Hva er Alzheimers sykdom

Patogenesen av Alzheimers sykdom

Den eksakte patogenesen av AD er uklar, men det antas å være et resultat av flere faktorer, inkludert aldring, genetikk og miljø. For tiden er det mange teorier, hvorav den mer utbredte er amyloid kaskadehypotesen (amyloid kaskadehypotesen).

1. Amyloid Cascade Hypotese Denne hypotesen hevder at avsetningen av Aβ i hjernen er den sentrale koblingen av AD patologiske endringer, noe som kan utløse en rekke patologiske prosesser, som ytterligere fremmer avsetningen av Aβ, og dermed danner en kaskadeforsterkningsreaksjon. Aβ er et normalt produkt i hjernen, som dannes ved hydrolyse av amyloid forløperprotein (APP) ved β-secretase og γ-secretase. Aβ er hovedsakelig delt inn i tre typer: Aβ1-40, Aβ1-42 og Aβ1-43. Aβ42/43 er en β-arksstruktur med sterk hydrofobiskhet, enkel avsetning og nevrotoksisitet. Under normale omstendigheter er 90% Aβ40, med bare en liten mengde Aβ42/43. På grunn av effekten av genetiske faktorer (som APP-genet, presenilin 1-genet, presenilin 2 genmutasjon, etc.), er forholdet mellom Aβ42/Aβ40 i hjernen til AD-pasienter ubalansert, og Aβ42/43 økes. Økt Aβ42/43 avleiringer i hjernen for å danne kjernen av senile plakk, som kan aktivere mikroglia og utløse en inflammatorisk respons; det kan skade mitokondrier, forårsake energimetabolismeforstyrrelser, overdreven oksygenfrie radikaler og føre til oksidativ stressskade; kan aktivere celler Apoptosis bane, medierer apoptose; det kan også fremme unormal fosforylering av tauprotein ved å aktivere proteinkinase; Aβ kan også skade kolinerge nevroner og forårsake lesjoner i acetylkolinsystemet. Disse patologiske endringene kan fremme økningen av Aβ-produksjon og unormal avsetning, noe som resulterer i en positiv tilbakemeldingskaskadeeffekt, noe som til slutt fører til nevronreduksjon, unormale sendere og kliniske kognitive og atferdsmessige symptomer. Det er imidlertid fortsatt kontroversielt om Aβ-avsetning er den første koblingen til AD-patogenese. Noen studier har funnet ut at amyloidplakk vises tidligere enn nevrofibrillære tangles og nevronalt tap, men andre studier har funnet ut at AD patologiske endringer først vises i entorhinalområdet. , hvor nevrofibrillære tangles vises i fravær av Aβ-avsetning.

Klikk til cistanche i India og Cistanche urt fordeler for Alzheimers sykdom

2. Hypotese av unormal fosforylering av tauprotein er et mikrotubule-assosiert protein som opprettholder stabiliteten til cytoskjelettet ved å binde seg til mikrotubuler. Unormal hyperfosforylering av tauprotein i hjernen til AD-pasienter, hyperfosforylerte tauproteinaggregater for å danne dobbeltstrengede spiralformede filamenter, som danner hovedkomponenten i nevrofibrillære tangles, noe som resulterer i nevrotoksisitet. På den annen side, på grunn av reduksjon av normalt tauprotein, kollapser mikrotubulen, og den axoplasmatiske transporten stoppes eller forstyrres, noe som resulterer i axonal degenerasjon og nevronal død. Det er imidlertid fortsatt usikkert om tauproteinfosforylering er den første koblingen av AD patologiske endringer eller sekundært til unormal Aβ.

3. Andre faktorer og hypoteser Når det gjelder patogenesen av AD, er det andre hypoteser, som genetisk hypotese, oksidativ stresshypotese, mikrosirkulasjonsforstyrrelseshypotese, kolinergehypotese, etc., men disse faktorene er alle relatert til Aβ, eller får Aβ til å øke, eller delta i Aβ Cascade-reaksjonen, som støtter amyloid kaskadehypotesen fra forskjellige sider.

