Hva er koblinger mellom hjerte og nyre?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Carolina Victória Cruz Junho, et al

Abstrakt:

I løpet av utviklingen av eukaryote celler har iboende mekanismer blitt utviklet for å gi evnen til å forsvare seg mot aggressive midler. I denne forstand spiller en gruppe proteiner en avgjørende rolle i å kontrollere produksjonen av flere proteiner, og garanterer celleoverlevelse. Varmesjokkproteinene (HSP), er en familie av proteiner som har vært knyttet til ulike cellulære funksjoner, blir aktivert under forhold med cellulær stress, ikke bare påført av termisk variasjon, men også toksiner, stråling, smittestoffer, hypoksi, etc. Mht. patologiske situasjoner sett i kardiorenalt syndrom (CRS), har HSP-er vist seg å være viktige mediatorer involvert i kontrollen av gentranskripsjon og intracellulær signalering, i tillegg til å være en viktig forbindelse med immunsystemet. CRS er klassifisert som akutt eller kronisk og i henhold til det første organet som får skaden, som kan være hjertet (CRS type 1 og type 2), nyrer (CRS type 3 og 4), eller begge (CRS type 5). I alle typer CRS erimmunsystem, redoksbalanse, mitokondriell dysfunksjon og vevsremodellering har vært gjenstand for en rekke studier i litteraturen for å belyse mekanismer og foreslå nye terapeutiske strategier. I denne forstand har HSP-er blitt målrettet av forskere som viktige forbindelser mellomnyreoghjerte. Derfor har denne gjennomgangen et fokus på å presentere den nyeste teknologien angående rollen til HSP-er i patofysiologien til hjerte- og nyreendringer, samt deres rolle i nyre-hjerte-aksen.

Nøkkelord:varmesjokkproteiner;nyresykdommer; hjertesykdommer;immunsystem; kardiorenalt syndrom

Cistanche er bra for nyrene

1. Heat Shock Proteins: Definisjon og funksjon

Varmesjokkproteiner (HSP) er en familie av proteiner produsert av både encellede og flercellede organismer som respons på ulike kategorier av stresstilstander og ble opprinnelig beskrevet av Ferruccio Ritossa på begynnelsen av 1960-tallet i Drosophila melanogaster [1,2]. Det var imidlertid ikke før på 1980-tallet at disse proteinene ble studert i dybden av William Currie i hjertevev [3–5].

HSP-er er stressproteiner som har molekylstørrelser fra 10 til 150 kDa, og de finnes i alle viktigste cellulære rom. Disse proteinene ble først oppdaget som cellebeskyttere som fungerer etter eksponering for høye temperaturer [6]. Forskere observerte deretter at HSP-er også fungerer som molekylære chaperoner som spiller kritiske roller i proteinfolding, intracellulær proteinhandel og responsen på utfoldede og denaturerte proteiner som følge av varme og andre stressfaktorer. Derfor har studiet av HSP-er gjennomgått en eksplosiv vekst; deres rolle i sammenheng med kardiorenalt syndrom (CRS) er imidlertid stort sett uutforsket.

HSP-er er proteiner som er sterkt bevart gjennom hele utviklingen av eukaryoter, og de beskytter organismer mot skadelige stimuli [7]. Normale nivåer av HSP er nødvendig for den naturlige mekanismen for proteinfolding, opprettholdelse av transduksjonssignaler og utvikling [8]. Under patologiske tilstander har HSP-er blitt rapportert å reagere på skader forårsaket av temperatur, toksiner, hypoksi, smittestoffer, nitrogenoksid (NO), stråling og andre stressfaktorer. Under disse stimuli er HSP-er sterkt uttrykt [7].

Generelt regulerer HSP-er dannelsen og trafikken av proteinkomplekset, refolding av mitokondrielle og denaturerte proteiner, forebygging og/eller hemming av proteinutfolding og aggregering, og apoptose [9]. I sin anti-apoptotiske rolle regulerer disse proteinene aktiviteten til caspaser, c-Jun N-terminal kinase (JNK)-veien og kjernefaktor kappa B (NF-kB)-banen [10]. I sin antiinflammatoriske rolle undertrykker HSP-er NF-kB, reduserer pro-inflammatoriske cytokinnivåer og/eller stimulerer skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) på en måte som forverrer dem [10].

HSP-familier er blitt karakterisert i henhold til deres molekylvekt. De mest studerte av disse familiene er små HSP-er (sHSP-er), HSP60, HSP70 og HSP90. De kan også klassifiseres som stressinduserte (når de uttrykkes raskt og sterkt som respons på stress) og de som fungerer uavhengig av stress (når de er konstitutivt uttrykt i celler) [11]. For å utføre funksjonene sine har HSP-familier enestående strukturelle domener og funksjoner.

sHSP-ene er en gruppe chaperoner som hovedsakelig er lokalisert i cytosolen og ikke har et ATPase-domene. Disse proteinene inneholder bare et kjerne-krystallinsk domene (ACD) som leveres av variable N-terminale og C-terminale domener. De regnes som små proteiner på 12–43 kDa i størrelse. Generelt fungerer sHSP-er for å stabilisere skadede proteiner for å forhindre feilfoldede proteininteraksjoner og avvikende proteinaggregering ved å eksponere de hydrofobe restene av disse proteinene [12]. Disse typene HSP-er opererer før refoldingsforsøk fra de ATP-avhengige kompleksene i en fast rekkefølge som inkluderer flankering av ACD, bruk av polydispersiv selvmultimerisering med andre sHSP-er, endring av underenheten og regulering av cellen, og disse prosessene kan inkluderer en rekke post-translasjonelle modifikasjoner [12]. Hos mennesker har 10 alfa-krystallinske domener blitt identifisert for sHSP-ene, og disse inkluderer HSPB1, HSPB2, HSPB3, HSPB4, HSPB5, HSPB6, HSPB7, HSPB8, HSPB9 og Hsbp10.

