Oversette metabolsk omprogrammering til nye mål for nyrekreft

Omran Abu Abouda og Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Abstrakt.I bioinformatikkens tidsalder og med fremveksten av kraftige beregninger i løpet av det siste tiåret eller så har landskapet for biomedisinsk forskning blitt radikalt endret. Mens etterforskere for en generasjon siden studerte deres "favoritt" protein eller gen og uttømmende katalogiserte rollen til denne forbindelsen i deres interessesykdom, har utseendet til omics endret medisinens ansikt slik at mye av banebrytende (og finansieres!) ) medisinsk forskning evaluerer nå biologien til sykdommen nesten i sin helhet. Koble dette med innsikten om atnyrekrefter en "metabolsk sykdom" på grunn av dens multiple forstyrrelser i biokjemiske veier [1, 2], og klarcellet nyrecellekarsinom (ccRCC) blir moden for datautvinning ved bruk av flere omics-tilnærminger.

Cistancheer en av keiserens favoritthyllester i antikken. Den har ryktet om "ørken ginseng". Hvorfor likte keiserenCistanche? Tross alt er det tre tusen skjønnheter i haremet.Cistanchehar effekten av å styrkenyrer, nærer margen, styrker essensen, nærer tarmene og avføringsmidler. Samtidig kan den også brukes til diettbehandling. Ved koking av grøt kan det tilsettes en passende mengde Cistanche, som også er effektivt for gravide kvinner med svak konstitusjon og postpartum blodmangel forstoppelse, hemoroideprolaps og blødninger.

Nøkkelord:Nyrekreft, metabolomikk, cistanche,terapeutiske mål, omprogrammering

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa forhindrer nyresykdom, klikk her for å få prøven

KROPP

Det er velkjent selv fra det som allerede er skrevet på sidene i dette nye tidsskriftet at ccRCC er en sykdom som mangler tilstrekkelige terapeutiske alternativer. Mens søket etter nye kjemoterapier ved kreft (og mange andre sykdommer) tidligere har vært en øvelse i den brute force prøving-og-feil-tilnærmingen til nye toksiske terapier, og ren flaks fra pasienten og hans/hennes lege , har vi nå muligheten til å forutsi hva som sannsynligvis vil fungere for hver pasients sykdom basert på genomikk eller spesifikk mutasjonsanalyse (som har vært tilfelle i flere år) og, mer nylig, på metabolomikk. Mens mutasjoner har vært målrettet mot andre kreftformer med høy grad av suksess, har dette ikke vært tilfelle for ccRCC og vil ikke bli diskutert videre i denne kommentaren. På den annen side har oppdagelsen i stor grad ved hjelp av omics-teknologier for omprogrammert metabolisme som en del av denne metabolske sykdommen resultert i flere veier som ikke "følger reglene" og derfor er eller kan bli utnyttet for nye terapeutiske paradigmer med sannsynlig langt mindre toksisitet enn ikke-spesifikke brute force-terapier. Disse veiene vil bli diskutert i detalj senere i denne artikkelen.

Naturligvis, når man oppdager og validerer ny eller omprogrammert metabolisme, er teknikken som mest sannsynlig vil gi ny innsikt den av metabolomikk, da dette feltet omhandler signaturene til i hovedsak alle nåværende og målbare metabolske prosesser [3, 4]. Som med alle omics-metoder, søker praktiseringen av metabolomics ("ikke-målrettet" i sin mest nyttige iterasjon) å oppdage alle de små molekylmetabolittene som finnes i et gitt biologisk system, men selvfølgelig vil bare en relativt liten brøkdel av disse faktisk bli funnet og kjemisk identifisert. Etter biologisk validering (for eksempel i dyrkede celler eller, bedre, i hele organismer), kan de metabolittene som er funnet å være endret studeres i sammenheng med deres oppstrøms og nedstrøms naboer [5]. Når dette er gjort ved bruk av i mange tilfeller kommersielt tilgjengelig programvare, kan etablerte og nye omprogrammerte veier skildres som vil føre, ved inspeksjon, til veikonvergenser eller "noder" som bidrar til intervensjon. I mange av disse tilfellene, ved undersøkelse av publiserte lister over små molekyler som har vist seg å påvirke utallige veier, kan det bli funnet at disse veiene tidligere har blitt studert og målrettet av legemidler utviklet for andre sykdommer og, i mange tilfeller, har blitt studert. lenge forkastet [6]. Av disse grunnene er det rimelig å si at metabolomikk fører til omprogrammering av innsikt som resulterer i nye terapeutiske mål.

