør at hydrofobe lipider kan transporteres i blodet og er av relevans for utviklingen av CVD.9 oxLDL (oksidert lavdensitetslipoprotein) er et modifisert lipoprotein og er et av de viktigste aterogene molekylene i plakk som aktiverer immunforsvaret celler, ved å binde seg til membranbundne reseptorer og utløse skumcelledannelse etter opptak av makrofager.10 Monocyttavledede makrofager kortvarig eksponert for en lav konsentrasjon av oxLDL in vitro og restimulert med relevante TLR-agonister 6 dager senere, som Pam3CSK4 og lipopolysakkarider for TLR 2 og 4 produserer henholdsvis flere aterogene cytokiner og kjemokiner, slik som TNF (tumornekrosefaktor), IL (interleukin) 6, MCP1 (monocyttkjemoattraktant protein 1) og flere matrisemetalloproteinaser enn utrente kontroller.

Videre forbedres skumcelledannelsen 6 dager etter første eksponering for oxLDL, på grunn av overekspresjon av SR-A (scavenger receptor-A) og CD36 og nedregulering av kolesterolutstrømningstransportørene ABCA1 (ATP-bindende kassetttransportør A1) og ABCG1 ( ATP-bindende kassetttransportør G1).11 Mekanistisk er oxLDL-indusert trening avhengig av TLR2- og 4-aktivering,11 og av interleukin-1-signalering, siden det forhindres ved samtidig inkubasjon med IL-1-reseptorantagonist .12

I likhet med Bacille Calmette-Guérin og -glukan-indusert trening, viser disse oxLDL-trente makrofagene dyptgående metabolsk og epigenetisk omledning.

Glykolyse og oksidativ fosforylering er oppregulert i oxLDL-induserte celler, og dette er avhengig av mTOR/HIF1 (pattedyrmålet for rapamycin/hypoksi-induserbar faktor 1- ) signalveien.13 Farmakologisk hemming av mTOR-veien og signaleringen involverte molekyler, samt hemming av glykolyse med 2-deoksyglukose, forhindret økningen i glykolyse og den proinflammatoriske fenotypen i makrofager.14

Ytterligere bevis på en essensiell rolle for glykolyse i okse-LDL-indusert trening stammer fra observasjonen at i en stor gruppe friske forsøkspersoner er genetisk variasjon i nøkkelglykolytiske enzymer assosiert med induksjon av cytokinproduksjon etter en ex vivo treningsprotokoll av isolerte monocytter.13 oxLDL-trente makrofager er også preget av epigenetisk omprogrammering: det er berikelsen av den aktiverende histonmodifikasjonen H3K4me3 (trimetylering av lysin 4 ved histon 3), på promotorer av gener som koder for proinflammatoriske og proaterogene cytokiner og kjemokiner som IL6. TNF , SR-A og CD36.11 Farmakologisk blokkering av histonmetyltransferaser forhindret trening av ox-LDL fullstendig, noe som indikerer at epigenetiske endringer underbygget immunitet av oxLDL.11

Pasienter med familiær hyperkolesterolemi som har sterkt forhøyede nivåer av LDLc (low-density lipoprotein cholesterol) har økt risiko for å utvikle ASCVD. Monocyttene deres har en trent fenotype når det gjelder forhøyet cytokinproduksjon, forhøyede monocyttaktiveringsmarkører og oppregulering av immunaktivering, metabolske og inflammatoriske veier sammenlignet med friske kontroller.15 Dette er assosiert med en berikelse av H3K4me3 og en lavere tilstedeværelse av H3K9me3 i promoterregion av TNF. 15

I motsetning til tidligere studier, hvor trent immunitet ble vellykket forhindret in vitro ved bruk av statiner,16 ble det fastslått at behandling med statiner i tre måneder ikke reverserer trent immunitet in vivo hos familiær hyperkolesterolemipasienter.15 Ex vivo analyse av monocytter fra familiær hyperkolesterolemipasienter viste at til tross for reduksjonen i kolesterolnivået etter 3 måneders behandling med statiner, vedvarte den proinflammatoriske fenotypen i monocytter, noe som tyder på at statiner kan forhindre trening, men ikke snu den.15

