Hva er de gunstige effektene av nitrogenoksid på nyrene

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅲ: Nitrogenoksid-signalering i nyreregulering og kardiometabolsk helse

Mattias Carlström

KLIKK HER FOR ÅⅠ & Ⅱ

Abstrakt

Forekomsten av kardiovaskulær og metabolsk sykdom kombinert mednyredysfunksjonøker over hele verden. Denne triaden av lidelser er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet samt en betydelig økonomisk byrde. Ytterligere forståelse av de underliggende patofysiologiske mekanismene er viktig for å utvikle nye forebyggende eller terapeutiske tilnærminger. Blant de foreslåtte mekanismene, kompromittertnitrogenoksid(NO) bioaktivitet assosiert med oksidativt stress anses å være viktig. NEI (nitrogenoksid) er et kortvarig diatomisk signalmolekyl som utøver en rekke effekter pånyrer, hjerte og vaskulatur samt på perifere metabolsk aktive organer. Den enzymatiske L-arginin-avhengige NO (nitrogenoksid) syntase (NOS)-veien blir klassisk sett på som hovedkilden til endogen NO (nitrogenoksid) formasjon. Men funksjonen til NOS (nitrogenoksidsyntase)systemet er ofte kompromittert i forskjellige patologier, inkludertnyre, kardiovaskulære og metabolske sykdommer. En alternativ vei, nitrat-nitritt-NO (nitrogenoksid) bane, gjør det mulig å resirkulere endogene eller diettbaserte uorganiske nitrat og nitritt via seriereduksjon for å danne bioaktive nitrogenarter, inkludert NO (nitrogenoksid), uavhengig av NOS (nitrogenoksidsyntase)system. Signalering via disse nitrogenartene er knyttet til cGMP-avhengige og uavhengige mekanismer. Nye tilnærminger til å gjenopprette NO (nitrogenoksid) homeostase under NOS (nitrogenoksidsyntase) mangel og oksidativt stress har potensielle terapeutiske anvendelser inyre, kardiovaskulære og metabolske forstyrrelser.

Klikk for å Cistanche tubulosa pulver for nyresykdom

Kardiovaskulære effekter.

Betydelig forskningsinnsats har fokusert på de kardiovaskulære effektene av uorganisk nitrattilskudd, inkludert effekten på blodtrykk, endotelfunksjon og arteriell stivhet. I 2006 viste den første studien som rapporterte en blodtrykkssenkende effekt av nitrattilskudd hos friske voksne at 0,1 mmol/kg per dag med natriumnitrat reduserte det diastoliske blodtrykket i gjennomsnitt på nesten 4mmHg (REF.15). En påfølgende studie som brukte en omtrent tre ganger høyere dose av diettnitrat, i form av rødbetejuice, viste en mer uttalt blodtrykkssenkende effekt (dvs. gjennomsnittlig reduksjon i systolisk blodtrykk på 10,4 mmHg og diastolisk blodtrykk på 8 mmHg). sammen med vasoprotektive og blodplatehemmende egenskaper til nitrat. Flere forskningsgrupper har siden bekreftet den blodtrykkssenkende effekten av nitrat hos friske individer. I to metaanalyser av disse studiene ble systolisk blodtrykk redusert med 4.1-4,8 mmHg og diastolisk blodtrykk redusert med 1.7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . En av disse metaanalysene analyserte også effekten av nitratinntak på andre kardiovaskulære risikofaktorer og rapporterte forbedret endotelfunksjon, redusert arteriell stivhet og redusert blodplateaggregering med denne intervensjonen15

Tallrike eksperimentelle studier som bruker ulike hjerte- og karsykdomsmodeller, som ofte forbindes mednyreog metabolsk dysfunksjon, har også vist gunstige kardiovaskulære effekter etter behandling med uorganisk nitrat, inkludert antihypertensive effekter og forbedret endotelfunksjon8.1s157. De underliggende mekanismene som bidrar til slike effekter involverer ulike organsystemer og modulering av RAAS, hemming av arginase, restaurering av eNOS (nitrogenoksidsyntase)funksjon, demping av sympatisk hyperaktivitet og antiinflammatoriske og antioksidative effekter.

