Allsidig rolle av prokineticiner og prokineticinreseptorer i nevroinflammasjon del 1

Abstrakt:

Prokineticiner er en ny klasse av kjemokinlignende peptider involvert i et bredt spekter av biologiske og patologiske aktiviteter. Spesielt spiller prokineticin 2 (PK2), prokineticin reseptor 1 (PKR1), og prokineticin reseptor 2 (PKR2) en sentral rolle i å modulere nevroinflammatoriske prosesser.

Dynamin er et protein som spiller en viktig rolle i hjernen. De siste årene har forskerne viet mer og mer oppmerksomhet til forholdet mellom dynamin og hukommelse. Studier har vist at dynamin er avgjørende for å fremme forbindelser og informasjonsoverføring mellom nevroner i hjernen, noe som gjør det til nøkkelen til minneforbedring.

Når folk lærer nye ting, trenger nevroner i hjernen å etablere forbindelser med andre nevroner og kontinuerlig styrke disse forbindelsene for å danne langtidsminner. Dette krever en stor mengde dynamin for å støtte informasjonsoverføring og forbindelser mellom nevroner. Derfor har forskere funnet ut at dynamin betydelig kan øke nivået av nevrotransmittere relatert til hukommelse, og dermed aktivere hjerneceller og forbedre hukommelsen betydelig.

I tillegg har studier vist at langtidshukommelsen er svært avhengig av akkumulering av dynamin. Når vi tenker på og vurderer noe gjentatte ganger, vil dynamin skilles ut i store mengder, og dermed styrke forbindelsen mellom nevroner og optimere informasjonsoverføringen, noe som også vil forbedre hukommelsesnivået vårt betydelig. Derfor, hvis vi ønsker å ha en bedre hukommelse, må vi studere hardt og gjennomgå gjentatte ganger for å fremme tenkning og kontinuerlig aktivering av hjerneceller, og dermed fremme utskillelsen av dynamin.

Generelt spiller dynamin en viktig rolle i å forbedre hukommelsen. Forskeres forskning minner oss ikke bare på å ta hensyn til virkningen av dette proteinet på intelligens og hukommelse, men oppfordrer oss også til aktivt å studere og vurdere gjentatte ganger for å fremme utskillelsen av dette proteinet, og dermed forbedre hjernens vitalitet og intelligensnivå. Til syvende og sist tror vi at hardt arbeid og positiv tenkning helt sikkert vil gjøre oss i stand til å gjøre kontinuerlig fremgang og bli et bedre selv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche kommer fra de ulike aktive ingrediensene, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på en rekke måter.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

PK2 og PKR, som er fysiologisk uttrykt ved svært lave nivåer, er sterkt oppregulert under betennelse og regulerer nevronal-glial interaksjon. PKR2 er hovedsakelig overuttrykt i nevroner, mens PKR1 og PK2 hovedsakelig er overuttrykt i astrocytter.

Når PK2 er frigjort i betent vev, er det involvert i både medfødte og adaptive responser: det utløser makrofagrekruttering, produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner og reduksjon av antiinflammatoriske cytokiner.

Dessuten modulerer den funksjonen til T-celler gjennom aktivering av PKR1 og leder dem mot en pro-inflammatorisk Th1-fenotype.

Siden prokineticin-systemet ser ut til å være oppregulert etter en rekke patologiske fornærmelser som fører til nevroinflammasjon, vil vi her fokusere på involveringen av PK2 og PKR i de patologiene som har en sterk underliggende inflammatorisk komponent, som inflammatorisk og nevropatisk smerte, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, hjerneslag, fedme, diabetes og gastrointestinal betennelse.

Nøkkelord: nevroinflammasjon; prokinetikk; GPCR; blod-hjerne-barriere.

1. Introduksjon

Sentralnervesystemet (CNS) har alltid vært ansett som et distrikt beskyttet mot inflammatoriske prosesser på grunn av tilstedeværelsen av blod-hjerne-barrieren (BBB).

Det ble antatt at betennelse bare kunne være forårsaket av brudd på denne med påfølgende infiltrasjon av immunceller. Det har nylig blitt vist at CNS-betennelse er en mye mer kompleks prosess som kalles "nevroinflammasjon".

Dette begrepet indikerer aktivering av mikroglia, astrocytter, nevroner og endotelceller som induserer en endring av permeabiliteten til BBB. Dette resulterer i økt leukocyttinfiltrasjon i hjernen, økt sekresjon av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner, og til slutt, nevronskade og død [1].