HSP40/DNAJs-familien representerer en heterogen gruppe av co-chaperones preget av tilstedeværelsen av det bemerkelsesverdig konserverte J-domenet, ansvarlig for reguleringen av ATPase-aktiviteten til HSP70s. DNAJs/HSP40s er chaperoner i seg selv når de binder seg til eksponerte hydrofobe rester av utfoldede og begynnende polypeptider og deler felles substrater med HSP70s [13–15].

HSP60 består av en gruppe chaperoner som hovedsakelig er lokalisert i mitokondrier og er organisert som to kurvede heptameriske ringer som har tre domener (apikale, mellomliggende og ekvatoriale) som primært fungerer for å sette sammen det mitokondrielle proteinfoldingsapparatet [16]. HSP60-er har ATPase-aktivitet som bevist av ATP-økningen av den frie energien til feilfoldede molekyler. De samhandler med HSP10 for å transportere peptider fra cytosolen til mitokondriene [17]. De har en størrelse på 60 kDa, og i tillegg til deres klassiske HSP-funksjon, er HSP60-ene også sterkt involvert i replikasjonen av mitokondrielt DNA [18]. Involveringen av ekstracellulær HSP60 i inflammasjonsaktiveringsprosesser er også tidligere beskrevet. Denne typen HSP kan fungere som en ligand for flere reseptorer som tolllignende reseptorer (TLR) og CD40 som utløser frigjøring av inflammatoriske cytokiner [19]. Tidligere studier har gitt bevis på at HSP60 kan generere pro- og antiinflammatoriske responser, og dermed bekrefte varmesjokk-paradokset som snart vil bli ytterligere revidert. HSP60 kan også stimulere T-celleaktivering og fremme funksjonene til interferon-gamma (IFN-), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-), NO og IL-1, IL-6, IL{{ 23}} og IL-15 for å generere en Th1--type respons og T-celleadhesjon til fibronektin gjennom TLR-banen [20].

HSP70-gruppen er karakterisert av et cytosol/kjernemolekyl som består av et N-terminalt (44 kDa ATPase-domene, ATP-avhengig) som binder seg til og hydrolyserer det C-terminale substratdomenet (28 kDa) assosiert med en kort fleksibel linker av polypeptider [21]. Funksjonen til denne gruppen er assosiert med proteintrafikk og nedbrytning refolding av denaturerte proteiner under stress, og disse proteinene har også anti-apoptotiske egenskaper [22]. HSP70s ser ut til å være viktige i gjenkjennelsen av patogen-assosierte molekylære mønstre (PAMPs) av TLR4-banen [23]; Imidlertid anses HSP70 også for å være en DAMP som aktiverer TLR-kaskaden, ettersom rekombinant HSP70 tidligere har blitt observert for å stimulere syntasen av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-, IL-1 og IL-6 ) og NO av antigenpresenterende celler (APC) [22]. Til slutt er denne HSP-gruppen avgjørende involvert i apoptose. HSP70-1 binder seg til apoptose protease-aktiverende faktor 1 (Apaf-1) og hemmer procaspase 9 i apoptosomet og caspase 3 [24,25]. HSP70 viser anti-apoptotiske egenskaper og kan hemme programmert celledød via indre og ekstrinsiske veier. Dette proteinet er også involvert i proteinhandel og nedbrytning av denaturerte proteiner under stress og har en tvetydig funksjon i immunsystemet, hvor det kan indusere både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner avhengig av hvor det er lokalisert [26,27]. HSP70 lokalisert i cytosolen ser ut til å spille en rolle i å redusere pro-inflammatoriske veier, mens ekstracellulær HSP70 (også referert til som en chaperone) har sterke immunstimulerende effekter [28]. Dette er i samsvar med "fareteorien" beskrevet av Matzinger, der HSP-er, spesielt HSP70, frigjort fra skadede celler fungerer som DAMPS og gjenkjennes av APC [29]. APC aktiveres deretter for å produsere pro-inflammatoriske cytokiner og stimulere NF-KB, og dermed initiere den adaptive immunresponsen [30]. HSP70-kompleksene med to co-chaperones, HSP40 og HSP110. HSP40 stimulerer ATP-hydrolyse, mens HSP110 fungerer som en nukleotidutvekslingsfaktor som akselererer ADP-dissosiasjon fra HSP70 [31,32].

HSP90-familien er preget av en cytosolisk homodimer med to isoformer (alfa og beta), der dimerisering skjer ved C-terminalen og nukleotidutveksling skjer ved N-terminalen [33]. Disse proteinene er chaperoner som interagerer med flere charterproteiner og fungerer for å justere proteinkomplekskonformasjoner som de som er involvert i RNA-polymerase II, telomerkomplekset, kinetochore, snoRNA, PI3K-relatert proteinkinase (PIKK), det RNA-induserte lyddempingskomplekset (RISC), og 26S-proteasomet [34]. HSP90 spiller motstridende roller i cellene og er avgjørende for vedlikehold av metabolisme og for celleapoptose. Dens normale rolle innebærer vedlikehold av friske celler; Imidlertid kan HSP90 under dysreguleringen i kreftceller hjelpe til med karsinogenesen. Det er grunnen til at HSP90-hemmere brukes til å behandle visse typer kreft, og antyder dermed verdien som et terapeutisk mål [35].

HSP110-familien fungerer som nukleotidutvekslingsfaktorer for begge HSP70-proteinene, som nevnt. De har også kjent som svært i stand til å holde (utfoldede) proteiner i en foldingkompetent, og fungerer som koblingsfaktorer mellom nukleotidene [36].