Et annet lipoprotein som kan indusere trent immunitet er Lp(a) (lipoprotein[a]), den viktigste sirkulerende bæreren av oksiderte fosfolipider, som spiller en viktig rolle i aterogenese.17 Monocytter fra friske givere inkubert in vitro i 24 timer med Lp(a) ) isolert fra pasienter med forhøyede Lp(a)-nivåer viser en økt proinflammatorisk cytokinproduksjon etter TLR-ligandutfordring 6 dager senere sammenlignet med utrente kontroller. Denne monocyttavledede makrofagtreningen ble dempet av antioksiderte fosfolipidantistoffer, noe som indikerer at denne prosessen er mediert av oksiderte fosfolipider.18 Monocytter isolert fra pasienter med forhøyede Lp(a)-nivåer viste økt transendotelial migrasjonskapasitet.

In vivo hadde pasienter med forhøyede sirkulerende Lp(a)-nivåer økt binding av leukocytter til arterieveggen og økt arteriell betennelse. Etter ex vivo stimulering med Pam3Cys og lipopolysakkarider, presenterte monocytter en forbedret kapasitet til å produsere proinflammatoriske cytokiner, slik som IL6 og TNF. 18 I en nylig studie ble det fastslått at kraftig reduksjon av Lp(a)-nivåer kan reversere den proinflammatoriske aktiveringen av monocytter hos pasienter med CVD, noe som viser at i det minste en del av denne proinflammatoriske effekten er reversibel.19

En nylig studie på mus undersøkte hyperkolesterolemi-indusert medfødt immunminne ved å eksponere aterosklerose-utsatt Ldlr-/−-mus for en diett av vestlig type. Det har vist seg at en 4-ukes periode med diett av vestlig type induserte langsiktig proinflammatorisk omprogrammering av sirkulerende medfødte immunceller og deres myeloide stamceller i benmargen som vedvarte etter å ha gått tilbake til en normal chow-diett for en annen 4 uker.

Disse trente hematopoietiske stam- og progenitorcellene ble karakterisert av en forsterket spredning og tilbøyelighet til myelopoiesis og en påfølgende økt inflammatorisk respons mot å følge påfølgende utfordringer.12 Interessant nok så det ut til at trent immunitet i denne modellen også var avhengig av inflammatoriske veier, som IL1 og NLRP3 (NLR-familien pyrindomene-inneholdende 3) aktivering.12 Funnet om at trent immunitet forekommer på nivå med myeloide stamceller forklarer observasjonen hos mennesker in vivo at trent immunitet (i dette tilfellet ved Bacille Calmette-Guérin-vaksinasjon) vedvarer i minst noen måneder til tross for kort halveringstid for sirkulerende monocytter.3,20 For å lese mer om trent immunitet i benmargen henvises leseren til en fremtidig artikkel av Chavakis et al i denne serien.

Binyrehormoner

Akutt stress, for eksempel i forbindelse med hjerteinfarkt, eller kronisk psykososialt stress er assosiert med økt risiko for ASCVD og i dyremodeller med en midlertidig akselerasjon av aterosklerose.21 Et akutt hjerteinfarkt er kjent for å akselerere åreforkalkning og øke fremtidig risiko for ASCVD ved aktivering av det sympatiske nervesystemet og påfølgende benmargsfrigjøring av inflammatoriske immunceller.22

For å forstå sammenhengen mellom katekolaminer, betennelse og CVD, ble det nylig foreslått at katekolaminer induserer trent immunitet.23 Faktisk viste monocyttavledede makrofager eksponert for en relevant konsentrasjon av epinefrin/noradrenalin økte nivåer av TNF og IL6 etter lipopolysakkarider i 6 dager restimulation. seinere. I likhet med oxLDL var denne trente immunitetsfenotypen assosiert med økt glykolytisk kapasitet og oksidativ fosforylering. Farmakologiske hemmingsstudier viste at den -adrenerge reseptoren 1 og 2 og cAMP-proteinkinase A-veien var avgjørende for katekolaminindusert trening.23