Nevroinflammasjon spiller en sentral rolle i utviklingen og progresjonen av mange nevrodegenerative sykdommer som Parkinsons sykdom, psykiatriske og atferdsforstyrrelser, multippel sklerose og Alzheimers sykdom.

Under nevroinflammasjon deltar de tre viktigste prosessene representert ved svekkelse av synapser, hemming av nevrogenese og død av nevroner aktivt i de som nå anses som hovedaktørene i nevroinflammasjon: nevroner, mikroglia og astrocytter.

Faktisk er det definitivt fastslått at nevroner, tradisjonelt antatt å være passive tilskuere ved nevroinflammasjon, er i stand til å produsere forskjellige mediatorer, som prostanoider, cytokiner (som IL-1, IL-6 og TNF- ), og induserbare enzymer (iNOS) [2].

Mikroglia er også en sentral aktør i nevroinflammasjon og samhandler med andre celletyper som regulerer nevrodegenerasjon. Avhengig av den ervervede fenotypen, kan mikroglialceller spille en positiv eller negativ rolle i nevronal overlevelse.

Inflammatoriske mikroglia viser M1-fenotypen og stimulerer astrocyttaktivering, nevronal skade, T-celleaktivering og BBB-forstyrrelse, alle effekter som fremmer euroinflammasjon og påfølgende nevronalt tap. Omvendt, mikroglia som viser en M2--type antiinflammatorisk fenotype demper betennelsen og nevrotoksiske effekter indusert av M1--type mikroglia ved å støtte nevronoverlevelse, begrense barriereskade og fremme reparasjon av skadet vev [3].

Til slutt, under homeostatiske forhold, har astrocytter blitt vist å spille en rolle i flere viktige biologiske prosesser. De støtter BBB-endotelceller, bidrar til å opprettholde ionisk balanse og pH, bidrar til synaptogenese, modulerer informasjonsbehandling og signaloverføring, regulerer synaptisk og nevronal plastisitet, leverer næringsstoffer til toneuro-gliaceller og opprettholder eksitabilitet og nevronal nettverkstilkobling [4].

Motsatt, under nevroinflammasjon, blir astrocytter aktivert etter stimulering av pro-inflammatoriske mediatorer, som, avhengig av fenotypen ervervet, kan påvirke hvilken som helst av disse sterkt regulerte prosessene. I LPS-induserte nevroinflammasjonsastrocytter får en A1 nevrotoksisk fenotype som mister normal funksjon, for eksempel evnen til å indusere synapsedannelse.

Andre fornærmelser, som iskemi, kan indusere en beskyttende A2-reaktiv astrocytt til å skille ut nevrobeskyttende molekyler som fremmer CNS-gjenoppretting og reparasjon. Viktigere, nyere transkriptomanalysestudier har vist at reaktive astrocytter kan vise en gradient av fenotyper som ligner på aktiverte mikroglia og T-lymfocytter.

Som sådan er det umulig å skille klart mellom de to tidligere etablerte aktiveringstilstandene (A1 vs. A2) [5]. Prokineticiner tilhører en familie av små sekretoriske proteiner som er sterkt bevart i evolusjon fra virvelløse dyr til mennesker.

Det første medlemmet av denne familien som ble isolert var en ikke-toksisk komponent av svart mamba slangegift kalt Mamba Intestinal Toxin1 (MIT-1) fordi det forårsaket sammentrekning av marsvinets ileum [6]. I de samme årene ble et lite protein på 77 aminosyrer isolert fra hudsekretene fra frosken Bombinavariegata og kalt Bv8 [6].

Senere ble to humane Bv8-lignende proteiner identifisert og kalt prokineticin 1 (PK1 eller EG-VEGF) og prokineticin 2 (PK2 eller pattedyr Bv8) basert på deres evne til å utløse sammentrekning av marsvinets ileum [6] . Disse proteinene deler noen strukturelle trekk: et aminoterminalt AVITGA-peptidsegment som er viktig forbiologisk aktivitet og reseptorgjenkjenning, ti cysteinrester som danner fem disulfidbroer, og en tryptofanrest i posisjon 24 som er avgjørende for binding til prokineticinreseptorer [7,8].

Dette er to beslektede G-proteinkoblede reseptorer (PKR1 og PKR2) som binder PK1 og PK2 med samme affinitet. Prokineticin-reseptorer kobles til Gas, Gai og/ellerGaq etter dimerisering [9,10] og induserer akkumulering av cAMP, aktivering av ekstracellulære signalregulerte kinaser (ERK) og proteinkinase B (AKT) og kalsiumfrigjøring [11].