Som beskrevet ovenfor kan HSP-er spille doble roller under patologiske situasjoner og kan fungere som chaperoner og anti-apoptotiske modulatorer som svar på pro-inflammatorisk og pro-oksidativt stress. Det har blitt demonstrert at intracellulære og ekstracellulære HSP-er har distinkte funksjoner under skade [26]. Mens de ekstracellulære HSP-er beskrives som agonister for TLR-er og DAMPS, ser det ut til at intracellulære HSP-er reduserer betennelse og hemmer frigjøringen av reaktive oksygenarter (ROS) [7]. Etter flere år med studier fokusert på å tyde de aktive mekanismene som ligger til grunn for dette paradokset, har Demeester et al. avslørte at når HSP forårsaker betennelse, fremmes cytobeskyttelse, og når betennelse aktiverer HSP, fremmes celledød [30]. Tjue år etter forslaget om dette paradokset, har bare et lite antall studier forsøkt å belyse det ytterligere. Flertallet av de nåværende forklaringene på dette paradokset involverer deltakelsen av NF-KB og hvordan denne nukleære faktoren oppfører seg under patologiske tilstander [7].

Kardiorenal involvering av HSPs som sin egen subspesialitet er fortsatt på et veldig tidlig stadium. I litteraturen har implikasjonene av HSP-er i hjerte- og nyrepatologier tidligere blitt særskilt karakterisert, og dermed forsterket den doble rollen til intra- og ekstracellulære HSP-er i fremveksten og forverringen av disse sykdommene (tabell 1).

2. Deltakelse av HSPs ved hjerte-og karsykdommer

2.1. HSPer og hjerte

Currie, i samsvar med de første oppdagelsene i Drosophila, demonstrerte at i hjertet var metabolsk stress også i stand til å indusere høyere "SP71"-syntese [37]. Videre forsterkes uttrykket av HSP-er ikke bare av metabolske fornærmelser [38], men også av andre typer stress som iskemi på hjertenivå [39]. Således, som Dillmann et al. observert i det iskemiske området av hundehjerter etter okklusjon av venstre fremre nedadgående koronararterie [40], viste Currie i perfuserte rottehjerter at HSP70 fungerer som en indikator på cellulært stress, og indikerer dermed at ikke bare iskemi, men også perfusjon ved supra-optimal temperatur øker syntesen av dette proteinet som en typisk varmesjokkrespons [5]. I hjertet forhindrer HSP70 sykdom og beskytter kardiomyocytter mot stress [41]. Uttrykket av HSP70 er forhøyet i myokardvev etter hjertekirurgi, generell kirurgi eller iskemi [42]. Studier har rapportert en redusert forekomst av postoperativ atrieflimmer (AF) hos pasienter med høye nivåer av intracellulær HSP70, og disse funnene er i motsetning til de hos pasienter med lav HSP70 som viser økt risiko for postoperativ AF [43–45].

Hypertermisk behandling etterfulgt av en forlenget restitusjonsperiode ble ikke bare demonstrert in vitro, men også in vivo (i motsetning til tilfellet der det ikke er noen akkumulering av SP71) for å undertrykke syntesen av SP71 som en beskyttende metode [4,5]. Disse studiene fremhevet muligheten for alternativ terapi for å redusere det iskemiske hjerteområdet under reperfusjon i hjertetransplantasjonsprosedyrer [46,47].

For ytterligere å undersøke opprinnelsen til syntesen av HSP70, Dybdahl et al. utført en studie som involverte pasienter som gjennomgikk koronar bypass-transplantasjon, en prosedyre som er kjent for å forårsake en inflammatorisk respons på grunn av stress og for å mobilisere HSP70-proteiner som svar på dette stresset. Studien utført av Dybdahl et al. avslørte at TLR2 og TLR4 spiller viktige roller i HSP70-signalveiene som knytter dette proteinet til immunresponsen, og fremhever dermed rollen til HSP-er som vevskademarkører [48]. I tillegg ble HSP70-nivåene økt ved både koronar hjertesykdommer [49] og hypertensjon-indusert hjertehypertrofi og fifibrose [50]. Dessuten har Cai et al. differensiert mellom rollen til intracellulære og ekstracellulære HSP-er, da de viser differensierte funksjoner der ekstracellulære HSP-er er mer relevante i beskyttelse mot iskemi og metabolsk stress [50].

Flere arbeider utforsket også rollen til HSP70 i genetisk manipulerte mus. Dermed har Hutter el kl. demonstrerte at HSP72-overekspresjon reduserte infarktstørrelsen i denne in vivo transgene musemodellen for myokardiskemi og reperfusjon [51]. På samme linje, Rad ford et al. genererte linjer av transgene mus for å uttrykke humant 70-kDa varmesjokkprotein konstitutivt i myokardiet, som demonstrerer en direkte kardiobeskyttende effekt av 70-kDa varmesjokkprotein for å forbedre postiskemisk utvinning av det intakte hjertet [52]. Viktigere, ved å bruke HSP70 overekspresjon transgene mus, Naka et al. var i stand til å vise den kardiobeskyttende effekten av dette proteinet mot hjertedysfunksjon indusert av doksorubicin [53]. Motsatt, med disse dataene, Bernardo et al. viste at den vedvarende overekspresjonen av HSP70 ikke var nok til å forhindre hjertedysfunksjon, ledningsavvik, fifibrose eller karakteristiske molekylære markører for det sviktende hjertet. Forfatterne antydet imidlertid at denne overekspresjonen kunne gi beskyttelse ved akutt hjertestress, men ser ut til å være utilstrekkelig til å beskytte hjertet under kroniske hjertesykdomstilstander [54].

Siden HSP40 fremstår som en co-chaperone av HSP70, en avgjørende rolle for mitokondriell Hsp40 i å forhindre utvidet kardiomyopati. Hayashi et al. beskrev deltakelsen av HSP som avgjørende for mitokondriell biogenese når det ble funnet at interagerende protein identifiserte alfa-underenheten til DNA-polymerase gamma (Polga) som et klientprotein [15].