En studie med 15 pasienter med hypertensjon viste at akutt nitratinntak i kosten forbedret endotelfunksjonen og reduserte systolisk og diastolisk blodtrykk betydelig. Den maksimale blodtrykkssenkende effekten ble observert omtrent 3-4 timer etter nitratinntak når plasmanitrittnivåene nådde toppen, og effekten varte i så lenge som 24 timer. De to første studiene som undersøkte de kardiovaskulære effektene av kronisk nitrattilskudd hos pasienter med hypertensjon ble utført uavhengig av hverandre i 2015 og ga motstridende resultater59160. En studie viste NEI (nitrogenoksid) signifikant reduksjon i blodtrykket etter 1 uke med nitrattilskudd, mens den andre viste en vedvarende blodtrykksreduksjon etter daglig kostinntak av nitrat sammenlignet med placebo i løpet av en 4-ukesperiode, uten noen tegn på takyfylaksi{{2} }. En 2020 studie viste at daglig inntak av nitrat i 5 uker, i form av enten grønne grønne grønnsaker eller en nitratpille, ikke reduserte blodtrykket signifikant hos voksne med pre-hypertensjon eller stadium 1 hypertensjon sammenlignet med inntak av lav-nitratkontrolldiettI6. Disse ulike funnene skyldes neppe forskjeller i den daglige dosen av nitrat, som var lik i alle tre studiene (omtrent 0,1 mmol/kg/dag), og kan ikke forklares av pasientens alder, kroppsmasseindeks eller kjønn. Imidlertid kan forskjeller i antall samtidige antihypertensiva, pasientdemografi, nitratinntak i placebogruppen og blodtrykk på tidspunktet for oppstart av nitrattilskudd være medvirkende faktorer. En annen klinisk studie viste at nitrattilskudd én gang daglig (omtrent 0,1 mmol/kg/dag) i 6 uker forbedret vaskulær funksjon hos pasienter med hyperkolesterolemi, som var assosiert med en mild reduksjon i blodtrykket62. Potensielle effekter av nitrattilskudd på metabolske og/ellernyrefunksjonerble ikke rapportert i disse kliniske studiene.

Arteriell stivhet er assosiert med aldring og er en viktig risikofaktor for kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt og hjerneslag. En systematisk oversikt og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier ble utført for å estimere effekten av gjentatt nitratadministrasjon (minst 3 dager) på perifert og sentralt blodtrykk og arteriell stivhet hos friske individer og hos pasienter med økt risiko for kardiovaskulær sykdom på grunn av fedme, hypertensjon, perifer arteriesykdom, hyperkolesterolemi og/eller hjertesvikt. Sammenslåtte data fra 45 studier med omtrent 500 mg nitrat per dag viste signifikante reduksjoner i systolisk (gjennomsnittlig-2.91 mmHg) og diastolisk blodtrykk (gjennomsnittlig-1.45 mmHg). Analyse av data fra tre studier som målte sentralt (aorta)blodtrykk viste også signifikante reduksjoner med nitrattilskudd (gjennomsnittlig systolisk -1.6 mmHg, gjennomsnittlig diastolisk -2.0 mmHg). Imidlertid fant metaanalysenNEI (nitrogenoksid)signifikante forskjeller i effekten av nitrattilskudd på blodtrykket mellom undergrupper av pasienter med ulik helsestatus. Spesielt er reduksjonene i blodtrykk med nitrattilskudd i denne metaanalysen, og i metaanalyser av data fra friske individer5415, sammenlignbare med de som er observert i forsøk med redusert natriuminntak og diettbaserte dietter for å stoppe hypertensjon (DASH). ,1s. Analyse av data fra syv forsøk som målte forsterkningsindeks og pulsbølgehastighet visteNEI (nitrogenoksid)signifikante effekter av nitratadministrasjon på arteriell stivhet83. Forskerne bemerker imidlertid at antallet tilgjengelige studier på individer med ytterligere risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (dvs. hypertensjon, diabetes eller hyperlipidemi) var relativt lite, og analysen deres var sannsynligvis underkraftig til å oppdage signifikante forskjeller. Det kreves flere studier for å trekke pålitelige konklusjoner i disse pasientgruppene.

Samlet sett er dagens bevis for en langsiktig gunstig kardiovaskulær effekt av nitrattilskudd hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, inkludert hypertensjon, ikke entydig. Derfor vil ytterligere store kliniske studier med forskjellige doser nitrat være ønskelig.

Kardiovaskulære effekter avnitrattilskuddpå nyrefunksjonen

Metabolske effekter.

