Verbascoside - En gjennomgang av dens antitumoraktiviteter

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstrakt

Kreft er et sett med sykdommer inkludert unormal vekst av celler som kan spre seg til et annet vev.Verbascoside (eller acteosid)er en naturlig forekommende, vannløselig sekundær metabolitt med betydelige biologiske egenskaper, som er utbredt i planteriket.Verbascosideer en farmakologisk aktiv forbindelse med mye nyere bevis som støtter dens biologiske aktiviteter og sikkerhet. Denne gjennomgangen fokuserer på de siste studiene som er opptatt av antitumoraktivitetene tilverbascosidealene og som et synergistisk middel så vel som nanoprodukt. Den viser også de siste fremskrittene når det gjelder antitumoreffekter, cytotoksisk selektivitet og effektivitet ved behandling av kreft,in vitro, og/ellervi-vo.

Nøkkelord:Verbascoside, Fenyletanoider, Fenylpropanoider, Glykosider, Cytotoksiske, Antitumor

1. Introduksjon

Til tross for de betydelige teknologiske fremskrittene innen diagnostisering og behandling av svulster de siste tiårene, viser kreft (CA) seg å være en av de viktigste dødsårsakene rundt om i verden[1], og anses som en nest ledende dødsårsak, globalt ble 9,6 millioner dødsfall registrert av WHO i 2018 [2]. Kreft kan skade ulike organer og forekommer i ulike vevsnivåer. Prostata-, lunge-, kolorektal-, lever- og mage-CA er de vanligste typene CA hos menn, mens bryst-, livmorhals-, skjoldbruskkjertel-, lunge- og kolorektale CA-er er de vanligste typene blant kvinner[1]. Dessuten er blod-CA den vanligste CA hos barn[3]. De vanlige årsakene til CA er livsstilsparametere (90 prosent - 95 prosent ) som matvaner med kullsyreholdige drikker, dårlig ernæring, røyking, søppelmat og overdreven alkoholforbruk. I tillegg til de genetiske faktorene (5 prosent - 10 prosent )[4]. I dag, da koronaviruset ble pandemi, kan det være mer sannsynlig at personer med kreft har koronavirussykdom (COVID- 19)[5].

Mange alternativer er tilgjengelige for kreftbehandling som starter med kirurgisk fjerning og strålebehandling av den store akkumulerte eller store biomassen av kreft. Det neste alternativet til kirurgi og stråling behandles med systemisk kjemoterapi. Kjemoterapeutiske midler inkluderer alkyleringsmidler ((f.eks. doksorubicin), antimetabolitter (f.eks. cytarabin), anti-tubulinmidler (taxaner), hormoner, molekylære målrettingsmidler og fytokjemikalier[5].

Fytokjemikalier er naturlig forekommende forbindelser fra planter som tjener som viktige ressurser for kreftbehandling og produksjon av nye legemidler. Mange eksempler på fytokjemikalier som brukes i kreftbehandling inkluderer podofyllotoksinanaloger, taxolanaloger, vincaalkaloider som vinblastin og vinkristin og polyfenoler. Den vanligste mekanismen for fytokjemikalier er å regulere molekylære veier i kreftceller [6]. Polyfenoler har blitt grundig undersøkt for deres mulige fordeler som antioksidant, anti-angiogene, antiproliferative antitumor, hypoglykemiske og immunmodulerende egenskaper som har økt i deres anvendelser i funksjonell mat, farmasøytiske produkter og kosmetikkindustrier [7]. Fenoliske forbindelser kan raskt fjerne frie radikaler som hydroksylradikaler, superoksidradikaler, peroksylradikaler, hydrogenperoksid (H2O2) og reaktive oksygenarter (ROS) ved å overføre enkeltelektron- eller hydrogenatomer til frie radikaler. Disse mekanismene er de viktigste fysisk-kjemiske faktorene for å evaluere antioksidanteffektiviteten til plantepolyfenoler [8].