De ekstracellulære HSP-ene i hjertevev kan fungere via TLR4-aktivering for å stimulere pro-inflammatoriske cytokiner, og derfor kan rollen til HSP-er i bevaring av hjertefunksjon overvinne TLR4-baneundertrykkelse [55]. I denne forbindelse demonstrerte forfatterne konsekvent at HSP70-prekondisjonering demper hjerte-TNF-, NF-KB og intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM-1) ​​nivåer. Interessant nok avslørte forfatterne også at TNF-responsen på endotoksin reduseres av HSP70-prekondisjonering i makrofager in vitro.

På grunn av rollen til HSP-er i hjertefunksjon, har disse molekylene også blitt identifisert som viktige biomarkører. Bevis som støtter dette ble gitt av studier relatert til akutt koronarsyndrom (ACS). Zhang et al. vist at det er en nær sammenheng mellom tilstedeværelsen av HSP70 i plasma og risikoen for å utvikle hjerteforstyrrelser. Dessuten er høye nivåer av HSP70 og lave nivåer av anti HSP70 i plasma assosiert med en høyere risiko for hjerteforstyrrelser og høyere alvorlighetsgrad av disse forstyrrelsene [56].

Når det gjelder atrieflimmer (AF), ble det observert at forhøyede nivåer av serum-HSP (HSP70 eller HSP27) var indikatorer på høyere AF-residiv etter ablativ terapi [57,58]. Dette fremhever relevansen av disse proteinene som biomarkører, ettersom overekspresjonen av HSP-er etter hjerteskade reflekterer en beskyttende effekt [59]. Det er viktig å merke seg at van Marion et al. observerte ikke en assosiasjon mellom basale nivåer av HSP og AF under tilstedeværelse eller tilbakefall av hjertesykdom. Forfatterne observerte at pasienter med AF presenterte en økning i HSP27-serumnivåer innen ett år etter pulmonal veneisolasjon, noe som tyder på at HSP27-nivåer kan forutsi gjengang av AF etter ablativ terapi [58]. I samsvar med disse resultatene har Hu et al. avslørte at HSP27-serumnivåer var relatert til venstre atriespenning, venstre atriediameter og fraksjonerte intervaller, og de kunne forutsi AF-tilbakefall etter katetereksisjon [60]

HSP110 ser også ut til å være tilstede under ombygging av myokard. Mohamed et al. viste at KO-dyr og celler for HSPA4 (HSP110-familiemedlem) svekket chaperoneaktiviteter og økt kardiomyocyttareal, ekspresjon av hypertrofigener og sammentrekning [31].

Krenek et al. demonstrerte økt HSP90-ekspresjon i sviktende venstre ventrikler in vivo [61]. Imidlertid kan HSP90 spille en cytobeskyttende rolle i hjerteskader indusert av høy glukose og hypoksisk postkondisjonering [62,63]. Dette antyder at typen skade påvirker de cellulære mekanismene til HSP. I tillegg er serum-HSP90-nivåer også forhøyet hos pasienter med carotis aterosklerose [64] og HSP90 har vist seg å være overuttrykt i humane aterosklerotiske plakk [64,65]. Studier har avdekket at HSP90 deltar i hjerteremodellering ved å indusere hypertrofi og kollagenavsetning, som begge er prosesser som kompromitterer hjertefunksjonen og er relatert til hjertesvikt [66–68]. I det siste tiåret har farmakologiske intervensjoner dukket opp for å modulere uttrykket og funksjonen til HSP-er for å forbedre hjertefunksjonen. Studier som undersøker ikke bare intracellulære nivåer av HSP-er, men også ekstracellulære HSP-nivåer har avslørt ny innsikt i nye veier for diagnostisering av hjertesvikt og mulig terapi [69]. Dermed har hemming/modulering av disse HSP-ene dukket opp som et potensielt terapeutisk mål.

I denne forbindelse har Yoon et al. demonstrerte at HSP-hemming av 2-Fenyletansulfonamid svekket hjertehypertrofi indusert av aorta-banding og fenylefrin i neonatale ventrikulære kardiomyocytter hos mus [70]. I samsvar med dette har Marunouchi et al. nylig demonstrert at terapeutiske effekter ble fremmet av hemming av HSP90 ved å minimere stimuleringen av RIP1-RIP3-MLKL-veien i hjertehypertrofi [71]. I tillegg har Liu et al. brukte en doxorubicin-indusert venstre ventrikkel-dilatasjon og hjertedysfunksjonsmodell for å demonstrere at blokkering av HSP70-aktivitet med antistoffer betydelig forbedret hjertehjertefunksjonen [72].

2.2. Kardiorenalt syndrom

Nyrene og hjertet er essensielle organer som er nødvendige for at kroppen skal fungere korrekt. Hjertets funksjon er forbundet med å pumpe blod gjennom hele kroppen, mens nyrene renser blodet, fjerner giftstoffer og overflødige metabolitter og kontrollerer blodtrykket. Selv om dette ser ut til å være enkle oppdrag, krever de delikate og nøyaktige prosesser som er avhengige av hverandre. Siden 1830-årene har sammenhengen mellom hjertet og nyrene blitt studert. Den første studien som undersøkte denne sammenhengen ble publisert i 1836 av Robert Bright etter at han observerte forekomsten av kardiovaskulære sykdommer (CVD) hos pasienter med nyresykdom som ble ledsaget av utskillelse av urinalbumin [73].