PK2, produsert ved alternativ spleising av pk2-genet, er en partisk ligand av prokineticinreseptorer: faktisk binder den fortrinnsvis PKR1-induserende Gass og Gaq og ikke Gai-kobling [12,13].

PKR-er er vidt distribuert i hele kroppen: PKR1 kommer hovedsakelig til uttrykk i perifert vev, inkludert endokrine kjertler og organer i reproduksjonssystemet, milt, mage-tarmkanalen, hjerte, lunger og celler i immunsystemet (som nøytrofiler og makrofager). I CNS, mens PKR2 er vidt uttrykt [14], er PKR1 kun tilstede i noen områder av hjernen [15].

PKR er også uttrykt i endotelceller, der de modulerer neovaskularisering (PKR1) og fenestrering (PKR2) hos voksne dyr, og fremmer angiogenese og vaskulær permeabilitet [16]. Prokineticin-systemet er involvert i et bredt spekter av biologiske funksjoner: nevrogenese [14], døgnrytme [17], overlevelse av kardiomyocytter [18], hematopoiesis og regulering av immunresponsen [18].

I tillegg er prokineticiner og deres reseptorer assosiert med sykdommer i ulike vev: tykktarms-, testikkel- og prostatakreft, polycystisk ovariesyndrom (PCOS) [19–21], og medfødte sykdommer (Kallmanns syndrom og Hirschsprungs sykdom) [22,23].

Basert på den store mengden data som er samlet inn de siste tjue årene, er det mulig å klassifisere prokinetikk som kjemokiner. I likhet med kjemokiner er prokinetikk små peptider som veier 8–10 kDa som er grunnleggende, inneholder cysteinrester og fungerer som potente kjemotaktiske faktorer [18]. PK2 frigitt i betent peritonealt vev utløser makrofagrekruttering, produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner og reduksjon av anti-inflammatorisk cytokines gjennom PKR1-aktivering [24].

PK2 induserer også astrocyttmigrasjon, som er assosiert med et gradvis skifte av inastrocytisk fenotype A2 [25]. PK2 har vist seg å regulere signalmekanismen mellom nevroner og astrocytter ved å indusere fosforylering av Signal Transducerand Activator of Transcription 3 (STAT3) etter subaraknoidal blødning, og dermed fungere som en endogen mekanisme for selvreparasjon [26].

Prokineticin-reseptorer uttrykkes i mange vev og kan koble forskjellige G-proteiner som induserer en ekstrem variasjon av responser. Av denne grunn kan dysregulering i prokineticinsystemet føre til inflammatoriske og nevroinflammatoriske tilstander, som rapportert i flere studier.

Denne gjennomgangen tar sikte på å beskrive prokineticin-systemet ved nevroinflammatoriske tilstander som inflammatorisk og nevropatisk smerte, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, hjerneslag, fedme, diabetes og gastrointestinal betennelse.

2. Inflammatorisk og nevropatisk smerte

Inflammatorisk smerte er karakterisert ved frigjøring av ulike inflammatoriske mediatorer som cytokiner og kjemokiner, fra skadet eller betent vev og nociceptive nevroner i seg selv, som induserer overfølsomhet både på skadestedet og tilstøtende vev 27.

I dyremodellen av inflammatorisk smerte indusert av administrering av komplett Freund Adjuvans (CFA) i musepoten, har det blitt vist at utviklingen og varigheten av inflammatorisk smerte korrelerer tidsmessig med PK2-ekspresjonsnivåer i betent vev og at nøytrofile granulocytter er hovedkilden til PK2 [14,28]Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), via aktivering av STAT3, er primært ansvarlig for PK2-overekspresjon i nøytrofiler som invaderer betent vev [29]. PK2 frigitt i betent vev utløser en medfødt og adaptiv immunrespons. Medfødt respons induserer rekruttering av makrofager, produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner1L-1 og lL-12) og reduksjon av antiinflammatoriske cytokiner (lL-10)[14,28] . Adaptativ respons modulerer cytokinproduksjonen i T-celler som antar en proinfamatorisk Th1-fenotype [14,28]. $utskilt PK2 regulerer også angiogenese og vaskulær permeabilitet [16,18,19] og induserer intracellulær Ca?+ mobilisering, PKCe-translokasjon og aktivering av TRPV1 14,28], TRPA1 [30], sensibilisering av P2X-kanaler [3l]og undertrykkelse av GABAa-aktiverte strømmer (32].