Nedsatt metabolsk kontroll med fedme og hyperglykemi er nært forbundet med økt risiko for DKD, som involverer komplekse glomerulære og tubulære mekanismer6617. I tillegg til de veldokumenterte terapeutiske fordelene med ACE-hemmere og Ang II-reseptorblokkere hos pasienter mednyresykdom 6819, har store kliniske studier vist at behandling med natrium/glukose co-transporter-2(SGLT2)-hemmere kan redusere albuminuri, risiko for CKD (kronisk nyresykdom)progresjon og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med T2DM ognyresykdom 7o. Det er usannsynlig at de gunstige effektene av SGLT2-hemming utelukkende blir mediert av forbedret glykemisk kontroll. Eksperimentelle bevis tyder på at de sannsynligvis er et resultat av forskjellige glomerulotubulære mekanismer,17 som modulering av den myogene responsen og TGF samt tubulær reabsorpsjon og potensiell modulering av nyre sympatisk nerveaktivitet. Disse mekanismene kan potensielt også indirekte påvirke NO (nitrogenoksid)bioaktivitet.

Mus som mangler eNOS (nitrogenoksidsyntase)utvikle hypertensjon7 og egenskaper som ligner metabolsk syndrom (dvs. hypertensjon, dyslipidemi, insulinresistens og fedme)17t. I tillegg kommer eNOS (nitrogenoksidsyntase)mangel på gnagere er forbundet mednyreskadel75-17 og akselerert progresjon av CKD (kronisk nyresykdom)i7817. For nesten et tiår siden ble tilskudd med diettdoser av nitrat vist å reversere trekk ved metabolsk syndrom hos mus som manglet eNOS (nitrogenoksidsyntase)15. Tallrike eksperimentelle studier har siden bekreftet at nitrattilskudd har gunstige metabolske effekter, som involverer modulering av mitokondriell funksjon og oksidativt stress, aktivering av AMP-aktivert proteinkinase(AMPK)-signalering og modulering av nedstrømsmål inkludert sterolregulatorisk elementbindende protein 1 ,acetyl-CoA-karboksylase, mediumkjedespesifikk acyl-CoA-dehydrogenase, mitokondriell og peroksisomproliferatoraktivert reseptor-y-koaktivator la7,181-184. En sammenheng mellom nitrat- og/eller nitritttilskudd og AMPK-aktivering er også påvist i eksperimentelle modeller for hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon1 og IRI av hjertet18, samt i studier av de potensielle fordelaktige effektene av dette tilskuddet på lang levetid6. Kunnskapen om de spesifikke mekanismene for AMPK-aktivering i forskjellige celletyper (for eksempel hepatocytter, adipocytter, skjelettmuskelceller og kardiomyocytter) er begrenset, men studier har antydet involvering av nitrat- og/eller nitritt-mediert modulering av energi- sanseveier, inkludert hemming av målet til rapamycin6, aktivering av sirtuin 3 (REF.18) og PKA, og modulering av mitokondrie-avledede ROs7,185.

Eksperimentelle bevis tyder på at tilskudd med nitrat kan være en ny, trygg og rimelig terapeutisk tilnærming for pasienter med T2DM med økt risiko for å utvikle DKD8181,187. Til dags dato har få kliniske studier testet de potensielle fordelaktige effektene av nitrat hos pasienter med T2DM. En liten studie med 27 pasienter med T2DM viste ingen signifikant effekt av 2 ukers nitrattilskudd (250 ml rødbetejuice daglig) på kardiometabolske funksjoner (det vil si blodtrykk, endotelfunksjon og insulinfølsomhet)8. En annen studie som undersøkte de langsiktige metabolske effektene av lavdose nitrattilskudd (250 mg per dag i 24 uker) hos pasienter med T2DM fant ingen signifikant forskjell i glykemisk kontroll mellom nitrat(n=35) og placebogruppen( n=29)89. Årsaken til denne mangelen på effekt i disse to studiene, som står i kontrast til betydelige eksperimentelle bevis, kan være det faktum at nesten alle deltakerne fikk metforminbehandling, som er kjent for å aktivere AMPK10. I en musemodell av kardiometabolsk sykdom, ingen ekstra gunstige effekter på kardiovaskulære og metabolske parametere ble observert når kosttilskudd av nitrat ble gitt i kombinasjon med metformin, noe som tyder på lignende virkningsmekanismer. En fase II-studie som undersøkte de kardiometabolske effektene av nitrittbehandling (40 mg, tre ganger daglig) i 12 uker hos voksne med stadium 1-2 hypertensjon, metabolsk syndrom og normalnyrefunksjonsom ikke fikk noen medisiner som påvirker glukosemetabolismen, viste at nitritt gradvis senket blodtrykket i løpet av de første 8 ukene av behandlingen (med omtrent -10 mmHg), men blodtrykksnivåene begynte å gå tilbake til baseline etter 10-12 uker. Studier av hyperinsulinemisk-euglykemiske klemmer antydet at nitritttilskudd resulterte i en trend mot redusert endogen glukoseproduksjon og forbedret insulinfølsomhet. Påfallende nok ble det observert en signifikant forbedring i carotis intima-media tykkelse og brachialis arterie endotelfunksjon etter 12 uker med nitrittbehandling.