Etter denne første observasjonen avslørte studier som undersøkte sammenhengen mellom hjertet og nyrene en spesifikk lidelse kalt kardiorenalt syndrom (CRS). I 2008 definerte Acute Dialysis Quality Initiative den nyeste beskrivelsen og klassifiseringen av CRS som inkluderte to store CRS-grupper (kardiorenal og reno-cardiac) basert på den første patologien. Disse er videre undergruppert i fem typer CRS [74]. Basert på dette er CRS definert av meningsfulle hjerte-nyre-forbindelser som deler likheter i patofysiologi, hvor en skade i ett av organene fører til en skade i det andre.

Både type 1 og type 2 regnes som kardiorenal der den primære skaden oppstår i hjertet. Kjent som CRS type 1, er akutt kardiorenalt syndrom opprinnelig definert av akutt tap av hjertefunksjon som fører til akuttnyreskade(AKI) som først og fremst skjer gjennom hemodynamiske mekanismer. Kalt CRS type 2, er kronisk kardio-renal syndrom definert som en kronisk hjertesykdom som fører til kronisknyresykdom(CKD). Kronisk renal kongestion forårsaket av hjertehendelser øker trykket, og dette øker risikoen for CKD [75].

Type 3 og 4 regnes som reno-hjerte, hvor den primære skaden oppstår i nyrene. Kalt CRS type 3, er det akutte reno-hjertesyndromet definert som AKI og forårsaker akutt hjerteskade. Kalt CRS type 4, er det kroniske reno-kardiale syndromet definert av en kardiovaskulær svekkelse hos pasienter som er rammet av CKD. Til slutt er type 5 CRS definert som systemiske sykdommer som sepsis, hepatorenalt syndrom, diabetes og sykdommer relatert til immunsystemet som kan indusere hjerte- og nyredysfunksjon samtidig [76,77]

Studiet av CRS er av største betydning for å utvikle effektive kliniske behandlinger, siden hjerteproblemer representerer den største dødsårsaken i verden med omtrent 15 millioner dødsfall per år [78]. I følge Verdens helseorganisasjon (WHO) var omtrent 43 prosent av dødsfallene forårsaket av hjerte- og karsykdommer hos pasienter som viste en viss grad av nyresvikt, og dermed klinisk bevis på sammenhengen mellom hjertet og nyrene. Den inflammatoriske prosessen dekker alle CRS-typer som en type utgangspunkt. Cytokinfrigjøring ser ut til å være den primære kardiorenale koblingen, da cytokiner kan samhandle direkte med hjertevev. Det er fastslått at blodtumornekrosefaktor-alfa (TNF-), interleukin (IL-) 1 og IL-6 alle øker under CRS [79,80]. Denne inflammatoriske prosessen kan initieres eller vedlikeholdes av HSP-er, de essensielle proteinene som er involvert i kontrollen av gentranskripsjon og intracellulær signalering i tillegg til å fungere som en viktig modulator avimmunsystem[6].

2.3. HSPs rolle i kardiorenalt syndrom

HSP90-proteiner er kritisk involvert i moduleringen av flere cellesignalveier; Imidlertid kan uttrykket og til og med funksjonene til HSP90 endres under patologiske forhold [81]. HSP90-uttrykk påvirkes faktisk av indoksylsulfat, et uremisk toksin som samler seg i kroppen under utvikling av kronisk nyreinsuffisiens. Milanesi et al. demonstrerte at indoksylsulfat induserer HSP90-ekspresjon i nyrefibroblaster (NRK-49F-celler) [82]. I disse cellene reverserer imidlertid selektiv HSP90-hemming den induktive effekten av indoksylsulfat på monocyttkjemoattraktant protein -1 (MCP-1), glattmuskelaktin, kollagen I og transformerende vekstfaktor- (TGF- ) uttrykk, og indikerer dermed at HSP90 bidrar tilnyrebetennelseog fifibrose på cellenivå [72]. In vivo observerte forfatterne også en økning i HSP90-ekspresjon i nyrene til mus behandlet med indoksylsulfat [82]. Videre har kliniske studier vist at HSP90-isoformen er tilstede ved forhøyede serumnivåer hos pediatriske pasienter med CKD sammenlignet med nivåer i kontrollgruppen [83].

HSP90 interagerer direkte med endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS), og denne interaksjonen fører til økt enzymaktivitet og deretter økt produksjon av NO, en viktig mediator i endotelavhengig vasodilatasjon. Interessant nok Amador Martinez et al. demonstrerte en reduksjon i interaksjonen mellom HSP90 og eNOS som skjedde i hjertene til CKD-modellrotter [84]. Dette kan bidra til reduksjon av NO biotilgjengelighet, som er en markør for endotel dysfunksjon. Disse funnene tyder på at nyreskade ved CKD induserer endringer i HSP90-funksjonen i det kardiovaskulære systemet i sammenheng med en CRS type 4-modell. I en annen studie har Barrera-Chimal et al. demonstrerte at HSP90- og eNOS-interaksjoner også er svekket i IRI hos AKI-modellrotter [85]. Forfatterne demonstrerte at dyr som ble utsatt for IRI viste en reduksjon i renal blodstrøm og NO-dannelse, vurdert ved en signifikant reduksjon i urinnitritt og nitratutskillelse; disse effektene ble imidlertid dempet av intrarenal transfeksjon av HSP90 og HSP90 isoformer [85]. Dessuten utøver HSP90-hemming ved bruk av radicicol en negativ innvirkning på GFR og renal blodstrøm i dyremodeller [83]. Derfor indikerer disse dataene at HSP90 bidrar til NO/eNOS-banen og til reguleringen av renal vaskulær tonus [85,86].

Spesielt reduserer HSP90-hemming den inflammatoriske responsen, prooksidative faktorer og migrasjonen og spredningen av vaskulære glatte muskelceller (VSMC) ved aterosklerose [65,87]. I denne forbindelse har en rekke studier også vist at HSP90-hemming kan spille en gunstig rolle i kardiovaskulære lidelser utløst av andre sykdommer. Lazaro et al. demonstrerte at HSP90-hemming reduserer aterosklerotiske lesjoner og nyreskade i en diabetisk musemodell [88]. Disse dataene tyder på at HSP90 kan forbedre vaskulær skade, og også nefropati ved diabetes er sterkt knyttet til kardiovaskulær ognyredysfunksjonog er assosiert med CRS-utvikling [89,90].

