Tumor-infiltrerende CD8 pluss T-celle antitumor effektivitet og utmattelse: Molecular Insights Del 2
Jul 05, 2023
Metabolske faktorer som regulerer CD8 pluss T-celleinfiltrasjon av svulster
Metabolisme er summen av de biokjemiske reaksjonene i levende celler som gir den nødvendige energien til vitale cellulære prosesser. Cellulær metabolisme lar T-celler tilegne seg og utnytte energi som er nødvendig for deres overlevelse, spredning og funksjon. Endringen av metabolisme i TME påvirker TIL-overlevelse og antitumorresponser betydelig. Tilsvarende er overlevelsen og effektorfunksjonen til tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler direkte assosiert med metabolske faktorer i TME [167–169]. I aktiverte T-celler induserer metabolsk omprogrammering glykolytisk fluks og laktat-, lipid- og proteinproduksjon [170]. Imidlertid er nedsatt glukosemetabolisme et stort problem som påvirker tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler negativt. Effektor T-celler krever en sunn glukosemetabolisme; mangel på nødvendige næringsstoffer og andre faktorer svekker imidlertid glukosemetabolismen i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler.
Spesielt kan metabolsk omprogrammering forbedre kroppens immunfunksjon. For det første øker det naturlig immunitet. Naturlig immunitet refererer til kroppens forsvarsmekanismer som beskytter oss mot mikrober og andre patogener. Gjennom riktig kosthold og trening kan vi øke vår naturlige immunitet og gjøre kroppen mer motstandsdyktig mot virus og bakterier.
For det andre kan metabolsk omprogrammering forbedre adaptiv immunitet. Adaptiv immunitet refererer til kroppens immunrespons mot et spesifikt patogen. Når kroppen utsettes for et patogen, utvikler adaptiv immunitet motstand mot det patogenet, og unngår derved sykdom. Adaptiv immunitet styrkes gjennom riktig kosthold og trening, noe som gjør kroppen mer i stand til å forsvare seg mot og ødelegge patogener.
I tillegg kan metabolsk omprogrammering også redusere inflammatoriske responser. En inflammatorisk respons er en stressrespons fra kroppens immunsystem på en stimulans. Når kroppen stimuleres av infeksjon eller traumer, utløser endogene mediatorer den inflammatoriske responsen til immunceller for å ødelegge patogener og fremme sårheling. Imidlertid kan langvarig kronisk betennelse øke risikoen for sykdommer som hjertesykdom, diabetes og kreft. Gjennom riktig kosthold og trening kan vi redusere betennelser og dermed redusere risikoen for kronisk sykdom.
Som konklusjon kan metabolsk omprogrammering forbedre kroppens immunitet betydelig, noe som fører til bedre helse og velvære. Jeg håper at alle kan ta hensyn til livsstilen sin og gjennomføre passende metabolsk omprogrammering i henhold til deres forutsetninger for å skape et sunnere liv. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig, fordi Cistanche er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, vitamin C, karotenoider, etc. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidativt stress. Stimulere og forbedre motstanden til immunsystemet.
Klikk helsemessige fordeler av cistanche
Ved klarcellet nyrecellekarsinom (ccRCC) er tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler rikelig. Imidlertid er de mangelfulle i effektorfunksjonene på grunn av forstyrret metabolisme. Ytterligere analyser antydet at tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler i ccRCC ikke var i stand til å ta opp glukose for glykolyse. Som et resultat ble mitokondriene i CD8 pluss T-celler fragmentert, hyperpolarisert og ute av stand til å generere robuste reaktive oksygenarter (ROS) på grunn av hemming av mitokondriell superoksiddismutase 2 (SOD2) [171]. Ved melanomer hos mennesker og mus er også insuffisiens i glykolytisk metabolisme og oksidativ fosforylering (OXPHOS) i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler rapportert [168].
Raskt prolifererende tumorceller forbruker mesteparten av næringsstoffene og skaper derfor et næringstilstrekkelig miljø for tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler. I pro-TME mangler infiltrerende CD8 pluss T-celler også eller har dysfunksjonelle metabolske enzymaktiviteter. For eksempel, i melanom, hadde tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler redusert aktivitet av enzymene i glykolytisk vei, ENOLASE 1 (dvs. alfa-enolase) og fosfoenolpyruvat (PEP) [168]. ENOLASE 1 er et oppstrøms enzym som er ansvarlig for PEP-produksjon i den glykolytiske veien. Videre er PEP et substrat for pyruvatsyntese i glykolyse. Derfor, når ENOLASE1-aktiviteten er lav, øker tilførselen av pyruvat CD8 pluss T-celle-effektorfunksjon via oppregulering av glykolyse. Pyruvat er involvert i glykolyse og OXPHOS-reaksjoner; derfor øker tilførselen av pyruvat funksjonen til tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler [168]. Den aktive metabolismen av PEP fremmer kalsiumion (Ca2 pluss) - nukleær faktor av aktiverte T-celler 1 (NFATc1) som signaliserer for å indusere T-celleeffektorfunksjon [172].