Denne proinflammatoriske monocyttfenotypen ble også observert hos pasienter med feokromocytom, en sjelden nevroendokrin svulst i binyrene som forårsaker overproduksjon av katekolaminer, som daglig eksponeres for forbigående anfall av katekolaminfrigjøring.24 Disse pasientene viste tegn på systemisk betennelse og en mer forhøyet ex vivo cytokinrespons i stimulerte monocytter. Interessant nok reduserte ikke den økte TNF-produksjonen signifikant én måned etter kirurgisk fjerning av svulsten. Epigenetisk analyse viste at H3K4me3 ble beriket i promoterregioner av proinflammatoriske gener, selv om dette ikke fikk betydning på grunn av det lave pasienttallet.23

Aldosteron er et annet binyrehormon som er assosiert med CVD. Forhøyet autonom binyreproduksjon av aldosteron, også kalt primær hyperaldosteronisme, er en vanlig årsak til hypertensjon, som er knyttet til høyere risiko for ASCVD.25 For å undersøke om medfødt immunaktivering er involvert i å mediere denne høyere risikoen, ble humane monocytter kort eksponert for aldosteron ved hjelp av den klassisk trente immunitetsmodellen. Faktisk ble deres produksjon av proinflammatoriske cytokiner etter lipopolysakkarider og Pam3Cys restimulering av monocyttavledede makrofager 6 dager senere økt, som ble regulert via MR (mineralokortikoidreseptor).

Mekanistisk induserte ikke aldosteron noen endringer i glykolyse og oksidativ fosforylering som sett i oxLDL-trening, men det påvirket den intracellulære metabolismen ved å indusere fettsyresyntese.26 Videre var aldosteron-indusert trening assosiert med berikelsen av H3K4me3 hos promoterne av proinflammatoriske cytokiner, slik som TNF og IL6, som indikerer at aldosteron forårsaker trening av monocyttavledede makrofager in vitro. Hos pasienter med primær hyperaldosteronisme var imidlertid sirkulerende monocytter ikke preget av økt cytokinproduksjonskapasitet.

Først etter ex vivo differensiering til makrofager i autologt serum, viste makrofagene til pasienter med primær hyperaldosteronisme et høyere TNF-ekspresjon.27 Det er viktig at pasienter med primær hyperaldosteronisme så ut til å ha arteriell veggbetennelse, vurdert ved opptak av radiomerket fluorodeoksyglukose.27 Disse funnene tyder på. at aldosteron er forskjellig fra de veletablerte trente immunitetsmekanismene indusert av andre stimuli, og videre forskning bør gjøres for å undersøke hvilke mekanismer som ligger til grunn for vaskulær veggbetennelse og økt CVD-risiko hos disse pasientene.

Opplært immunitet hos pasienter med etablert CVD

I tillegg til pasienter med risikofaktorer for aterosklerose, har trente immunitetskarakteristikker også blitt rapportert hos pasienter med etablert ASCVD. Nyisolerte monocytter fra pasienter med symptomatisk koronararteriesykdom viste en forbedret cytokinproduksjonskapasitet sammenlignet med friske kontroller som vedvarte etter ex vivo differensiering til makrofager i 5 dager. Denne aktive betennelsestilstanden fører til generering av reaktive oksygenarter i mitokondriene regulert av det glykolytiske enzymet PKM2 (pyruvatkinase M2) som øker produksjonen av IL6 og IL1 via STAT3 (signaltransduser og transkripsjonsaktivator 3).28