(1) Genetisk hypotese I henhold til utbruddets alder kan AD deles inn i tidlig AD (<65 years="" old)="" (early-onset="" alzheimer's="" disease,="" eoad)="" and="" late-onset="" ad="" (≥65="" years="" old)="" (late-onset="" alzheimer's="" disease,="" load)="" there="" are="" two="" types;="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" family="" history,="" it="" can="" be="" divided="" into="" familial="" ad="" (familial="" alzheimer's="" disease,="" fad)="" and="" sporadic="" ad="" (sporadic="" alzheimer's="" disease,="" sad).="" fad="" is="" mostly="" early-onset,="" accounting="" for="" about="" 10%="" of="" the="" total="" ad,="" and="" it="" is="" inherited="" in="" an="" autosomal="" dominant="" manner.="" three="" gene="" mutations="" that="" can="" cause="" fad="" have="" been="" found:="" the="" app="" gene="" on="" chromosome="" 21,="" the="" presenilin="" 1="" (ps1)="" gene="" on="" chromosome="" 14,="" and="" the="" presenilin="" 2="" (ps2)="" gene="" on="" chromosome="" 1="" mutation.="" apolipoprotein="" e="" (apoe)="" ε4="" genotype="" (apoeε4)="" is="" a="" predisposing="" gene="" for="" late-onset="" familial="" ad="" and="" sporadic="" ad.="" app="" is="" hydrolyzed="" by="" β-secretase="" and="" γ-secretase="" to="" produce="" aβ.="" ps="" protein="" may="" be="" the="" active="" center="" of="" the="" γ-secretase="" complex.="" app,="" ps1,="" and="" ps2="" gene="" mutations="" can="" selectively="" cause="" excessive="" aβ42/43="" production="" in="" brain="" tissue.="" apoe="" protein="" is="" an="" important="" apolipoprotein="" component="" in="" plasma="" lipoproteins,="" and="" apoe4="" can="" inhibit="" the="" clearance="" of="" aβ="" by="" astrocytes="" and="" neurons.="" it="" can="" be="" seen="" that="" genetic="" factors="" promote="" the="" pathogenesis="" of="" ad="" by="" affecting="" the="" production="" or="" clearance="" of="">

(2) Neurotransmitter hypotese Det finnes ulike nevrotransmitteravvik i hjernen til AD-pasienter, som eksitatoriske aminosyrer, noradrenalin, serotonin, dopamin, etc., men kolinerge systemforstyrrelser er de mest alvorlige, og det er nært beslektet med pasienter. Kognitive og atferdsmessige lidelser er mest relatert. Kolinerge nevroner i hjernen ligger hovedsakelig i kjernen av Meynert og medial septalkjernen i basal forebrain, som projiserer til hippocampus og hjernebark. Studier har bekreftet at kolinerge nevroner i basal forebrain av AD-pasienter er betydelig fraværende, kolin acetylktransferase reduseres, syntesen og frigjøringen av acetylkolin reduseres betydelig, og graden av reduksjon er relatert til kognitive tester. Legemidlene som for tiden brukes til å behandle AD, retter seg også hovedsakelig mot acetylkolinsystemet for å forbedre symptomene på pasienter. Derfor kan den lave aktiviteten til kolinerge systemet være en viktig kobling i patogenesen av AD.

(3) Andre hypoteser inkluderer oksidativt stress, immuninflammatoriske mekanismer, mikrosirkulasjonsforstyrrelser, nevrotransmitteravvik, etc., men deres rolle i den patofysiologiske prosessen med AD er fortsatt uklar, og de fleste av dem er relatert til unormal avsetning av Aβ, som begge tilhører kategorien amyloid kaskadehypotese.

De patologiske endringene av Alzheimers sykdom

Den generelle patologien til AD-pasienter er hovedsakelig hjerneatrofi; De viktigste patologiske endringene som neurittiske plakk, nevrofibrillære tangles, nevronreduksjon og cerebral amyloid angiopati kan ses under mikroskopet.

1. Bruttopatologien er hovedsakelig hjerneatrofi, med innsnevret gyri, utvidet sulci og forstørrede ventrikler. Hjerneatrofi begynner i entorhinal cortex og strekker seg gradvis til hippocampus, intertemporal lobe og frontoparietal regioner som sykdommen utvikler seg, mens den primære sensoriske og motoriske cortex (occipital visuell cortex, precentral gyrus og postcentral gyrus) er relativt bevart.