Molekylære studier i en melanommodell viste at PEP reduserer sarco/ER Ca2 plus - ATPase aktivitet for å fremme Ca2 pluss -NFATc1 signalering i T-celler [172]. Terapeutisk har fosfoenolpyruvat karboksykinase 1 blitt målrettet for å øke fosfoenolpyruvat i T-celler for å øke CD8 pluss T-celle effektorfunksjon [172]. Den avvikende økningen i det glykolytiske gate-holdende enzymet, pyruvatdehydrogenase kinase 1 (PDK1), ble rapportert å ha en protumorrolle og å negativt regulere overlevelse og effektorfunksjoner til tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler [169]. Ved eggstokkreft regulerer PDK1 PD-L1 gjennom aktivering av JNK-aktivitet. Overekspresjonen av PDK1 kan forbedre PD-1–PD-L1-aksen i CD8 pluss T-celler og svekke dens effektorfunksjon [169]. Gitt den avgjørende rollen til glukosemetabolisme i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-cellefunksjon, har flere direkte eller indirekte tilnærminger blitt foreslått for å gjenopprette normal glukosemetabolisme i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler. Som et eksempel har acetat, et monokarboksylsyreanion, blitt foreslått å overvinne begrenset glukosemetabolisme i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler [173]. Den positive påvirkningen av acetatbehandling er også rapportert i acetyl-koenzym A (acetyl-CoA) metabolisme, lipogenese og proteinacetylering [173,174].
Aminosyrer har en avgjørende rolle i T-celledifferensiering og funksjoner. For eksempel har glutaminmetabolisme, en -aminosyre, en regulerende rolle i vellykket adoptiv immunterapi [175]. En studie med en tumor-inokulert musemodell viste at adoptiv overføring av CD8 pluss T-celler med svekket glutaminmetabolisme fremmet tumorregresjon og total overlevelse. Dempingen av glutaminmetabolisme induserte CD8 pluss T-celleproliferasjon og overlevelse via nedregulering av PD-1-ekspresjon på CD8 pluss T-celler [175]. En annen -aminosyre, L-arginin, forbedrer T-cellemetabolismen, tumorinfiltrasjon og antitumorimmunresponser [176,177]. I en studie der ovalbumin-uttrykkende B16-melanomceller ble ortotopisk implantert i C57BL/6-mus, induserte adoptiv overføring av Larginin-behandlede OT-1 T-celler (spesifikke for ovalbumin-antigen) signifikant antitumorresponser og økte overlevelsen til mus [ 177]. Generelt er DC-er involvert i antitumorresponser; i en studie av BALB/NeuT brystkarsinommodellen bestemte imidlertid en fenotype (dvs. MHC II pluss /CD11b pluss /CD11chigh) av tumorinfiltrerende DC-er (dvs. TIDC-er) undertrykkelsen av CD8 pluss T-celle-mediert antitumorrespons [176]. Interessant nok regulerer arginasemetabolisme av L-arginin TIDC-mediert CD8 pluss T-cellefunksjon og overlevelse [176]. Bortsett fra glutamin og L-arginin, er flere andre aminosyrer også involvert i å regulere tumorinfiltrerende CD8 pluss T-cellefunksjoner. Derfor kan en grundig vurdering av disse aminosyrene innenfor TME hjelpe strategier for effektiv kreftimmunterapi.
Fettsyrekatabolisme har en betydelig rolle i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celle effektorfunksjon og T-cellemediert antitumorimmunrespons [178]. I en musemodell av melanom, på grunn av samtidige hypoglykemiske og hypoksiske tilstander i svulster, økte uttrykket av peroksisomproliferatoraktivert reseptor- (PPAR-) og fettsyrekatabolisme i tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler [178]. For å overleve i en hypoksisk TME, tilpasser tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler seg for å øke transkripsjonsfaktorer for hypoksi-induserbar faktor (HIF), spesielt HIF-1, men ikke HIF-2 [179]. Nukleosidet, adenosin, er en komponent av DNA og RNA. Interessant nok er akkumuleringen involvert i tumorvekst og -progresjon og svekker effektorfunksjonen til CD8 pluss T-celler. Ytterligere analyse viste at adenosin demper generering av T-celler i sentralt minne via den A2A-reseptormediert vei i perifere og tumorinfiltrerende T-celler [180]. I tillegg til de metabolske faktorene som er diskutert tidligere, regulerer ytterligere metabolske faktorer tumorinfiltrerende CD8 pluss T-cellers overlevelse og funksjon. En detaljert forståelse av alle disse metabolske faktorene kan bidra til å gjenopprette antitumorfunksjonene til tumorinfiltrerende CD8 pluss T-celler.