Spesielt reduserer HSP90-hemming den inflammatoriske responsen, prooksidative faktorer og migrasjon og spredning av vaskulære glatte muskelceller (VSMC) i aterosklerose [65,87]. I denne forbindelse har en rekke studier også vist at HSP90-hemming kan spille en gunstig rolle i kardiovaskulære lidelser utløst av andre sykdommer. Lazaro et al. demonstrerte at HSP90-hemming reduserer aterosklerotiske lesjoner og nyreskade i en diabetisk musemodell [88]. Disse dataene tyder på at HSP90 kan forbedre vaskulær skade, og også nefropati ved diabetes er sterkt knyttet til kardiovaskulær ognyredysfunksjonog er assosiert med CRS-utvikling [89,90].

In vitro-studier avdekket økte HSP72-nivåer (et medlem av HSP70-familien) som ser ut til å ha en avgjørende cytobeskyttende effekt under forhøyede ureanivåer [96,97]. I motsetning til dette observerte en tidligere studie reduserte nivåer av HSP72 i blodmonocytter hos pasienter med CKD i predialyse, mens uendrede serumnivåer av HSP70 ble påvist hos barn med CKD [83,98]. Lebherz-Eichinger et al. viste at CKD-pasienter i trinn 4 og 5 viste forhøyede HSP70-urinverdier og økt fraksjonert HSP70-utskillelse i stadium 5 sammenlignet med friske kontroller, mens de fleste serumprøver viste verdier som var under terskelverdien [99]. HSP70 i urin kan være avledet fra nyreceller som en respons på forsterkning av uremisk stress og kan raskt skilles ut, og dette forklarer, i det minste delvis, hvorfor serumnivåene forblir upåvirket [99].

Når det gjelder pasienter som gjennomgår dialysebehandling, viste studier som undersøkte perifere blodmonocytter at HSP72 mRNA-nivåer var signifikant lavere hos voksne som gjennomgikk hemodialyse (HD) enn de var hos kontroller. Interessant nok, når ureabehandlede makrofager høstet fra friske kontroller ble utsatt for varmestress, ble det observert en signifikant økning i uttrykket av HSP72 umiddelbart etter inkubering med urea alene. Disse funnene antydet at selv om stressresponsen ble endret på grunn av CKD, ble stressresponsen ikke fullstendig opphevet [100]. Aufricht et al. avslørte in vitro at mesotelceller eksponert for kommersiell peritonealdialysevæske (PDF) viste en rask akkumulering av HSP70 [101]. Den samme gruppen demonstrerte i 2003 [99] at in vivo eksponering av mesotelceller for PDF induserer HSP72-overuttrykk [102]. Bender et al. brukte farmakologisk manipulasjon av peritonealdialyseløsningen (PDS) gjennom tilsetning av glutamin for å forbedre statusen til mesotelceller in vitro ved å indusere ekspresjonen av HSP27 og HSP72 [99]. I en in vivo-modell reduserte tilsetningen av glutamin også mengden protein som gikk tapt i PDS [103].

Lu et al. demonstrerte at HSP72-induksjon kan forhindre utvikling av vaskulær forkalkning i menneskelige glatte muskelceller i aorta [104]. Vaskulær forkalkning er korrelert med kardiovaskulær dødelighet og er ofte observert hos pasienter med koronararteriesykdom og CKD initiert av CRS type 4 [105,106]. Kliniske studier har også avdekket et omvendt forhold mellom sirkulerende HSP72 og tilstedeværelsen av koronararteriesykdom og graden av aterosklerose [107].

Når det gjelder selve kardiorenale forbindelsen, har få studier undersøkt interaksjonen mellom HSP-er i en CRS-modell. En av disse studiene var av Trentin-Sonoda et al. som inkorporerte bruken av en modell av nyre-IRI som ble analysert med qPCR for å vurdere genuttrykket av HSP60 og 70 i hjertevevet til villtype- og TLR2- og TLR4-/- mus. Hos villtype mus var det en økning i uttrykket av disse proteinene som ikke ble observert i knockout-musene, og støtter dermed ideen om at TLR-ene og HSP60/70 samhandler i veien som kulminerer i nyre-IRI-indusert hjertehypertrofi og dysfunksjon [80].

Som nevnt tidligere, tilhører HSP27 familien av sHSP-er og er en relevant hemmer av den apoptotiske intracellulære banen, da den kan samhandle med pro-apoptotiske komponenter som caspasebanen [108]. HSP27 utøver antioksidantaktivitet for å senke ROS-nivåer ved å øke de intracellulære nivåene av glutation og ved å redusere intracellulært jern [109]. I tillegg kan HSP27 bidra til redusert lavdensitetslipoprotein (LDL) oksidativ modifikasjon på grunn av redusert ROS-dannelse og også til dens evne til å konkurrere med oxLDL-opptak av makrofager, og demonstrerer dermed at HSP27 spiller en beskyttende rolle i aterogenese [110–112]. Keezer et al. demonstrert at HSP27 kan unngå endotelcelleproliferasjon og migrasjon og også migrasjon stimulert via endostatin og trombospondin-1 [113]. Videre fremmer HSP27 produksjonen av antiinflammatoriske cytokiner av monocytter og hemmer TLR4-ekspresjon og differensiering til dendrittiske celler [114].