Selv om mange forbedringer er gjort, er flere semisyntetiske eller syntetiske derivater av antitumormedisiner avhengige av naturlige molekyler med antineoplastiske egenskaper. På dette feltet er det mest bidrag fra antitumormolekyler til plantesekundære metabolitter, spesielt fenoliske forbindelser [9]. Plantepolyfenoler kan hemme CA-utvikling ved modulering av noen av signaltransduksjonsveiene som finner sted i kreftceller. De viktigste antitumormekanismene involverer modulering av noen apoptotiske proteiner som cyklooksygenase-2, NF-ĸB, endotelin- 1 og STAT3 og modulering i pro-inflammatoriske cytokiner[10]. Ulike polyfenoler er fra planteopprinnelse og representerer rundt 8000 forskjellige strukturer. De har minst én eller flere aromatiske ringer som inneholder minst én eller mange hydroksylgrupper, som er koblet til glykosider eller estere, noe som øker deres stabilitet. Fenoliske forbindelser inkluderer forskjellige molekyler, som flavonoider, lignaner, stilbener, tanniner og fenolsyrer (hydroksykanelsyrer og hydroksybenzosyrer) [11].

Phenylethanoid-phenylpropanoid glykosider (PPGs) er vidt distribuerte forbindelser i planteriket, de fleste av disse forbindelsene er isolert fra medisinske planter, som er løselige i vann og organiske løsemidler[12]. Slike glykosider er ikke spesifikke for noe organ i planten, de har blitt isolert fra planteblader, luftdeler, bark, røtter, callus og cellekulturer [13][14]. De fleste av disse glykosidene som er rapportert ennå, ble isolert fra familiene Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae og Lamiaceae [15].

Den grunnleggende strukturen er preget av 3 deler som er hydroksyfenyletyl (C6–C2) del, kanelsyre del (C6–C3) og sukker del (som vanligvis er di- eller trisakkarid) som de to første delene er festet til ved glykosidbindingen [16] som vist i (Figur 1)[17]. De siste årene har oppmerksomheten vokst om denne typen glykosid,verbascoside(VERB) spesielt på grunn av det store antallet litteratur som definerer dens åpenbare rolle i profylakse og behandling av forskjellige lidelser og sykdommer. [18]

Denne gjennomgangen ble utført for å fokusere påverbascosideog detsi Vivo og/elleri vitroantikreftaktiviteter mot ulike typer svulster eller kreftcellelinjer. Den utvider også til å vise den mulige kreftmekanismen alene eller i kombinasjon med andre kreftmedisiner. I tillegg diskuterer den om kort tid noen nye anvendelser av VERB med nanoteknologi. Videre tiltrekker denne studien oppmerksomhet til den høye effektiviteten og sikkerheten til VERB for å komme inn i det kliniske feltet.

2. Kjemi og Biosyntetisk Pathway av Verbascoside

(VERB)

VERB er en viktig sekundær metabolitt som er distribuert i forskjellige plantearter, bestående av fire deler, fenyletylalkohol, koffeinsyre, rhamnose og glukose. Den biosyntetiske veien til VERB gjenstår å bli fullstendig belyst. De første trinnene er velkjente, men mange mellomprodukter og nøkkelenzymer med deres tilsvarende gener er fortsatt ukjente. Eksisterende kunnskap om denne biosyntetiske banen er avhengig av eksperimenter som inkluderer fôring av planter med forløpere merket med spesifikke isotoper [19]. Biosyntesen starter med generering av tyrosin- og fenylalanin-forløpere gjennom shikiminsyreveien [20]. Hydroksytyrosoldelen av VERB syntetiseres fra tyrosin gjennom tyramin og også fra dopamin, men dens koffeoyldel biosyntetiseres fra fenylalanin via kanelsyreveien [21]. Dopaminmolekyl kombineres til fenyletanoid-fenylpropanoidglykosid ved oksidasjon til aldehyd, deretter reduksjon til alkoholen, etterfulgt av -glykosylering[22]. Sukkerdelen er et disakkarid (rhamnose og glukose) fenyletanoid- og fenylpropanoiddelene er festet til rhamnosedelen med eter oghenholdsvis esterbinding[19].