I en uavhengig studie ble den økte cytokinproduksjonskapasiteten til sirkulerende monocytter assosiert med metabolske og epigenetiske egenskaper ved trent immunitet: en oppregulering av nøkkelglykolytiske enzymer og epigenetisk omkobling i histonmerker av sentrale proinflammatoriske gener relatert til aterosklerose.29

Denne inflammatoriske fenotypen ble nylig vist å bli reversert ved livsstilsintervensjon i en liten prinsippstudie hos pasienter med risiko for CVD. I en gruppe pasienter med fedme med eller uten hypertensjon, viste en intervensjon for å redusere stillesittende atferd i 16 uker gunstige resultater. Denne intervensjonen resulterte i en betydelig reduksjon i cytokinproduksjonskapasiteten til isolerte monocytter ved ex vivo TLR-stimulering. Dette kom sammen med redusert glykolyse og oksidativ fosforyleringshastighet som antyder at trent immunitet er involvert. Denne studien undersøkte imidlertid ikke det epigenetiske nivået; Det gjenstår derfor å fastslå om livsstilen faktisk er rettet mot trent immunitet.30 Samlet sett kan reduksjon av stillesittende atferd representere en viktig tilnærming til forebygging eller reduksjon av betennelse ved aterosklerose.

I tillegg antyder en fersk studie at trent immunitet også kan bidra til cerebral småkarsykdom. Dette er den viktigste vaskulære årsaken til kognitiv nedgang og demens, som er preget av arteriolosklerose og deler viktige risikofaktorer med åreforkalkning. Innenfor en kohort av pasienter med cerebral småkarsykdom var cytokinproduksjon etter ex vivo stimulering av isolerte monocytter assosiert med progresjonshastigheten til sykdommen på MR-avbildning.31 Ytterligere analyse av mulige underliggende epigenetiske endringer er berettiget.

TRENET IMMUNITET UTOVER MONOCYTEN

Nyere bevis indikerer at trent immunitet ikke bare forekommer i monocytter, men også i andre medfødte immunceller og ikke-immune celler som spiller nøkkelroller i aterosklerose, inkludert NK, endotelceller og vaskulære glatte muskelceller (SMC).

NK-celler er medfødte immune granulære celler som gir verten antitumoral og antiviral beskyttelse.32 Det er rikelig med dokumentasjon på tilstedeværelsen av NK-celler i aterosklerotisk plakk. Kjemokiner, slik som MCP1 og fraktalkin (CX3CL1 [kjemokin (CX3-C-motiv) ligand 1]), kan rekruttere NK-celler til arterieveggen og påfølgende aktivering fører til produksjon av proaterogene cytokiner som IFN (interferon).

Interessant nok er infiltrasjonen med NK-celler høyere i symptomatiske carotisplakk enn i asymptomatiske plakk.33 I arterieveggen i nærvær av okse-LDL, samhandler NK-celler med dendrittiske celler som fører til økt aktivering av NK-celler og modning av dendrittiske celler, deretter fremmer det inflammatoriske potensialet til begge cellepopulasjonene og forverrer den aterosklerotiske lesjonen.34 Interessant nok, i likhet med andre medfødte immunceller, har NK-celler potensial til å utvikle immunologisk hukommelse. Bacille Calmette-Guérin-vaksinasjon av friske frivillige økte produksjonen av proinflammatoriske cytokiner i NK-celler ved urelatert mikrobiell restimulering via epigenetisk omprogrammering 3 måneder etter vaksinasjon.35

På samme måte gir infeksjon med cytomegalovirus NK-celleminne, uavhengig av T- og B-celler immunologisk hukommelse.36,37 Gitt at oxLDL har en rolle i aktiveringen av NK-celler og betennelse, er det fristende å spekulere om effekten av trent immunitet i NK celler og deres rolle i aterogenese. Det er mulig at (ikke) smittsomme eller endogene stimuli også kan indusere trent immunitet i NK-celler som bidrar til plakkbetennelse, men ytterligere undersøkelse er berettiget.