I en studie som undersøkte HSP27-ekspresjon i humane aterosklerotiske plakk hos pasienter med ACS, Park et al. observerte en signifikant økning av HSP27-ekspresjon i tilstøtende normalt utseende karområder sammenlignet med det i kontrollkar [115]. De Souza et al. analyserte hjertebiopsier fra pasienter som gjennomgikk hjertetransplantasjon og observerte en 20-dobling i uttrykket av HSP27 hos pasienter som ikke utviklet kardial allograft vaskulopati (CAV) sammenlignet med pasienter som hadde utviklet CAV, noe som tyder på en assosiasjon av HSP27 med frihet fra CAV [116]. I tillegg er HSP27-uttrykk endret i CVD-lignende kongestiv hjertesvikt [117]. En rekke studier har vist at HSP27 overuttrykkes i hjertemyocytter etter iskemi-reperfusjon [118–120]. I tillegg har økte HSP27-nivåer blitt rapportert å utøve betydelige funksjoner i kardiobeskyttelse [121]. I denne forbindelse utviser HSP27 kardiobeskyttende virkning gjennom sine anti-apoptotiske og antioksidantegenskaper og opprettholdelse av integriteten til mikrotubuli og aktincytoskjelett, og det demper også aterogenese etter modifisering av betennelse i plakket. HSP27 kan også modulere lipidopptak og har evnen til å beskytte det iskemiske endotelet [122].

HSP27 påvises i endotelet til normale menneskelige nyrer, så vel som de distale tubuli og samlekanaler [123]. Guo et al. observert økt HSP27-ekspresjon etter akutt iskemisknyreskaderhos rotter [124]. Som nevnt, Lebherz-Eichinger et al. utførte en studie som undersøkte pasienter med CKD og avslørte økte serumnivåer av HSP27 hos pasienter i trinn 3 og 5 sammenlignet med nivåene i friske kontroller [99]. En høy konsentrasjon av urin HSP27 ble observert i CKD stadium 2 og 5. Positive korrelasjoner for alder, C-reaktivt protein (CRP) og HSP27 serumkonsentrasjoner ble identifisert hos disse pasientene. Derimot ble det observert en negativ korrelasjon mellom eGRF- og HSP27-serumnivåer. Forfatterne antyder at de økte HSP27-urinnivåene kan være et resultat av nyrekompensatorisk aktivitet på grunn av økte HSP27-serumnivåer ognyreskader[99]. Jaroszy 'nski et al. demonstrerte at lavere serumnivåer av HSP27 hos pasienter med HD er relatert til karotis aterosklerose og oksidativt stress, og de avslørte også at HSP27 uavhengig er assosiert med plutselig hjertedød (SCD) hos pasienter som gjennomgår HD-behandling. Basert på disse resultatene er det sannsynlig at HSP27 fungerer som et av de mange bindende molekylene som påvirker kardiovaskulær dødelighet hos HS-pasienter [110].

En studie angående glomerulære sykdommer observerte at HSP40 (DNAJB9)-proteinet var et av de mest tallrike proteinene etter proteomikkanalyse [14]. Gruppen satte dette proteinet som en 100 prosent sensitivitet og 100 prosent spesifisitet biomarkør for fibrillær glomerulonefritt. Glomerulonefritt er en vanlig kronisk nyresykdom som allerede er studert for å forårsake hjerteskader som hypertensjon, hjertesvikt, lungeødem og skade på andre organer samt økning av inflammatoriske cytokiner [125], med henvisning til CRS type 4 [75] .

HSP60, også kjent som HSPD60 eller HSPD1, fungerer som en viktig chaperon for mitokondriell proteinfolding og modulerer også apoptose [126]. Under stressforhold kan imidlertid HSP60 translokeres til cytosolrommet, transporteres til celleoverflaten og frigjøres fra cellen [127,128]. I det ekstracellulære rommet er HSP60 immunogen og kan fungere som et signal for immunsystemet [126,127,129]; hos pasienter med akutt hjerteinfarkt, koronar hjertesykdom og carotis aterosklerose, er serumnivåene av HSP60 forhøyet [130,131].

I følge en annen studie var serumnivåer av HSP60 assosiert med risiko for død og reinnleggelse hos pasienter med akutt hjertesvikt [132]. I en eksperimentell modell ble det demonstrert at ekstracellulær HSP60 induserer apoptose i hjertemyocytter via TLR4 [133]. En tidligere studie fra vår gruppe observerte involveringen av HSP60 i kardiomyocytthypertrofi og dens assosiasjon med betennelse og TLR4-aktivering. I denne studien viste primærkulturen av kardiomyocytter behandlet med HSP60 hypertrofi, en økning i komplementsystemkomponenter, C3 og faktor B, samt en økning i IL-6 og TNF-ekspresjon [134].

Det er også fastslått at hjertemyocytter kan frigjøre HSP60 i eksosomer; Imidlertid er rollen til HSP60 i intercellulær kommunikasjon gjennom ekstracellulære vesikler fortsatt uklar [135]. I tillegg har studier vist at aterosklerotiske lesjoner viser økt HSP60-ekspresjon [136]. HSP60 kan også regulere viktige cellulære mekanismer som VSMC-migrasjon og spredning som kan bidra til aterosklerose og endotelskade [137].

Til tross for dens betydning i det kardiovaskulære systemet, har få studier undersøkt rollen til HSP60 i nyresykdommer. Fang et al. demonstrert at HSP60 er et mål for miR-382 som reduserer dets uttrykk i nyreceller og bidrar, i det minste delvis, til renal tubulointerstitiell fifibrose som er relatert til CKD-progresjon [138]. Ved diabetisk nefropati kan HSP60 også være involvert i nyretubulær celledysfunksjon [139,140].