Mange bioaktiviteter av VERB er oppdaget til nå, den har et bredt spekter av farmakologiske aktiviteter. Plantene som er rike på disse glykosidene er kjent for sine kraftige antioksidantaktiviteter [23]. Mange forskere brukte en rekke tumormodeller for å identifisere antitumoraktivitetene til PPG-er. VERB, velkjent PPG, som har forskjellige in vitro og in vivo kliniske aktiviteter på ulike sykdommer [24][25], med bevisstøttede bioaktiviteter inkludert nevrobeskyttelse [26], antidiabetisk [27], antioksidant [28], antikreft[29]anti-inflammatorisk, anti-androgen, antimikrobiell [30][31][32]. Toksisitetsstudier på VERB viste dets høye sikkerhetsnivå som oral LD50 mindre enn 2000 mg/kg, noe som gir det et høyt sikkerhetsnivå[33].

3. Antikreft Aktiviteter

VERB viste antikreftaktiviteter mot mange kreftcellelinjer som følgende nedenfor.

3.1. Hjerne Kreft

Glioblastom er en av de mest utbredte ondartede svulstene i gliomer, den utgjør omtrent 45,5 prosent av primære ondartede svulster i hjernen [34]. SHP- 1 er et av tyrosinfosfatproteinene, som regnes som et unikt tumorsuppressorgen som er involvert i forskjellige kjennetegn ved glioblastom og andre typer kreft. Nøkkelmekanismen som SHP- 1 begrenser kreftprogresjon og utvikling med er evnen til å svekke signalveier, som kontrollerer celleproliferasjon, migrasjon, overlevelse og invasjon [35]. SHP- 1-aktivitet kan hemmes av lite forstyrrende RNA (siRNA)[36].

I 2018 studerte kinesiske forskere antikreftaktivitetene til VERB ved å målrette proteintyrosinfosfatase (SHP- 1) og STAT3. Resultatet viste lavere aktivitet VERB når det ble administrert sammen med si-SHP- 1 (siRNA pluss SHP- 1) og høyere cellemigrasjon og invasjon sammenlignet med det vist i VERB-behandlede mus[37]. Videre var overlevelsesraten i musegruppen behandlet med en kombinasjon av temozolomid (TMZ) og VERB mindre enn i gruppene behandlet med VERB eller TMZ alene med høyere apoptose. Resultatene indikerte at si-SHP- 1 delvis kunne inversere effekten av VERB, ved å redusere uttrykket av SHP- 1 og øke uttrykket av p-STAT3, (p-STAT3 som ofte er assosiert med celle overlevelse, spredning og transformasjon) [38]. Resultatene viste at VERB forsterket den TMZ-induserte hemmingen på U87-celle (hjernetumorcellelinje) invasjon og migrasjon [39]. Dessuten ga kombinasjonen av TMZ med VERB en terapeutisk evne for behandling av glioblastom. Denne synergistiske effekten av VERB på de terapeutiske mekanismene til TMZ ble forklart gjennom den mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK) -veien. Denne synergistiske effekten ble også demonstrert på C6-cellelinje fra rotteglioblastom behandlet av TMZ, med VERB. Etter samtidig behandling viste resultatene høyere ekspresjonsnivåer av LC3 og LAMP1 (autofagimarkører)[40], og en høyere konverteringsrate av LC3-I til LC3II (autofagosomergenerasjonstegn), noe som førte til forsterkning av autofagi. I tillegg viste kombinasjonsterapien ekspresjonsnivåer av p-ERK, P-38 og p-JNK (MAPK som ble aktivert som respons på stressstimuli) høyere enn behandling med bare TMZ[37].

3.2. Kolorektal Kreft

Kolorektal kreft (CRC), den nest vanligste kreften i USA, er assosiert med en høy forekomst av mutasjoner [36]. VERB har en høy synergistisk effekt med 5-Fluorouracil (5-Fu) mot kolorektale kreftceller. Resistens av kolorektale kreftceller var tidligere relatert til oppreguleringen av AKT/PI3K-banen i disse tumorcellene [41], og derfor har undertrykkelse av denne banen blitt foreslått for å sensibilisere kreftceller til konvensjonell behandling. Genuttrykket til Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K og caspase-3,8,9 ble vurdert i Caco-2-celler behandlet med 5- Fu pluss VERB som en kombinert behandling. Den kombinerte behandlingen resulterte i et høyere Bax-ekspresjonsnivå enn 5-Fu (10 μM) og VERB (0,1 μM) alene. Dessuten viste VERB pluss 5-Fu-behandlede celler mer enn 1 ganger lavere P-AKT/total AKT-forhold enn kontrollcellene, noe som antyder en forbedring i tykktarmskreftceller til 5-Fu[42 ]. Den kombinerte behandlingen indikerte en signifikant reduksjon i PI3K som nådde 89,14 prosent sammenlignet med kontrollceller. Når det gjelder kaspasene-3, 8 og 9, økte den kombinerte behandlingen disse kaspasene med 7,1 ganger, mens økningen var 6,7 ganger ved bruk av 5-Fu bare sammenlignet med kontroll[43] ].