Ikke-immune celler har også vist seg å vise minnefenotyper,38 og sannsynligvis kan denne mekanismen også bidra til aterogenese. endotelceller og vSMC, som begge bidrar til plakkdannelse, har blitt anerkjent for å ha immunegenskaper med deres evne til å skille ut cytokiner, gjenkjenne molekylære mønstre og presentere antigener.

I endotelcellekulturer induserer en kort periode med høy glukoseeksponering en langvarig proinflammatorisk fenotype med økt cytokinproduksjon. Dette hyperglykemiske minnet formidles av epigenetiske modifikasjoner skrevet av metyltransferase Set7,39 som regulerer uttrykket av sentrale aterogene proteiner som MCP1.40 For å lese mer om den potensielle rollen til glukose i trent immunitet, viser vi til den fremtidige artikkelen av Choudhury et al. denne serien. Mer nylig ble Lp(a) og spesifikt dets oksiderte fosfolipider også vist å være i stand til å omprogrammere endotelceller til en mer proinflammatorisk og proaterogen fenotype via oppregulering av glykolyse, lik trening av monocytter.41

I vSMC-er er en rekke reseptorer inkludert LOX-1 (lektinlignende oksidert lavdensitetslipoproteinreseptor) og TLR-er av betydning for initiering og progresjon av aterosklerose.42 Overuttrykk av disse genene, noen ganger drevet av epigenetisk modifikasjon H3K9me3, resulterer i aktivering av proinflammatoriske veier og signaler som ikke bare påvirker cellemetabolismen, men også induserer produksjonen av cytokiner og kjemokiner relatert til aterosklerose.43

En lignende fenotype ble observert etter kort stimulering av vSMC med oxLDL, noe som indikerer et treningspotensial for vaskulære ikke-immune celler.44 I tillegg kan andre ikke-immune celler som fibroblaster gjennomgå epigenetisk omprogrammering og presentere en økt inflammatorisk respons ved restimulering ved leddgikt, noe som styrker teorien. av immunologisk hukommelse i ikke-immune celler.45,46 Selv om rollen til endotelceller og vSMC i åreforkalkning har blitt bredt etablert, tyder nyere studier på at trent immunitet kan bidra til de langsiktige funksjonelle effektene, utløst av aterogene stimuli.

KLINISKE APPLIKASJONER OG GJENVENDE SPØRSMÅL

Selv om antiinflammatoriske terapier de siste årene, som canakinumab47 og colchicin,48 har vist seg å redusere CVD, er det viktige bivirkninger og en stor gjenværende risiko gjenstår. Derfor er nye terapier påtrengende, og trent immunitet kan gi spennende nye farmakologiske mål som kan brukes i denne forbindelse.

Sentrale mekanismer som regulerer det inflammatoriske landskapet i trent immunitet er metabolsk og epigenetisk omprogrammering av myeloidcellene, som er beskrevet i detalj av Lutgens et al i denne serien og tidligere oversikter.2 Teoretisk sett er disse prosessene tilgjengelige for farmakologisk modulering, slik det er beskrevet. i detalj av Mulder et al.49 Spesifikke epigenetiske enzymer som regulerer trent immunitet er KDM5 (lysindemetyltransferase 5) og Set7 (SET-domene som inneholder 7, histonlysinmetyltransferase).

Spesifikt i trent immunitet kan akkumulering av fumarat indusere epigenetisk omprogrammering ved å hemme KDM5-histondemetylasene.50 Videre ble det funnet at metyltransferase Set7 har en viktig rolle i -glukan-indusert trent immunitet, og regulerer H3K4me1-mediert endringer ved oksidativ fosforylering. Set7 regulerer også genuttrykk som tidligere var assosiert med induksjon av myelopoiesis av benmargs-progenitorer.51 I tillegg til histonmetylering og histonacetylering (hovedsakelig H3K27ac [histon 3 lysin 27 acetylering]), er andre epigenetiske mekanismer involvert i trent immunitet, inkludert DNA-metylering og lange ikke-kodende RNA, som er beskrevet i detalj andre steder.2,4.