Oppsummert er det kraftigste systemet med myokard-renal HSP-målrettet representert i figur 1. Generelt er TLR2/4-banen den som interagerer med både organer og det medfødte immunsystemet. Denne samtalen mellom hjerte-nyre-aksen og HSP-er avhenger av forskjellige molekylære virkningsmekanismer. Generelt kobler HSP27, 60 eller 70 til TLR-er som aktiverer IKK- eller MAPK/p38-veier. I kjernen er NF-kB ansvarlig for det inflammatoriske genuttrykket mens p38 aktiverer de apoptotiske genene [27,141]. Denne inflammatoriske responsen er observert i mange hjerteskader og nyresykdommer, i tillegg til selve CRS [80]. Ikke bare kan denne betennelsen induseres av HSPs i CRS, men også fifibrosen observert under syndromet [41,142]. Interaksjonen av HSP90 med reseptoren til TGF- er beskrevet for å stimulere fifibrose ved SMAD2/3 i nyrevev og kan også fremme fibrose i hjertet [143]. Sist, men ikke mindre viktig, kan stressfaktorer (frie radikaler, hypoksi, miljøfaktorer, etc.) forårsaket av CRS direkte indusere en økning i HSP-ekspresjon ved HSF1-fosforylering. Aktiveringen av HSF1 er allerede studert for å forårsake hjertedysfunksjon [144] og forårsake mer apoptose under nyreskade [145].

Derfor er det kardiovaskulære og renale systemet sterkt knyttet og presenterer et komplekst forhold der HSP kan være relevante i de patologiske prosessene som påvirker disse to systemene (Figur 2). Vår kunnskap om rollen til HSP-er i CRS er imidlertid ufullstendig, og ytterligere studier er nødvendig. Basert på kompleksiteten i forholdet mellom kardiovaskulære og nyresykdommer, kan forståelse av de patofysiologiske mekanismene som er involvert i denne prosessen, inkludert den mulige rollen til HSPer, være relevant for utviklingen av nye terapeutiske strategier for CRS.

3. Endelige vurderinger

HSP-er er kjent for å delta i normale cellulære funksjoner som deres velkjente rolle i proteinfolding. Rollene til HSP-er i sammenheng med forskjellige patologiske prosesser gjenstår imidlertid å bli fullstendig belyst, og studier pågår for tiden for å fremme forståelsen av deres cellulære mekanismer for å potensielt hjelpe til med utviklingen av lovende nye strategier for diagnose og behandling.

Når det gjelder kardiovaskulære og nyresykdommer, har litteraturen fokusert mye på rollen til HSP-er i utbruddet og vedlikeholdet av patologiske tilstander. Evnen til HSP-er til å kontrollere gentranskripsjon etter forskjellige typer skader som hjerte-iskemiske prosesser eller AKI er for tiden under grundig studie av det vitenskapelige samfunnet. Videre har inflammatoriske patologier som nefropatier og aterosklerose vist en viktig korrelasjon mellom nivåene av HSP og dødeligheten observert i disse sykdommene. Det er viktig å fremheve at inflammatoriske prosesser og følgelig immunresponser moduleres av HSP-er, og identifiserer dem som komplekse molekyler med et bredt spekter av virkning.

I denne forstand har muligheten for å bruke farmakologiske midler for å indusere eller hemme uttrykket av HSP som et middel for å forhindre nyre- og hjertesykdommer, og til og med ved organtransplantasjon, vist seg å være viktig i henhold til translasjonsstudier. Til tross for store fremskritt i kunnskap om rollen til HSP-er i cellulære prosesser, er vi fortsatt langt fra å forstå hele prosessen. Dermed er det nødvendig med en bedre forståelse av hvordan SP-er medierer nyre-hjerteaksesykdom.

Finansiering:Forfatterne erkjenner støtten fra The São Paulo Research Foundation (FAPESP)-stipend 2008/10175-4, 2015/19107-5, 2018/03089-6, 2019/11077-0, Federal University of Paraná Grants02/2019 og 2020, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—Finance Code 001, CNPq 310681/2018-9, FAPERJ 232734.

Datatilgjengelighetserklæring:Ikke aktuelt.

Interessekonflikter:Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Forkortelser

ACD

-krystallinsk domene

ACS akutt koronarsyndrom

ADHF akutt dekompensert hjertesvikt

AF atrieflimmer

AKI akutt nyreskade

Apaf-1 apoptose protease-aktiverende faktor 1

APC antigen-presenterende celle

CAV kardial allograft vaskulopati

CKD kronisk nyresykdom

CRS kardiorenalt syndrom

CVD kardiovaskulære sykdommer

DAMPs skade-assosierte molekylære mønstre

eNOS endotel nitrogenoksidsyntase

ESKD sluttstadium nyresykdom

GFR glomerulær fifiltrasjonshastighet

GSK3

glykogensyntase kinase 3-

HD hemodialyse

HSPs Heat Shock Proteins

ICAM-1 Intercellulært adhesjonsmolekyl 1

IL interleukin

IRI iskemi og reperfusjonsskade

JNK c-Jun N-terminal kinase

LDL-lipoproteiner med lav tetthet

MCP-1 monocyttkjemoattraktant protein-1

MKBP myotonisk dystrofi kinase-bindende protein

NF-kB kjernefysisk faktor kappa B

INGEN nitrogenoksid

PAMPs patogen-assosierte molekylære mønstre

PDF peritonealdialysevæske

PDS peritoneal dialyseløsning

PIKK PI3K-relatert proteinkinase

RISC RNA-indusert lyddempende kompleks

ROS-reaktive oksygenarter

SCD plutselig hjertedød

sHSP-er små HSP-er

TGF-

transformerende vekstfaktor-

TLRs tolllignende reseptorer

TNF-

tumornekrosefaktor-alfa

VSCM vaskulære glatte muskelceller

WHO Verdens helseorganisasjon

Fra: "Hva er forbindelser mellom hjerte og nyre?" avCarolina Victória Cruz Junho, et al

---Celler 2021, 10, 1939