Mens etablering av omprogrammerte veier i RCC ved hjelp av metabolomics er en veldig kraftig metode med høyt klinisk utbytte, er det en teknikk med mer enn sin andel av fallgruver hovedsakelig på grunn av det faktum at den, med sin kommersielle tilgjengelighet, er lett tilgjengelig. Fordi enhver etterforsker som er i besittelse av vevs- og/eller biovæskeprøver (og tilstrekkelig finansiering!) i teorien kan utføre en bare-bones metabolomikkstudie og dermed generere hypoteser, er det viktig før spredning av arbeidet for etterforskeren å biologisk validere evt. funn ved bruk av in vitro- eller in vivo-systemer for at funnene senere skal bli funnet å være bare artefaktiske eller av liten eller ingen biologisk betydning. Derfor må spredningen av metabolomikkpublikasjoner som påstår å vise nye veier og biomarkører evalueres med et veldig kritisk øye og et åpent sinn.

I lys av den nylige erkjennelsen av at RCC faktisk er en metabolsk sykdom, som diskutert ovenfor, har det vært en rekke godt utformede omics-studier som bruker RCC-vev og biofluider som viser nye og omprogrammerte metabolske veier (fig. 1). Vi oppsummerer de mest relevante studiene som fører til mulige nye terapier i de følgende avsnittene.

Glykolyse

Clear cell RCC (ccRCC) er nå godt etablert for å utnytte Warburg metabolisme. Studier utført på ccRCC-celler og vev fra mus og pasienter ved bruk av metabolomics [7, 8], proteomics [8-10] og transcriptomics [11] har vist en sterk signatur på økt glykolyse i ccRCC. Nivåer av enzymer involvert i glykolyse, som heksokinase-1 (HK-1), pyruvatkinase (PK-2), og laktatdehydrogenase A (LDH–A) ble betydelig økt i ccRCC-celler og vev [9]. Mens den kjemisk modifiserte glukoseanalogen 2- deoksy-D-glukose (2-DG) virker som et substrat for å hemme heksokinase [12], er 3-brompyruvat (3-BrPa) antas å forstyrre

direkte med HK enzymatisk aktivitet og binder seg til heksokinase 2 [13]. I ccRCC spiller HIF en viktig rolle i å aktivere LDH-A, som er et kritisk enzym i glykolyse. Nyere studier rettet mot HIF ved bruk av PT2385 resulterte i hemming av tumorvekst i flere forskjellige RCC-cellelinjer [7] og blir nå testet i kliniske studier [14].

Fettsyreoksidasjon og lipidsyntese

Metabolomiske studier i ccRCC har avdekket økt utnyttelse av fettsyrer [15]. Faktisk ble hemmere av fettsyreoksidasjon som PPAR-antagonist testet i ccRCC-modeller og funnet å hemme tumorvekst [16, 17]. I tillegg ble fettsyresyntase (FASN) som er involvert i å bygge langkjedede fettsyrer og kolesterol funnet å være overuttrykt i ccRCC og assosiert med tumoraggressivitet og dårlig prognose ved denne sykdommen [18]. Hemming av FASN av cerulin eller dets derivat C75 induserte en rask økning i malonyl-CoA med en markant reduksjon i lipogenese i flere kreftmodeller, inkludert RCC-celler [19, 20].

Tryptofan

Tryptofan er en essensiell aminosyre og kataboliseres gjennom kynureninbanen via den hastighetsbegrensede enzymaktiviteten til indolamin 2,3-dioksygenase (IDO) [21]. En av de mest rapporterte effektene av tryptofanmetabolisme er immunsuppresjon som følge av tryptofanmangel [22] ledsaget av en økning i immunsuppressive metabolitter i kynureninbanen [23]. I ccRCC er nivået av tryptofan redusert, noe som tyder på oppregulering av denne veien som fører til immunsuppresjon [10]. Hemming av IDO forhindrer det påståtte immunsuppressive stoffet

effekt og muliggjør T-celleaktivering i en murin RCC-modell [24]. Den selektive IDO-hemmeren epacadostat ble testet i ccRCC og funnet å forbedre den lytiske evnen til tumorantigenspesifikke T-celler i prekliniske modeller [25].

Glutamin

Flere uavhengige studier har vist at glutaminutnyttelsen er økt i ccRCC sammenlignet med normalt nyrevev [10, 11, 26]. Målretting av enzymer involvert i glutaminmetabolisme, slik som glutaminase (GLS), blir testet. I en klinisk studie viste den lille molekylære hemmeren av glutaminase, CB-839, enten alene eller i kombinasjon med mTOR-hemmeren everolimus, gunstige resultater hos pasienter med ccRCC [27]. Videre mater glutamin i ccRCC glutation/oksidert glutation-veien (GSH/GSSG), en viktig vei for å nøytralisere ROS i celler [10, 11]. Hemmere av NADPH-syntese som KPT-9274 har vist redusert tumorbyrde i RCC-musemodellen [28].