I tillegg til epigenetisk ombygging tilbyr de metabolske tilpasningene som skjer under trening potensielle terapeutiske mål. Viktige metabolske veier som er identifisert er glykolyseveien, glutaminolyse og mevalonatveien.2 I isolerte humane monocytter hemming av det induserbare glykolytiske enzymet PFKFB3 (6-fosfofrukto-2-kinase/fruktose2,{{5 }}bisfosfatase 3) med det lille molekylet 3PO (3-[3-pyridinyl]-1-[4-pyridinyl]-2-riktig-1-en ) forhindrer oxLDL-indusert trent immunitet in vitro.13 Interessant nok hemmer 3PO bare delvis glykolyse, og det har nylig blitt rapportert at systemisk administrering av 3PO til mus som er utsatt for aterosklerose, faktisk reduserer utviklingen av aterosklerotiske lesjoner betydelig, selv om fokuset i denne artikkelen var på endotelcelleglykolytisk metabolisme.52 Statiner kan forhindre trent immunitet indusert av -glukan og oxLDL in vitro.16 Det er imidlertid viktig å innse at statiner ikke var i stand til å reversere den trente immunfenotypen hos pasienter med hyperkolesterolemi, hos hvem de epigenetiske merkene var allerede skrevet.15

Den viktigste ulempen ved farmakologisk forstyrrelse av epigenetiske og metabolske prosesser er at disse prosessene forekommer i hver enkelt celle i menneskekroppen med forskjellige funksjoner. Derfor er det avgjørende å kombinere medisiner som spesifikt retter seg mot enzymer involvert i trent immunitet med leveringsmetoder som tillater spesifikk målretting av celletyper. Nanopartikler har blitt brukt i behandlingen av inflammatoriske sykdommer på grunn av deres potensial til å målrette mot spesifikke celler.49

For eksempel, i muse aterosklerosemodeller, var statinbelastede rHDL (rekonstituerte high-density lipoprotein) nanopartikler i stand til å blokkere plakkdannelse ved spesifikt å målrette plakkmakrofager.53 Tilsvarende reaktiverte karbonnanorør lastet med antifagocytiske pathway-hemmere fagocytose og reduserte fagocytoseekspresjonen. cytokiner i lesjonsmakrofager i Ldlr-mangelfulle mus.54 Gitt allsidigheten til nanopartikler, er det mulig å utvikle ulike immunterapier som kan gi spesifisitet og kun målrette mot regionene og celletypene som er av interesse.

KONKLUSJONER

Bevis tyder på at lavgradig betennelse er en del av patogenesen av aterosklerose og i stor grad medieres av immunsystemet. I denne gjennomgangen fremhevet vi mekanismene som kan knytte trent immunitet til utvikling og progresjon av ASCVD basert på gjeldende kliniske og in vitro-data (figur). En bedre forståelse av de molekylære og systemiske konsekvensene av trent immunitet og dens effekt på aterosklerose vil tillate utvikling av nye målrettede behandlinger for å forebygge og regulere ASCVD.

ARTIKKELINFORMASJON

Mottatt 17. juni 2020; akseptert 19. oktober 2020.

Tilknytninger

Institutt for indremedisin og Radboud Center for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nederland (DF-G., SB, MGN, NPR). Institutt for immunologi og metabolisme, Life & Medical Sciences Institute, University of Bonn, Tyskland (MGN).

Anerkjennelser

Figuren ble opprettet med BioRender.com.

Finansieringskilder

Dette arbeidet ble støttet av et IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research the Netherlands)-stipend (CVON2012-03 og CVON2018-27) og European Union Horizon 2020 forsknings- og innovasjonsprogram REPROGRAM under tilskuddsavtale nr. 667837 til NP Riksen og MG Netea. MG Netea er støttet av et European Research Council (ERC) Advanced-stipend (ERC 833247) og en nederlandsk organisasjon for vitenskapelig forskning Spinoza Grant (NWO SPI 94- 212). NP Riksen er mottaker av stipend fra ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) Joint Transnational Call 2018, som er støttet av Dutch Heart Foundation (JTC2018, prosjekt MEMORY); 2018T093). S. Bekkering er støttet av Dutch Heart Foundation (Dekker-stipend 2018-T028).