Tolllignende reseptoragonister i kreftimmunterapi
TLR-er er involvert i reguleringen av immunaktivering ved patogene møter. TLR-er kan fungere som naturlige immunmodulatorer, og potensialet deres kan derfor utnyttes i kreftimmunterapi [181]. TLR-er gjenkjenner patogen-assosierte molekylære mønstre (PAMPs), som uttrykkes av patogener og også assosiert med endogene skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs), som frigjøres fra døende og stressede celler [182]. Gitt den immunstimulerende naturen til TLR-er, har TLR-agonister blitt implisert i kreftimmunterapi for å øke vertens immunitet mot svulster [183]. TLR-agonister er rapportert å fremme immuncelleaktivering i TME og å dempe toleranse og immunhemmende signalering [184]. Rollen til flere TLR-er, inkludert TLR1/2-, TLR3-, TLR4-, TLR5-, TLR7-, TLR8- og TLR9-ligander, er godt etablert for å forbedre CD8 pluss T-celle-antitumoreffektivitet [185–190]. TLR1/2 og 7 reduserer PD1-ekspresjon på CD8 pluss T-celler, noe som fører til økt antitumoreffektivitet og tumorundertrykkelse [185]. Den regulatoriske funksjonen til TLR1/2 er rapportert i 4-1BB-mediert aktivering av CD8 pluss T-celler og antitumorresponser [191]. Agonisten til TLR1/2, diplodocid, forbedret antitumor CD8 pluss T-celleeffektivitet under anti-PD-L1-basert kreftimmunterapi [192]. I en murin modell av leukemi induserte småmolekylære agonist 23 (SMU-Z1) TLR2 via assosiasjon med TLR1, som fremmet spredningen av CD8 pluss T-celler [193]. Denne TLR2-agonisten var også assosiert med den humane DC-fenotypen CD141 plus, nødvendig for å indusere antitumoreffekter av CD8 pluss T-celler [194]. TLR3-agonister har også blitt rapportert å forbedre CD8 pluss T-celle effektorfunksjon sammen med antistoffmediert kreftimmunterapi [186].
Irreversibel utmattelse av T-celler er assosiert med svikt i sjekkpunkthemmere. Målretting av CD40-TLR4-aksen gjenopprettet T-celleeffektorfunksjonen i en preklinisk kreftmodell [195]. TLR4-agonister og andre kreftterapier har blitt rapportert å fremme CD8 pluss T-celle-antitumoreffektivitet [187,196]. CBLB502, en agonist av TLR5, fremmet CD8 pluss T-celle-mediert antitumorrespons i graft-versus-tumor-modeller [197]. I kolon- og brystmetastatiske prekliniske in vivo-modeller viste TLR5-agonister organspesifikk immunadjuvansfunksjon uavhengig av tumorantigener [188]. Den intratumorale behandlingen med en TLR7-agonist fremmet M1-makrofager i TME og induserte CD8 pluss T-celle effektorfunksjon ved å øke IFN-ekspresjon [198]. En agonist av TLR7/8 (dvs. MEDI9197) fremmet lokaliserte effekter, noe som førte til forbedret CD8 pluss T-celle effektorfunksjon og antitumoreffekter [199]. Den bispesifikke agonisten til TLR7/8 er rapportert i melanom-, blære- og RCC-tumormodeller. Den bispesifikke TLR7/8-agonisten økte DC-aktivering og ekspansjon i lymfeknuter, noe som førte til forbedret priming og utvidelse av cytotoksiske CD8 pluss T-celler [200]. TLR9 har blitt rapportert å regulere akkumulering, modning og lymfeknutemigrasjon av antigenbelastede tumor-DCer, som til slutt utvider cytotoksiske CD8 pluss T-celler, noe som fører til økt dreping av tumorceller [201]. Sammen antyder disse resultatene TLR-agonister som potensielle terapeutiske verktøy for å forbedre krefteffektiviteten i kreftimmunterapi.