I en annen studie ble humane tykktarmskreft LoVo-, HCT- 116-, SW620- og HT- 29-cellelinjer brukt for in vitro-studier, og HCT- 116-celler ble brukt til in vivo-studier med nakne mus . VERB viste at med økende doser (20, 40 og 80 mg/kg/dag), var hemmingsraten for tumorvekt henholdsvis 42,79 prosent, 53,90 prosent og 60,99 prosent. Spesielt ved en høyere dose var antitumoreffektiviteten til VERB lik 5-Fu. VERB forbedret også uttrykket av Bax, HIPK2 og p53 (pro-apoptotiske proteiner) i svulster [44], og reduserte uttrykket av Bcl-2 (anti-apoptotisk protein) på en doseavhengig måte. Når VERB administreres sammen med p53-spesifikk hemmer (PFT-a) reduseres apoptosehastigheten sterkt, dette antydet sterkt at apoptosen indusert av VERB er resultatet av p53-HIPK2-signalveiaktivering [45].

3.3. Lunge Kreft

Lungekreft er den primære årsaken til dødelighet av kreft over hele verden (18,41 prosent av kreftdødsfallene) og resulterer i flere dødsfall enn kolorektal-, livmorhals- og brystkreft til sammen[46]omtrent 15 prosent av lungekreftpasientene forblir i live fem år etter diagnosen fordi ca. 70 prosent av pasientene har progredierende sykdom ved diagnosetidspunktet[47].

Antitumormekanismene for VERB på levedyktigheten til A549 (adenokarsinomcelle fra humane alveoler), HT-29 (kreftcelle fra menneskets tykktarm) og MCF-7 (human brystkreftcellelinje) celler, og mekanismer inkludert cellesyklusstans, modifikasjon i apoptose og intracellulært ROS-nivå (som har en antitumoreffekt på høyt nivå) ble observert [48]. Reduksjonen i cellelevedyktigheten var konsentrasjonsavhengig, ved 100 µg/mL ble cellelevedyktigheten redusert med VERB som 60,9 prosent, 65,6 prosent, 68,6 prosent i A549, HT-29 og MCF-7 henholdsvis celler. IC50 for MCF-7-celler var lavere enn andre celler (i.e. A549 og HT-29), som indikerte høyere følsomhet av disse cellene for antitumoraktiviteten til VERB, som vist i (Figur 2). Frekvensen av apoptose økte med 2,3, 2,5 og 7.5- ganger i henholdsvis A549, MCF-7 og HT-29 celler sammenlignet med kontrollceller. VERB viste også en økning i ROS-produksjonen i alle kreftceller med maksimal effekt fra 1 til 2 timer etter behandling med VERB (100 ug/mL), A549 lungeceller viste høyest sensitivitet, med ROS-nivåer som økte med 9,4 prosent , 21,3 prosent og 37,7 prosent etter henholdsvis 2, 3 og 24 timers inkubasjonsperioder [49].

3.4. Lever Kreft

Det største organet i menneskekroppen, leveren, som kan bli utsatt for mange tilstander og rutiner (f.eks. virusinfeksjon, giftstoffer og alkoholmisbruk) som fører til betennelse og skade, som kan føre til leverkarsinom; overdreven produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner er hovedårsaken til betennelse og leverskade[50].

Den hemmende virkningen av VERB mot produksjonen av tumornekrosefaktor (TNF- ) og interleukin-6 (IL-6) sammenlignet med silymarin ble estimert. Først ble HepG2-celler (kreftcellelinje fra den menneskelige leveren) behandlet med VERB ved 40, 60 og 80 μM, deretter ble cellene behandlet med alkohol for å indusere cytokinproduksjonen (dvs. TNF- og IL-6 ); den maksimale hemmingen (sammenlignet med kontroll) vist ved 80 μM VERB-konsentrasjon som er tidsuavhengig. Inhiberingen av IL-6 og TNF- av VERB ble vurdert til å være henholdsvis 37,9 prosent og 28,3 prosent, mens silymarin ved 100μM viste henholdsvis 29,9 prosent og 38,7 prosent hemming av TNF- og IL-6[[ 33].