Metabolske effekter av NO (nitrogenoksid) på nyrefunksjonen

Nyreeffekter.

Pasienter med CKD (kronisk nyresykdom)og de mednyrefeilhar kompromittert NOS (nitrogenoksidsyntase)funksjon, redusert NO (nitrogenoksid)bioaktivitet 819 og økt kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. Dessuten en positiv sammenheng mellom renal nitratclearning ognyrefunksjonhar blitt observert hos pasienter med CKD (kronisk nyresykdom)0. Studier på voksne og pediatriske pasienter mednyrefeilhar vist at peritonealdialyse og hemodialyseøkter er assosiert med forstyrret NO (nitrogenoksid)homeostase, målt som en reduksjon i de sirkulerende nivåene av nitrat, nitritt og cGMP (en markør for NO (nitrogenoksid)signalering)194-17. Kliniske studier er nødvendig for å undersøke den terapeutiske verdien av å gjenopprette NO (nitrogenoksid)homeostase, ved bruk av nitrat- og/eller nitritttilskudd, hos disse sårbare høyrisikopasientene.

I en rekke eksperimentelle studier har kronisk behandling med uorganisk nitrat og nitritt blitt assosiert med terapeutiske effekter som svekkelse avnyreskadeog bevaring avnyreblodstrøm og GFR i modeller avnyresykdommed eller uten samtidig hypertensjon og metabolsk sykdom8.1s, inkludert modeller med kronisk farmakologisk hemming av NOS (nitrogenoksidsyntase), ensidig nefrektomi kombinert med en diett med høyt salt18, to-nyreett klips, deoksykortikosteronacetatsalt, Ang II infusion920, aldring ognyreIRI[0203. Basert på disse studiene er det foreslått flere mekanismer for å bidra til de gunstige effektene av nitrat- og nitritttilskudd. Disse inkluderer demping av oksidativt stress via en reduksjon i NADPH-oksidaseaktivitet, økt antioksidantkapasitet til superoksiddismutase, økt NO (nitrogenoksid)bioaktivitet, en reduksjon i Ang II-sensitivitet og type I angiotensin II-reseptoruttrykk i det renovaskulære systemet, demping av nyre sympatisk nerveaktivitet og modulering av immuncellefenotyper og mitokondriefunksjon8.

Hos friske voksne reduserte akutt intravenøs infusjon av nitritt doseavhengig (0.58-5.21 mmol/kg/t) blodtrykket sammenlignet med placebo, men hadde ingen signifikant effekt på GFR målt med 5Cr-EDTA klaring20,205. Denne blodtrykksresponsen ble forsterket hos hypertensive sammenlignet med normotensive individer (gjennomsnittlig reduksjon i systolisk blodtrykk på 17 mmHg vs. 10 mmHg). Forskerne viste at reduksjonen i blodtrykket var assosiert med en reduksjon i urinnivåene av ENaCy og aqua-porin 2, men effekten av nitrittinfusjon på fraksjonert natriumutskillelse var inkonsekvent (det vil si uendret, redusert eller økt){{12 }}. Hos friske individer var de nitrittmedierte effektene ikke assosiert med endringer i plasma- eller urin-cGMP-nivåer og ble ikke signifikant påvirket av samtidig hemming av XOR, ACE eller karbonsyreanhydrase0. Dessuten endret ikke kosttilskudd av nitrattilskudd (omtrent 0,1 mmol/kg/dag) i 1 uke signifikant eGFR (målt ved bruk av kreatininclearance) sammenlignet med placebo hos friske unge menn20.