STING i kreftimmunterapi
Stimulatoren av interferon-gener (STING) er en intracellulær reseptor av endoplasmatisk retikulum (ER), som er avgjørende for DNA-medierte immunologiske reaksjoner [202]. Det er også en cytosolisk DNA-sansevei. DNA-sensoren i cytosolen er syklisk GMP-AMP-syntase (cGAS), som aktiverer det medfødte immunsystemet hovedsakelig via IFN-1-ekspresjon [203]. STING-indusert IFN-1-produksjon fremmer DC-aktivering, som til slutt aktiverer CD8 pluss T-celler mot tumorantigener [204]. Det differensielle uttrykket av STING er rapportert i CRC. Høyere STING-uttrykk er observert i de tidlige stadiene av kreft og er assosiert med høyere tumorinfiltrasjon av CD8 pluss T-celler. Det høyere uttrykket av STING i CRC er også assosiert med økt total overlevelse hos pasienter med kreft. Derimot er lavere STING-uttrykk assosiert med lavere infiltrasjon og lavere overlevelse av pasienter [205]. Sykliske dinukleotider (CDN) er STING-agonister som kan indusere en immunrespons [206]. I en in vivo-studie viste tykktarmskreftsvulster behandlet med en STING-agonist en redusert tumorbelastning og økt ekspresjon av ICOS og IFN på CD8 pluss T-celler [205]. STING modulerer også kjemoterapeutisk medikamenteffektivitet. For eksempel, i BRCA-mangelfulle modeller av TNBC, var effekten av PARP-1-hemmere avhengig av STING-mediert CD8 pluss T-celle antitumoreffekter [207]. Den kombinerte effekten av STING-basert immunterapi med VEGFR2-, PD-1- og CTLA-4-blokade har vist lovende resultater i kreftbehandling ved å forbedre CD8 pluss IFN-pluss T-cellepopulasjon og funksjon [208].
Bortsett fra immunterapeutiske midler, har STING-agonister og andre kjemoterapeutiske legemidler vist lovende resultater. For eksempel, i en preklinisk in vivo tumormodell, fremmet kombinert behandling med en STAT3-hemmer og STING-agonist CD8 pluss T-celleinfiltrasjon, og reduserte Tregs og MDSCs i TME, noe som førte til en antitumorrespons [209]. CDN-er har noen begrensninger, inkludert barrierer for medikamentlevering og deres raske fjerning; derfor er det også rapportert om en forbedret versjon av CDN. STING-aktiverende nanopartikler (STINGNPs), sammen med immunkontrollpunkthemmere, øker STING-signalering i TME og vaktpostlymfeknuter, noe som fører til forbedrede immunogene og tumoricide mikromiljøer [206]. Den nye og lovende rollen til STING-agonister kan ha en lovende fremtid i å forbedre CD8 pluss T-celle effektorfunksjoner, noe som fører til en robust antitumorrespons.
Avsluttende kommentarer
Oppsummert er kreftinduserte immunsuppressive miljøer i verten og TME nøkkelårsaker til svikt i en rekke antineoplastiske terapier og, senere, medikamentresistens. Nåværende tilnærminger til kreftbehandling er basert på behandling av tumorceller for å indusere celledød. Oppdagelsen av sjekkpunkthemmere og deres effektivitet har imidlertid tvunget oss til å vurdere tumorimmunitet for en vellykket behandlingsplan. Nye trender tyder på at målretting av svulster og immunsystemer har lovende terapeutiske resultater, spesielt ved hematologisk kreft; men resultatene av flere pågående kliniske studier med pasienter med solide maligniteter er fortsatt forventet. Kjemoterapeutisk middel-indusert TME-plastisitet er avgjørende for CD8 pluss T-celle-mediert antitumorrespons, og derfor vil en klar forståelse av de medikamentinduserte endringene i TME være avgjørende for å overvinne medikamentresistens. Derfor vil grunnleggende kunnskap om antineoplastiske terapeutisk-induserte endringer i cytokiner/kjemokiner, proteinkinaser og metabolske faktorer i TME være avgjørende for å gjenopprette CD8 pluss T-celle-mediert antitumorrespons.
Anerkjennelser
Forfatterne anerkjenner Enrico Benedetti for å gi tilgang til avdelingsressurser og økonomisk støtte, Arnav Rana for redigering av manuskriptet og finansieringsstøtte fra Department of Surgery, Veterans Affairs Career Scientist Award (BX004855) og National Cancer Institute Award (CA 216410) til ARBR støttes av NCI Award (CA 219764) og Veterans Affairs Merit Award (BX003296).