Figur 2. Konc-responskurve, som viser IC50 for hver celletype. MCF-7 viser å ha en høyere følsomhet for behandlingen med lavere IC50,

mens MCF- 10A viser ingen bemerkelsesverdige endringer etter behandling, noe som indikerer den høye selektiviteten til VER.

VERB viste høy effekt mot hepatocellulært karsinom (HCC) etter å ha analysert proliferasjonen og migrasjonen av celler i HLF, JHH-7 og BEL7404 xenografter (levertumorcellelinje fra mennesker) hos mus. I tillegg ble angiogenesehemming av VERB også analysert ved bruk av humane navlevene endotelceller (HUVEC). Den kallikrein-relaterte peptidase (KLK) har blitt foreslått som en tumorbiomarkør i diagnosen så vel som i prognosen for forskjellige kreftformer, på grunn av dens forstyrrede uttrykk [51]. VERB har også evnen til å utøve antitumoraktivitet i HCC-cellelinjer og i mus som transfiserer med HUVEC-er ved å øke p53-nivåer og hemme KLK og angiogenese og også forby celleproliferasjon i alle tre cellelinjene. Imidlertid var forbudsstyrken sammen med sorafenib (kreft) som samtidig behandling sterkere enn for sorafenib eller VERB alene. Dessuten viste VERB pluss sorafenib høyere sårhelingshemming enn enkeltbehandling, noe som indikerer den høye effektiviteten til VERB i forebygging av cellemigrasjon. Når det gjelder angiogenese, som er knyttet til tumorvekst, progresjon og metastase, var hemmingen av HUVECs migrasjon, justering og forlengelse, og dannelse av karlignende strukturer også svært effektive med samtidig behandling [52].

3.5. Bryst Kreft

VERB-effekten er vist å være lik den til kjente fytoøstrogener som resveratrol, noe som indikerer at VERB har planteøstrogenvirkning [53]. VERB har anti-brystkreftaktivitet, som kan motvirke oppreguleringen av østrogenresponselement (ERE) luciferase av østradiol, dette fordi VERB har en konkurranseeffekt med østradiol ved å blokkere østrogenreseptorene i HeLa-celler. VERB interagerte med Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), som er et proteinkodende gen, noe som resulterte i dets fosforylering, som igjen kan hindre celleproliferasjon. I tillegg viste VERB å fremme uttrykket av aktivatorprotein 1 (AP- 1), som kan regulere en rekke celleprosesser, inkludert proliferasjon, differensiering og apoptose; aktivert AP- 1 kan redusere genuttrykket MYC (et onkogen) og CDk6, som er en viktig nøkkel i progresjonen av cellesyklusen[54].

I Tyrkia isolerte noen forskere VERB fraPhlomisnissoliiog studerte evnen til VERB for apoptotisk induksjon i brystkreftcellelinjene. VERB IC50 for MCF-7- og MDA-MB 231-cellelinjer etter eksponering for forskjellige konsentrasjoner av VERB, som vist i (tabell 1).

Tabell 1. VERB IC50 for MCF-7- og MDA-MB 231-cellelinjer.Etter bruk av forskjellige konsentrasjoner av VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 og 0,1 μM), viste resultatet at bare 100 μM var effektivt med høyest cytotoksisk aktivitet på MCF{ {10}} etter 72 timer og høyeste cytotoksiske aktivitet på MDA-MB 231 etter 24 timer, 48 timer og 72 timer[55].