På sentralt nivå modulerer prokineticin-systemet smerte ved å øke GABA-frigjøring i den periaqueductal grå (PAG), og derved øke avfyringsaktiviteten til On-celler og redusere avfyringsaktiviteten til Off-celler i den rostrale ventrale medulla (RVM) og [14, 28].

Dessuten forverrer PK2 smerteoppfatningen ved å undertrykke frigjøringen av encefaliner fra nevroner i området postrema (AP), et sirkumventrikulært organ rikt på PKR2 og mangler BBB [33]. Nevropatisk smerte er en type kronisk invalidiserende smerte på grunn av skade eller dysfunksjon i det perifere eller sentralnervesystemet. Det er preget av nevronal oversensibilisering og unormal smerteoppfatning (allodyni og hyperalgesi).

Behandling er for tiden vanskelig fordi de underliggende mekanismene ikke er fullt ut forstått, selv om involveringen av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner blir mer tydelig.

I dyremodeller av nevropatisk smerte indusert av isjiasnerveskade [sparet nerveskade (SNl) og kronisk innsnevringsskade (CCl), resulterer skade på nerven i taktil allodyni og termisk hyperalgesi, med oppregulering av PK2- og PKR2-reseptorene på hovedstasjonene involvert i smerteoverføring: isjiasnerven, dorsalrotganglier (DRC og ryggmargshornene [14,28].

PK2, som normalt er fraværende i isjiasnerven, begynner å komme til uttrykk allerede 3 dager etter skade i aktiverte Schwann-celler og infiltrerende makrofager.

Deretter sprer denne overekspresjonen seg mot DRG og ryggmargen med et intervall på 10 dager etter skade. I DRG-er er PK2 påviselig i nevroner og satellittceller, mens det i ryggmargen observeres i aktiverte astrocytter 14,28PK2 er lagret i cytoplasmatiske vesikler og når det først er frigitt i synapsen ved eksocytose, aktiverer det PKR2-reseptorer på postsynaptisk nivå [ 14,28].

Etter perifer nerveskade er PKR2 også overuttrykt i isjiasnerven, DRG og ryggmargen, mens PKR1 har overekspresjon begrenset til nerven [14,28]. Theneuropati indusert av perifer isjiasnerveskade fører til en økning i permeabiliteten av både "blod-nervebarrieren" (BNB) og "blod-ryggmargsbarrieren" (BSCB) innen 24–48 timer [34]. Den PKR-selektive antagonisten PC1 er også i stand til å redusere BSCB-permeabiliteten; faktisk som vist av Blue Evans-analysen (Figur 1), er ekssudasjonen indusert av SNI signifikant redusert i ryggmargen etter bare 2 dager med subkutan behandling med PC1 [35]. og ryggmargs dorsalhorn [14,28]. PK2, som normalt er fraværende i isjiasnerven, begynner å komme til uttrykk allerede 3 dager etter skade i aktiverte Schwann-celler og infiltrerende makrofager. Deretter sprer denne overekspresjonen seg mot DRG og ryggmargen med et intervall på 10 dager etter skade. I DRG-er er PK2 påviselig i nevroner og satellittceller, mens det i ryggmargen observeres i aktiverte astrocytter [14,28]. PK2 lagres i cytoplasmatiske vesikler og når det først er frigitt i synapsen ved eksocytose, aktiverer det PKR2-reseptorer ved postsynaptikum. nivå [14,28]. Etter perifer nerveskade blir PKR2 også overuttrykt i isjiasnerven, DRG og ryggmargen, mens PKR1 har overekspresjon begrenset til nerven [14,28].

Theneuropati indusert av perifer isjiasnerveskade fører til en økning i permeabiliteten av både "blod-nervebarrieren" (BNB) og "blod-ryggmargsbarrieren" (BSCB) innen 24–48 timer [34].

Den PKR-selektive antagonisten PC1 er også i stand til å redusere BSCB-permeabiliteten; faktisk som vist av Blue Evans-analysen (Figur 1), er eksudasjonen indusert av SNI betydelig redusert i ryggmargen etter bare 2 dager med subkutan behandling med PC1 [35].