Arginin

Argininosuccinatsyntase-1 (ASS1) er det hastighetsbegrensende enzymet for omdannelse av citrullin til arginin for ammoniakkavrusning gjennom ureasyklusen i nyrene [29]. I ccRCC er ASS1 ikke uttrykt eller nedregulert i svulster [30]. Dette funnet er bekreftet i alle ccRCC-karakterer i en proteomisk studie [9]. I samsvar med denne modellen hemmet arginin-deprivasjon tumorvekst i RENCA-musemodellen til RCC [30]. Den pegylerte formen av arginindeaminase (ADI-PEG20) kan brukes til å tømme arginin gjennom deaminering av arginin til citrullin [30, 31].

Oppsummert har den intelligente bruken av den kraftige teknikken for metabolomikk for oppdagelse og validering av omprogrammerte metabolske veier i RCC så langt resultert i en mengde nye terapeutiske mål for en sykdom der de er alvorlig mangler. Gitt at slike endrede biokjemiske veier i de fleste tilfeller er begrenset til svulsten og ikke er avgjørende for omgivende normalt vev, øker sannsynligheten for at interferens med disse banene av de foreslåtte terapeutiske målene ikke vil resultere i alvorlige bivirkninger. Dermed er scenen nå satt for kliniske studier av disse nye forbindelsene, enten alene eller i kombinasjon med etablerte terapier. Selv om en noe høyrisikosatsing siden i mange tilfeller funksjonen til omprogrammering i normalt vev ikke er kjent, har den potensielle gevinsten til feltet av denne tilnærmingen potensial til å være revolusjonerende og åpne opp for nye terapeutiske paradigmer.

en avdeling for nefrologi, University of California Davis, Davis, CA, USA

b Comprehensive Cancer Center, University of California Davis, Sacramento, CA, USA

c Medical Service, VA Northern California Health Care System, Sacramento, CA, USA

REFERANSER

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Nefrologens svulst: Grunnleggende biologi og behandling av nyrecellekarsinom. J Am Soc Nephrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Metabolsk omprogrammering i klarcellet nyrecellekarsinom. Nature Reviews Nephrology 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Metabolomics i studiet av nyresykdommer. Nat Rev Nephrology 2011;8:22-33.

[4] Fan TW, Lane AN, Higashi RM. Løftet om metabolomikk i kreftmolekylær terapi. Curr Opin Mol Ther 2004;6:584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Metabolomisk profilering for tidlig kreftdeteksjon: nåværende status og fremtidsutsikter. Ekspertuttalelse om legemiddelmetabolisme og toksikologi 2016:1-3.

[6] Held MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A, et al. Genotype-selektive kombinasjonsterapier for melanom identifisert ved high-throughput medikamentscreening. Cancer Discov 2013;3:52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia-Jimenez A, et al. Målretting av nyrecellekarsinom med en HIF-2-antagonist. Nature 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O, et al. Baneanalyse av nyrekreft ved bruk av proteomikk og metabolsk profilering. Mol Cancer 2006;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Karakterisering av karakteravhengig proteomikk av nyrekreft. Mol Cell Proteomics 2008;8:971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, Johnstone ME, Donohoe DR, et al. Gradeavhengig metabolsk omprogrammering i nyrekreft avslørt ved kombinert proteomikk og metabolomikkanalyse. Cancer Res 2015;75:2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Brannon-AR, Luna A, et al. Et integrert metabolsk atlas av klarcellet nyrecellekarsinom. Cancer Cell 2016;29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, et al. En fase I-doseeskaleringsstudie av 2-deoksy-D-glukose alene eller kombinert med docetaxel hos pasienter med avanserte solide svulster. Kreftkjemoterapi og farmakologi 2013;71:523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Rollen til mitokondrierassosiert heksokinase II i kreftcelledød indusert av 3-bromopyruvat. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1787:553-60.

[14] Medisin UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV, et al. Nyretumorbiomarkører avslørt ved samtidig multippel matrisemetabolomikkanalyse. Cancer Res 2012;72:3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. Hemming av PPAR-alfa induserer cellesyklusstans og apoptose og synergiserer med glykolysehemming i nyrekreftceller. PLoS One 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M, et al. PPARalfa-hemming modulerer flere omprogrammerte metabolske veier i nyrekreft og demper tumorvekst. Am J Physiol Cell Physiol 2015;308:C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Overekspresjon av fettsyresyntase er en indikator på tumoraggressivitet og dårlig prognose ved nyrecellekarsinom. J Urol 2008;180:1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Freywot GL, et al. Malonyl-koenzym-A er en potensiell mediator av cytotoksisitet indusert av fettsyresyntase-hemming i humane brystkreftceller og xenografter. Cancer Research 2000;60:213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Farmakologisk hemmer av fettsyresyntase undertrykker vekst og invasivitet av nyrekreftceller. The Journal of urology 2008;180:729-36.