Avsløringer

MG Netea er den vitenskapelige grunnleggeren av Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

REFERANSER

1. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Makrofager i aterosklerose: en dynamisk balanse. Nat Rev Immunol. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Definere trent immunitet og dens rolle i helse og sykdom. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–388. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille Calmette-Guerin induserer NOD2-avhengig uspesifikk beskyttelse mot reinfeksjon via epigenetisk omprogrammering av monocytter. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Epigenetisk programmering av monocytt-til-makrofag-differensiering og trent medfødt immunitet. Vitenskap. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/science.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, et al. mTOR- og HIF-1 -mediert aerob glykolyse som det metabolske grunnlaget for trent immunitet. Vitenskap. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Candida albicans-infeksjon gir beskyttelse mot reinfeksjon via funksjonell omprogrammering av monocytter. Cell Host Microbe. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. Trenet immunitet: et program for medfødt immunminne i helse og sykdom. Vitenskap. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. Opplært medfødt immunitet som en ny mekanisme som forbinder infeksjon og utvikling av aterosklerose. Circ Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipider, lipoproteiner, aterosklerose og hjerte- og karsykdommer. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Makrofager i patogenesen av aterosklerose. Celle. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Oksidert lipoprotein med lav tetthet induserer langsiktig proinflammatorisk cytokinproduksjon og skumcelledannelse via epigenetisk omprogrammering av monocytter. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K, et al. Vestlig kosthold utløser NLRP3-avhengig medfødt omprogrammering av immunforsvaret. Celle. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T, et al. Omkobling av glukosemetabolismen definerer trent immunitet indusert av oksidert lavdensitetslipoprotein. J Mol Med (Berl). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-v