3.6. Hematologisk Kreft

Dynamikken til hematopoietiske stamceller kan gå foran mange blodkreftformer, som involverer myelodysplastisk syndrom, myeloproliferative neoplasmer, kronisk lymfatisk leukemi og akutt myeloid leukemi [56]. Kyung-Won Lee og hans gruppe avslørte at VERB forhindret veksten av HL-60-celler (human leukemicellelinje) i en tids- og konsentrasjonsavhengig stil med en IC50 på 30 mM. I tillegg viste flowcytometrisk analyse at VERB blokkerte progresjon av cellesyklusen ved G1-fasen i HL-60-celle[57]

Nanoteknologi er bruk av materiale på atom-, molekyl- eller supramolekylær skala til forskjellige formål. Medisinsk spiller nanoteknologi en avansert rolle i å forbedre absorpsjonen, biotilgjengeligheten og effektiviteten til legemidler [58]. Det har vist seg at nanobærere lastet med antioksidanter kan brukes i ulike formuleringer med en antioksidanteffekt med høy og kontrollert frigjøring som vil møte moderne forespørsler fra forbrukere[11]. Nylig utviklet kinesiske forskere et nytt system for bedre levering av VERB for å forbedre dens kjemoterapeutiske effekt mot den medikamentresistente typen leukemiceller (K562/A02, KA). Et nytt kombinasjonsprodukt av poly-N-isopropylakrylamid med gull nano-skall, viste en bedre rolle for medikamentlevering[59]. VERB nanoprodukt (200 mm) viste åpenbare tumorhemmende effekter ved å øke uttrykket av initiatorkaspaser (f.eks. caspase 3,8,9) inne i KA-cellene med den mindre størrelsen på svulsten sammenlignet med en kontrollgruppe og de behandlet med VERB alene , og resultatet viste at dette leveringssystemet forbedrer antikreftaktiviteten til VERB

3.7. Hud Kreft

Polyfenoler av planteopprinnelse er kjent for sine antioksidanter, anti-inflammatoriske, antimutagene og antiproliferative egenskaperi vitrooginvivo[61]. Beskyttende effekter av polyfenoler i grønn te mot UVB-indusert hudkreft[62], procyanidiner i druefrø[63], curcumin, silymarin og genistein ble bekreftet å være potente beskyttende midler mot initierings- og progresjonstrinn av UVA- og UVB-karsinogenese på mus modell[64][65][66][67]. Men på grunn av deres dårlige gastrointestinale absorpsjon, liten biotilgjengelighet og forbedret metabolisme; den kliniske kjemobeskyttende verdien av VERB og andre polyfenoler gjennom oral vei er fortsatt stilt spørsmålstegn ved [68].

Dessuten har VERB vist seg å være mer giftig i A5-celler (flerfasekreft i musehud) enn C5N-celler (ikke-kreftfremkallende). Det ble funnet at VERB differensielt reduserte fosforyleringen av ribosomalt protein S6 og forbedret fosforyleringen av p53, Creb1, Stat6, Fak1 og pro-apoptotisk Stat1 i A5 sammenlignet med C5N-celler, samt at VERB resulterte i undertrykkelse av MMP {{ 12}} og MMP-9-aktiviteter i A5-cellene. Dette indikerer at VERB har påvist selektivitet mot tumorceller [69].

3.8. Prostata Kreft

Prostatakreft er et av de vanligste karsinomene hos menn[70]. Det finnes mange kjemoterapeutiske midler for behandling av prostatakreft, som er ekstremt giftige for normalt vev[71]. For å løse dette problemet hadde samtidig behandling av et kjemoterapeutisk middel med et middel en anti-proliferativ effekt. Flere studier har avslørt at naturlige sekundære metabolitter som har en kanelsyredel har anti-proliferative effekter på tumorcellelinjer [57].

VERB har evnen til å fremme prostataapoptose hos rotter og hemme godartet prostatahyperplasi (BPH). VERB med høydosebehandling kan resultere i apoptose i rotteprostatacellene, som er betydelig høyere sammenlignet med en modellgruppe[72]. Behandling med VERB forhindret betydelig celleproliferasjon og migrasjonsevne hos menns prostatatumorcellelinje (f.eks. PC-3-celler og Du- 145) ved undertrykkelse av HMGB1/RAGE-veien, noe som resulterte i nedregulering av TGF- -assosiert epitel-mesenkymal overgang (EMT) progresjon

[73].