En systematisk oversikt og metaanalyse som undersøkte ulike modifiserbare livsstilsfaktorer viste at høyere grønnsaksinntak reduserte risikoen for CKD betydelig. (kronisk nyresykdom)208. I hvilken grad denne effekten kan være knyttet til økt inntak av nitrat er ukjent. Til dags dato har ingen placebokontrollert klinisk studie undersøkt effekten av kronisk nitrattilskudd hos pasienter mednyresykdom. Imidlertid en crossover-studie hos pasienter med CKD (kronisk nyresykdom)(stadier 2-4) på grunn av hypertensive eller diabetiske nefropatier viste en signifikant reduksjon av blodtrykk og nyreresistiv indeks 4 timer etter en enkelt dose nitrat (300 mg)2. Dessuten konkluderte en prospektiv studie med en oppfølgingsperiode på nesten 6 år at et vanlig høyt inntak av nitrat og/eller nitritt fra kostholdskilder var uavhengig assosiert med en betydelig redusert risiko for hypertensjon og CKD. (kronisk nyresykdom)210.

Til sammen har kliniske studier vist at nitrattilskudd er assosiert med senking av blodtrykket, som ser ut til å være mer uttalt hos pasienter med hypertensjon. Hos friske individer er denne effekten ikke assosiert med signifikante endringer inyrefunksjon, mens gunstige effekter på nyrehemodynamikk ble observert hos pasienter med CKD (kronisk nyresykdom). Fremtidige langsiktige, placebokontrollerte, randomiserte studier er nødvendig for å avgjøre om tilskudd med uorganisk nitrat og/eller nitritt for å gjenopprette NO (nitrogenoksid)bioaktivitet kan være en fordelaktig additiv behandling for å bremse progresjonen avnyresykdomog tilhørende kardiovaskulære og metabolske forstyrrelser. Slike effekter er konsekvent rapportert i eksperimentelle studier.

CKD (kronisk nyresykdom): HvordanNEI (nitrogenoksid) påvirkernyresykdom

Konklusjoner og fremtidsperspektiver

Det har gått flere tiår siden oppdagelsen av NO (nitrogenoksid)som den unnvikende endotelavledede avslappende faktoren, men det eksisterer fortsatt noen kontroverser angående dets dannelse og den sanne identiteten til signalmolekylet, så vel som dets nedstrøms signal- og effektorsteder innen helse og sykdom. NEI (nitrogenoksid)og andre bioaktive nitrogenoksidarter har sentrale roller i flere fysiologiske funksjoner, inkludert modulering avnyre, kardiovaskulære og metabolske systemer. NEI (nitrogenoksid)er klassisk avledet fra L-arginin-avhengig NOS (nitrogenoksidsyntase)isoformer, men kan også dannes endogent via seriereduksjonstrinn av uorganisk nitrat og nitritt. Dette nitrat-nitritt-NO (nitrogenoksid)path-way, som kan forsterkes via dietten, er spesielt viktig under forhold der aktiviteten til NOS (nitrogenoksidsyntase)systemet er redusert eller ikke-funksjonelt (det vil si hypoksi, iskemi og lav pH). Nedstrøms signalering og funksjonelle effekter er knyttet til både cGMP-avhengige og -uavhengige mekanismer. Redusert NO (nitrogenoksid)bioaktivitet på grunn av kompromittert NO (nitrogenoksid)generasjon eller økt metabolisme har vært assosiert med aldring ognyre, kardiovaskulære og metabolske lidelser, som ofte er kombinert med økt generasjon av ROS som fører til oksidativt stress. Inyre, NEI (nitrogenoksid)er avgjørende involvert i autoregulering og modulering av tubulær transport, noe som kan være av betydning for utvikling og progresjon av hypertensjon, CKD (kronisk nyresykdom), iskemi-reperfusjonsskade og DKD. Selv om flere eksperimentelle studier har vist gunstige effekter av nitrat- og nitritttilskudd pånyresykdomog tilhørende komplikasjoner, disse resultatene avventer videre klinisk oversettelse. Eksisterende og fremtidige nye strategier som øker NO-bioaktivitet og reduserer oksidativt stress, via både farmakologiske og ernæringsmessige tilnærminger, kan ha terapeutisk potensial for å forebygge og behandlenyresykdomog tilhørende kardiometabolske komplikasjoner. En av utfordringene med slike nye medikamentkandidater er å optimalisere deres romlige og tidsmessige levering for å oppnå de ønskede effektene uten uønskede forstyrrelser i normal fysiologisk redokssignalering.