Forfatterbiografier
Sandeep Kumar
Sandeep Kumar har bred bakgrunn innen immunologi og kreftbiologi, med spesifikk opplæring og ekspertise innen T-celle-mediert antitumorrespons. Under sin postdoktorutdanning ved Roswell Park Cancer Institute, utforsket Dr. Kumar rollen til cytokiner/kjemokiner assosiert med apoptoseresistens i kreftceller. For tiden utforsker Dr. Kumar rollen til forskjellige MAPK oppstrøms og nedstrøms familiemedlemmer i T-cellebiologi og implikasjonene av disse funnene for immunterapi ved bryst- og bukspyttkjertelkreft.
Basabi Rana
Basabi Rana mottok sin doktorgrad i biokjemi fra University of Calcutta (nå Kolkata), og postdoktorutdanning fra Boston University School of Medicine. Hun har jobbet mye med å belyse signalmekanismene som styrer WNT/-catenin-signalering og på effekten av TRAIL-PPAR-ligandkombinasjonsterapier for å lindre resistens. Nåværende forskning i laboratoriet hennes fokuserer på å forstå signalmekanismene for terapiresistens og utforme strategier for å overvinne disse, med spesifikk vekt på sorafenibresistens i hepatocellulært karsinom.
Ajay Rana
Ajay Rana fullførte sin Ph.D. i biokjemi ved Indian Institute of Chemical Biology og hans postdoktorutdanning ved Harvard Medical School i cellesignalering og kreftbiologi. Dr. Rana er godt anerkjent innen cellesignalering og brystkreft. Det nåværende fokuset til laboratoriet hans er å avgrense MAPK-er og andre relaterte proteiner i bryst-, bukspyttkjertel- og leverkreft, med spesiell vekt på å identifisere mekanismebaserte målrettede terapier.
Sunil K. Singh
Sunil Singh mottok sin Ph.D. i biovitenskap fra Jawaharlal Nehru University, New Delhi, India. For tiden studerer han den regulatoriske funksjonen til MAPK oppstrøms regulatorer i bukspyttkjertel- og brystkreft.
Referanser
1. Vacchelli E et al. (2016) Trial Watch-immunostimulering med cytokiner i kreftbehandling. Oncoimmunology 5, e1115942 [PubMed: 27057468]
2. Kronke J et al. (2014) Lenalidomid induserer nedbrytning av IKZF1 og IKZF3. Oncoimmunology 3, e941742 [PubMed: 25610725]
3. Wei SC et al. (2017) Distinkte cellulære mekanismer ligger til grunn for anti-CTLA-4 og Anti-PD-1 sjekkpunktblokade. Cell 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]
4. Buchbinder EI og Desai A (2016) CTLA-4 og PD-1-veier: likheter, forskjeller og implikasjoner av deres hemming. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]
5. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1- og Anti-CTLA-4-terapier ved kreft: virkningsmekanismer, effekt og begrensninger. Front Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]
6. Jansen CS et al. (2019) En intratumoral nisje opprettholder og differensierer stamlignende CD8 T-celler. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]
7. Son SM et al. (2020) Distinkte tumorimmune mikromiljøer i primære og metastatiske lesjoner hos magekreftpasienter. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]
8. Trujillo JA et al. (2018) T-cellebetente versus ikke-T-cellebetente svulster: et konseptuelt rammeverk for utvikling av kreftimmunterapi medikamenter og valg av kombinasjonsterapi. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]
9. Gajewski TF et al. (2017) Kreftimmunterapimål basert på forståelse av T-cellebetent versus ikke-T-cellebetent tumormikromiljø. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]
10. Evans RA et al. (2016) Mangel på immunredigering i murin bukspyttkjertelkreft reversert med neoantigen. JCI Insight 1, e88328
11. Chen DS og Mellman I (2017) Elements of cancer immunity and the cancer-immun set point. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]
12. Lambrechts D et al. (2018) Fenotypestøping av stromale celler i lungetumormikromiljøet. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]
13. Pearce OMT et al. (2018) Dekonstruksjon av et metastatisk tumormikromiljø avslører en vanlig matriserespons i humane kreftformer. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]
14. Valentijn LJ et al. (2012) Funksjonell MYCN-signatur forutsier utfallet av neuroblastom uavhengig av MYCN-amplifikasjon. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]
15. Relasjon T et al. (2018) Intratumoral levering av interferon-gamma-utskillende mesenkymale stromale celler repolariserer tumorassosierte makrofager og undertrykker nevroblastomproliferasjon in vivo. Stem Cells 36, 915–924 [PubMed: 29430789]
For more information:1950477648nn@gmail.com