4. Diverse

DNA er under kontinuerlig stress, som skyldes cellulær metabolisme eller miljøfaktorer [74]. Reaktive oksygenarter (ROS) forårsaker DNA-skade gjennom oksidativ skade, og spiller derfor en viktig rolle i initieringen av svulster [75]. Oksidativt DNA-stress har vært involvert i induksjon av flere sykdommer inkludert betennelse, hjertesykdom og kreft [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) er en koreansk plante som er rik på VERB[77]. En fersk koreansk studie klargjorde den essensielle rollen til AAD i å forhindre oksidativ skade av DNA. Resultatene viste at AAD eliminerte 1,1-difenyl-2-pikrylhydroksyl (DPPT) og 2,2-Azino-bis (3-etylbenzotiazolin-6-sulfonsyre ) diammoniumsalt (ABTS) frie radikaler på en doseavhengig måte, IC 50 for AAD og kontroll (L-askorbinsyre) var henholdsvis 8,8 og 5,0 ug/ml for DPPT, og 6,47 og 10,49 ug/ml, henholdsvis ved ABTS. ADD forbedret også cellenes levedyktighet sammenlignet med kontrollceller etter eksponering for H2O2-indusert skade[78].

VERB regnes som den sterkeste antioksidanten som er anerkjent i australsk olivenmølleavfall [79]. VERB Hydroxytyrosol og oleuropein ved 10 μM reduserte proliferasjonen av gastrisk adenokarsinom (AGS-celler) signifikant med henholdsvis 19, 27 og 16 prosent. Etylacetatekstraktet fra olivenmølleavfall (bisfenolekstrakt) var imidlertid mer potent som anti-proliferativ enn VERB alene [80].

VERB viste også antitumoraktivitet mot oral plateepitelkarsinom (OSCC) ved å redusere vitaliteten og metastaseringen til HN6- og HN4-kreftceller, samtidig som den stimulerte apoptose. VERB hemmet effektivt aktivering og nedstrøms for nukleær faktor (NF)-jB og ekspresjon av Bcl-2/Bcl-XL, noe som resulterte i en høy hastighet av OSCC-celleapoptose, følgelig mRNA- og matrisemetalloproteinase-9-ekspresjon har blitt undertrykt, og dermed VERB-hemmer metastase av kreftceller

[81].

4.1. VERB og Nanoteknologi

Basert på fordelen med nanoteknologi i kreftterapi for å forbedre farmakokinetikken og redusere den systemiske toksisiteten til kjemoterapier, forutsatt selektiv målretting og levering av disse kreftmedisinene til tumorvev [82]. Så den gunstige effekten av nanopartikler fulle av medisinske midler har blitt sterkt konkludert [83]. Mange forskere studerer bruken av VEBR-lastede nanopartikler i behandlingen av kreft, og resultatene var bedre enn uten nanopartikler. VERB båret på nikkelnanopartikler viste en synergistisk effekt på apoptoseinduksjonen i en doksorubicin-resistent human erytro-leukemisk cellelinje (K562). Observasjoner viser at nikkel har evnen til å lette VERB-opptaket i K562-celler. I tillegg indikerte in vivo-studier at tumorveksten i musene effektivt kunne hemmes av disse nanopartikler. Dermed kan VERB-Nickel tjene som en ny tilnærming for følsomt å lede tumorcellene til effektiv kjemoterapi [77]. VERB båret på gullnanopartikler (Au) ble også studert og demonstrerte at VERB-Au nanopartikler ga en effektiv strategi for å kontrollere tumorcellevekst [29].

4.2. Sikkerhet og Side Effekter av VERB

VERB har et bredt spekter av biologiske og farmakologiske aktiviteter, så det er viktig å studere bivirkningene og toksisiteten.[18]. VERB har oral LD50 på mindre enn 2000 mg/kg, noe som gir den et høyt sikkerhetsnivå[33]. En enkelt intraperitoneal VERB-injeksjon med 1, 2 og 5 g per kg induserte ikke dødsfall og bivirkninger hos mus. Derfor ble LD50-verdien til VERB funnet å være større enn 5 g per kg, og et stoff med en LD50 i området 1 - 5 g per kg anses som lite giftig[84]. I tillegg,invitro, VERB viste ingen cytotoksiske effekter på HepG2- og NIH-celler ved konsentrasjoner opp til 400 μM, samt at VERB ikke forårsaket signifikante endringer i hematologiske og biokjemiske og histopatologiske parametere [85]. Ytterligere omfattende studier kan være nødvendig for å sette opp de mulige uønskede effektene av VERB.