Smertefull nevropati er en kritisk bivirkning av mange kjemoterapeutiske midler. Mus som injiseres intraperitonealt med bortezomib [36] eller vinkristin [37] utvikler allodyni og hyperalgesi, som korrelerer med sterk aktivering av prokineticinsystemets aktivering av makrofag- og gliamarkører, og vedvarende overproduksjon av cytokiner i isjiasnerven, DRG og ryggmargen.

Dessuten, in vitro i DRG-nevroner, ble bruken av PKRsantagonist PCl vist å forhindre de nevrotoksiske effektene av kjemoterapeutika som påvirker reduksjonen i total neurittlengde indusert av bortezomib og vincristin [38].

In vivo reduserer subkronisk administrering av PCl hos mus utsatt for alle forskjellige modeller av nevropati både termisk hyperalgesi og mekanisk og taktil allodyni ved å redusere PK2-overuttrykk i de forskjellige smertestasjonene, og gjenopprette fysiologiske nivåer av pro- og antiinflammatoriske cytokiner i både periferien og ryggmarg, og redusere spinal glial aktivering [35,36]. Disse resultatene indikerer at prokineticin-systemet representerer et nytt potensiale der. Keltiske mål for å bekjempe perifer nevropati.

3. Nevrologiske sykdommer

Flere nevrologiske sykdommer, som Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD) multippel sklerose (MS), og hjerneslag har vært assosiert med en overdreven nevroinflammatorisk komponent [1,2].

PK2-ekspresjonsnivåene kan økes av serier av inflammatoriske og patologiske fornærmelser som b-amyloid, reaktive oksygenarter og hypoksi som deltar i utviklingen av sykdommene.

3.1. Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom (AD) er preget av en inflammatorisk respons, både på nivået av hjerneparenkymet og på nivået av BBB, som følger avsetningen av A og øker etter hvert som sykdommen utvikler seg [39].

Blant de pro-inflammatoriske signalmolekylene som frigjøres av astrocytter og mikroglia i AD, tyder et vell av data på at kjemokiner produseres i stor utstrekning hos AD-pasienter, og disse kjemokinsystemene er involvert i immunresponsen i AD-hjernen [40,41].

I tillegg er endringer i uttrykket av kjemokinreseptorer på sirkulerende hvite blodlegemer fra AD-pasienter rapportert, noe som tyder på en påvirkning av det pro-inflammatoriske miljøet i sykdommen [42]. Prokineticin-systemet, som involverer det nye kjemokinet PK2 og dets reseptorer PKR1 og PKR2 , er involvert i patogenesen av AD.

Det har blitt funnet at PK2 kan fungere som en mediator av hjerneskade og at det spiller en avgjørende rolle i amyloid-indusert nevronaldød [43]. Faktisk øker A 1–42 mRNA- og proteinnivåene til PK2/PKR-er in vitroin primære kortikale nevroner (CN-er), og ikke-protein-PKR-antagonisten PC1 beskytter CN-er fra A 1-42--indusert nevrotoksisitet i en doseavhengig måte ved å redusere PK2-overuttrykk.

Dessuten forhindrer bruken av PC1 svekkelse av langsiktig potensering (LTP) i hippocampus til Tg2576 (TG, en transgen musemodell av AD) mus sammenlignet med villtype (WT) kontrollmus og reduserer også AMPA-strømmer [43] .

Den samme gruppen viste in vivo at i en ikke-transgen dyremodell av Alzheimers sykdom, indusert av intracerebroventrikulær (icv) A 1–42 administrering hos rotter, er prokineticinsystemet sterkt oppregulert i nevroner og astrocytter i hippocampus [43] og den farmakologiske blokkeringen av prokineticinreseptorer med PC1 beskytter mot A 1–42-induserte kognitive underskudd ved å redusere overekspresjonen av PK2 og PKR.

Etterfølgende identifikasjon av PKR2-spleisevarianten TM 4–7 i rottehippocampus førte til bevis på at denne PKR2-isoformen er overuttrykt i AD og er involvert i sykdomsprogresjon [44].

Forskningen ble utvidet til human patologi ved bruk av humane hjernevevsprøver som ble tatt post mortem fra klinisk godt dokumenterte og nevropatologisk bekreftede tilfeller av AD. Studien viste at ekspresjonsnivåer av PK2 i hippocampus til AD-pasienter er betydelig høyere enn hos kognitivt normale kontrollpersoner.

Interessant nok har AD-pasienter også statistisk høyere serum-PK2-nivåer enn friske individer, noe som tyder på at PK2 er en viktig potensiell biomarkør for AD [43].

For more information:1950477648mnn@gmail.com