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. mTOR-avhengig oksidativt stress regulerer oxLDL-indusert opplært medfødt immunitet i humane monocytter. Front Immunol. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovic B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M, et al. Behandling med statiner reverserer ikke trent immunitet hos pasienter med familiær hyperkolesterolemi. Cell Metab. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. sement.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT, et al. Metabolsk induksjon av trent immunitet gjennom mevalonatveien. Celle. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. Oksiderte fosfolipider som en samlende teori for lipoprotein(a) og kardiovaskulær sykdom. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10.1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, et al. Oksiderte fosfolipider på lipoprotein(a) fremkaller arteriell veggbetennelse og en inflammatorisk monocyttrespons hos mennesker. Sirkulasjon. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG, et al. Kraftig lipoprotein(a)-senking etter apolipoprotein(a) antisense-behandling reduserer den pro-inflammatoriske aktiveringen av sirkulerende monocytter hos pasienter med forhøyet lipoprotein(a). Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S, et al. BCG-vaksinasjon hos mennesker fremkaller trent immunitet via det hematopoetiske stamfaderrommet. Cell Host Microbe. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Stressrelaterte lidelser og risiko for kardiovaskulær sykdom: populasjonsbasert, søskenkontrollert kohortstudie. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T, et al. Hjerteinfarkt fremskynder aterosklerose. Natur. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM, et al. Katekolaminer induserer trent immunitet i monocytter in vitro og in vivo. Circ Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. Feokromocytom og paragangliom. I: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., red. Endotekst. South Dartmouth, MA: MDText. no, Inc; 2000. Sist oppdatert 4. januar 2018.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Kardiovaskulære hendelser og målorganskade ved primær aldosteronisme sammenlignet med essensiell hypertensjon: en systematisk oversikt og meta-analyse. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosteron induserer trent immunitet: rollen til fettsyresyntese. Cardiovasc Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E, et al. Arteriell veggbetennelse og økt hematopoietisk aktivitet hos pasienter med primær aldosteronisme. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL, et al. Det glykolytiske enzymet PKM2 bygger bro over metabolsk og inflammatorisk dysfunksjon ved koronararteriesykdom. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME, et al. Medfødt immuncelleaktivering og epigenetisk ombygging ved symptomatisk og asymptomatisk aterosklerose hos mennesker in vivo. Aterosklerose. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Seksten ukers fysisk aktivitetsintervensjon hos personer med økt kardiometabolsk risiko skifter medfødt immunfunksjon mot en mindre proinflammatorisk tilstand. J Am Heart Assoc. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. Trente immunitetsegenskaper er assosiert med progressiv cerebral småkarsykdom. Slag. 2018;49:2910– 2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Naturlige drepeceller: utvikling, modning og klinisk utnyttelse. Front Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barillà C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F, et al. Symptomatiske aterosklerotiske plakk i halsen er assosiert med økt infiltrasjon av naturlige drepeceller (NK) og høyere serumnivåer av NK-aktiverende reseptorligander. Front Immunol. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Naturlige drepeceller i det medfødte immunitetsnettverket av aterosklerose. Immunol Lett. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-indusert trent immunitet i NK-celler: Rolle for ikke-spesifikk beskyttelse mot infeksjon. Clin Immunol. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, et al. Cytomegalovirusinfeksjon driver adaptiv epigenetisk diversifisering av NK-celler med endret signal- og effektorfunksjon. Immunitet. 2015;42:443–456. doi 10.1016/j. immun.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Proinflammatorisk cytokinsignalering er nødvendig for generering av naturlig mordercelleminne. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Opplært immunitet båret av ikke-immune celler. Front Microbiol. 2018;9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Skille hyperglykemiske endringer ved Set7 i vaskulære endotelceller. Circ Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Glykemisk minne assosiert med epigenetiske endringer. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C, et al. Aterogent lipoprotein(a) øker vaskulær glykolyse, og letter dermed betennelse og ekstravasasjon av leukocytter. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Rolle til vaskulær glatt muskelcelle i betennelse av aterosklerose. BMB Rep. 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD, et al. Epigenetisk regulering av vaskulære glatte muskelceller ved histon H3 lysin 9 dimetylering demper målgeninduksjon ved inflammatorisk signalering. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Mekanismer for trent medfødt immunitet i oxLDL-primede humane glatte muskelceller i koronar. Front Immunol. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H, et al. Histon-deacetylase/acetylase-aktivitet i totalt synovialt vev avledet fra revmatoid artritt og slitasjegiktpasienter. Leddgikt Reum. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Økt aktivitet og uttrykk for histondeacetylase 1 om tumornekrosefaktor-alfa i synovialvev av leddgikt. Leddgikt Res Ther. 2010;12:R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, et al; CANTOS prøvegruppe. Antiinflammatorisk behandling med canakinumab for aterosklerotisk sykdom. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Effekt og sikkerhet av lavdose kolkisin etter hjerteinfarkt. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Terapeutisk målretting av trent immunitet. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, et al. Glutaminolyse og fumaratakkumulering integrerer immunmetabolske og epigenetiske programmer i trent immunitet. Cell Metab. 2016;24:807–819. doi 10.1016/j. sement.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L, et al. Set7 lysinmetyltransferase regulerer plastisitet i oksidativ fosforylering som er nødvendig for trent immunitet indusert av -glukan. Cell Rep. 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Partiell inhibering av glykolyse reduserer aterogenese uavhengig av intraplak neovaskularisering hos mus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM, et al. En statinbelastet rekonstituert lipoprotein-nanopartikkel med høy tetthet hemmer aterosklerotisk plakkbetennelse. Nat Commun. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V, et al. Pro-efferocytose nanopartikler tas spesifikt opp av lesjonsmakrofager og forhindrer aterosklerose. Nat Nanotechnol. 2020;15:154–161. doi: 10.1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com