2. Mikroskopisk patologi Mikroskopiske patologi Mikroskopiske patologiske endringer er hovedsakelig neuritiske plakk, nevrofibrillære tangles, nevronal reduksjon, amyloid vaskulær degenerasjon, i tillegg kan hippocampal nevronal granulær vacuolar degenerasjon, gliose, neuropil filamenter også ses Vent.

(1) Neuritic plakk, også kjent som senile plakk (SP), er en av de viktigste lesjonene i AD. Ligger utenfor cellen, er kjernekomponenten Aβ som inneholder 40-43 aminosyrer, omgitt av en krone sammensatt av degenererte axoner, dendritter, amyloidfibre, glialcelleprotrudering og mikroglia. SP kan deles inn i tre stadier: primitive eller tidlige plakk, klassiske eller modne plakk, og utbrenthet eller tette plakk, som kan være relatert til utviklingen av AD fra tidlig til sen stadier. Fordelingen av SP i hjernen er ikke jevn, og det er store forskjeller mellom individer, men generelt er hippocampus, temporal lobe og frontal lobe konsentrerte områder.

Proteinplakk og nevrofibrillære floker mønsterkart Proteinplakk og nevrofibrillære floker mønsterkartbilde oversatt fra nettstedet til United States Health Aid Foundation (2) Neurofibrillary tangles (nevrofibrillære tangles, NFTs) er en annen stor patologisk endring i AD, Som ligger i cytoplasma av nevroner, er hovedkomponenten avvikende fosforrylatert mikrotubulin-assosiert tau protein. Under normale omstendigheter binder tau protein seg til mikrotubuler og opprettholder stabiliteten til cytoskjelettet. I AD-hjernen er tauprotein unormalt fosforylatert, og bindingspunktet til mikrotubuler reduseres. Det unormalt fosforylaterte tauproteinet binder seg til seg selv for å danne dobbelt-spiralformede filamenter. , som til slutt førte til dannelsen av NFTs. Fordelingen av NFTs i hjernen har et visst mønster, hippocampus er mest, etterfulgt av amygdala og temporal lobe, og kan utvides til frontal lobe og temporoparietal krysset i sen fase. Dens fordeling og tetthet korrelerer med graden av demens.

(3) Ulike patologiske prosesser fører til slutt til tap av nevroner i AD-hjernen, spesielt tapet av kolinerge nevroner i hippocampus og basal forebrain, og tapet av nevroner kan nå 47%. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, er det også alvorlig nevronalt tap i temporal og frontal cortex, med mindre involvering i den primære sensoriske og motoriske cortex.

(4) Amyloid cerebrovaskulær sykdom er vanlig hos AD-pasienter, og forekomsten er nær 90%. Amyloiden i blodkar i samme protein som Aβ i neurittiske plakk og andre forekomster. De syke blodkarene ligger hovedsakelig i pia mater og cerebral cortex. . Amyloid angiopati hos AD-pasienter er forskjellig fra ren amyloidotisk cerebrovaskulær sykdom, som er en uavhengig sykdom uten de patologiske endringene i AD.

Cistanche Echinacoside, er det høyeste innholdet icistanchefenylethanoidglykosider(PhG), kan øke det totale proteininnholdet betydelig og totalAntioksidantkapasitet av hjernevev, redusere acetylkolinsteraseaktivitet og serum interleukin-2 (IL-2) Innhold:Verbascoside, hovedkomponenten i Cistanchefenylethanoidglykosider, har en beskyttende effekt på SH-SY5Y cytotoksisitet forårsaket av Aβ25-35, noe som kan forbedre celleoverlevelsen betydelig, redusere celleoverlevelsenapoptoseog produksjon av reaktive oksygenarter, og hemme celler Frigjøring av pigment c, reduksjon av mitokondriemembranpotensial og clearance av caspase -3; effekten av tubulin B og echinacoside på tumornekrose faktor-alfa (TNF) -α) SH-SY5Y nervecelle apoptose indusert av SH-SY5Y har en cytoprotective effekt. Ovennevnte studier tyder på at disse monomerforbindelsene kan bli et godt stoff for behandling av Alzheimers sykdom.

Hvis du vil ha mer information:Ali.ma@wecistanche.com