5. Konklusjoner

Denne anmeldelsen oppsummerte de siste studiene som beviste antitumoraktivitetene til VERB. Som en polyfenolisk forbindelse viste VERB kraftig antioksidant og antiproliferativ effektivitet, alene og som et synergistisk middel. VERB har evnen til å være mer effektiv når det gis sammen med et kjemoterapeutisk middel (f.eks. TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib, etc.). Dessuten er en lavere effektiv dose av det kjemoterapeutiske middelet nødvendig med samtidig behandling, og dermed mindre toksiske effekter av kjemoterapi. For eksempel ble IC50 av 5-Fu sterkt redusert fra 1,1990 μM, når det ble brukt som en enkelt behandling til 0,1875 μM når det ble kombinert med 0,1 μM VERB. VERB pluss 5-Fu-behandlede celler, viste de laveste p-AKT-nivåene, sammenlignet med VERB-, kontroll- og 5-Fu-behandlede celler.

Resistente celler kjennetegnes av modifisert membrantransport, forbedret DNA-reparasjon, defekter i den apoptotiske banen, modifikasjon av proteiner, målmolekyler og mekanismer for vei, som enzymatisk deaktivering [86]. En måte å overvinne den multiresistente tumorcellen på er nanoproduktet, som øker biotilgjengeligheten av antikreftmidler inne i tumorcellen. VERB nanoprodukt stimulerte betydelig apoptose-relatert caspaseuttrykk i tumorceller, noe som kan tilby en ny kjemoterapeutisk tilnærming i kreftbehandling som leukemi. ROS er som et sverd med to kanter, ved lave nivåer øker ROS overlevelsen av tumorceller [87], mens på et høyt nivå kan ROS overvelde tumorvekst ved aktivering av cellesyklushemmere [88]. I tillegg har VERB en høy evne til å øke ROS inne i tumorcellelignende A549, HT-29 og MCF-7 som viste en tidsavhengig generasjon av ROS i tumorceller (1 - 24 timer)[49].

Samle data med bevis viste at VERB er en aktiv forbindelse med høy selektivitet, ingen toksisitet hos dyr og ingen mutagene effekter, og det ser ut til å være mulig for fremtidig bruk av samtidig behandling av VERB og kjemoterapi i klinikken [69] [89]. Dessuten kan lasting av VERB på nanopartikler gi et godt verktøy for levering av VERB til kreftsteder[9].

Til tross for formuen av laboratoriedata, som er tilgjengelige som beskriver antitumoraktivitetene til VERB etterin-vitrineresultater legger til dyremodellene, mange spørsmål forblir uavklarte med hensyn til faktiske kliniske anvendelser. Evidensbasert menneskelig forskning i stor skala med presise terapeutiske innstillinger er viktig. Mer intensive studier er nødvendige for å avgjøre det kliniske potensialet til VERB, og dermed tillate dets aksept som en terapeutisk forbindelse. VERB har også en spesiell struktur som antydet et interessant stillas med mange reaktive steder for kombinatorisk kjemi.

Konflikter av Renter

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter angående publisering av denne artikkelen.

Referanser

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. og Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer Journal for Clinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Verdens helseorganisasjon (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH og Ham, EM (2010) Forholdet mellom den optimistiske skjevheten om kreft og kreftforebyggende atferd til koreanske, kinesiske, amerikanske og japanske voksne som bor i Korea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. og Aggarwal, BB (2008) Kreft er en sykdom som kan forebygges som krever stor livsstil Endringer. farmasøytisk forskning, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. og Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Alvorlige hendelser av COVID- 19: En systematisk gjennomgang og metaanalyse. InternationalJournaofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL og Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis ofAnticance Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR og Jafari, SM (2019) Nanoinnkapsling av karotenoider i lipidbaserte nanobærere. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. og Toscano, M. (2011) The Molecular Basis of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM og McClements, DJ (2017) Nanotechnology Approaches for Increasing Nutrient Bioavailability. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. og Jafari, SM (2021) Forbedring av kreftforebygging/behandlingsrollen til karotenoider gjennom ulike nano-leveringssystemer. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. og Jafari, SM (2020) Forbedring av effektiviteten til naturlige antioksidantforbindelser via forskjellige nanobærere. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, artikkel-ID: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. og Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. og Marston, A. (2013) Purification, Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.