Gunstige effekter av eksogene ketogene kosttilskudd på aldringsprosesser og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer del 4

Det har blitt vist at eliminering av senescentceller med senolytika (slike assenolytiske cocktailer som inneholder quercetin og dasatinib) kan fremkalle lindre effekter på aldersrelaterte sykdommer, som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, og forbedre helsen hos eldre mennesker [192,203,219].

Med forlengelsen av menneskets levetid har antialdringsmedisiner tiltrukket seg mer og mer oppmerksomhet. I tillegg til å redusere muskelatrofi og redusere kronisk sykdom, kan antialdringsmedisiner også påvirke hukommelsen positivt.

For det første har antialdringsmedisiner ofte antioksidantfunksjoner. Skader på frie radikaler er en av årsakene til aldring, og antioksidanter kan bidra til å redusere skader forårsaket av frie radikaler. Noen studier har påpekt at antioksidantstoffer som vitamin C, vitamin E osv. effektivt kan forebygge hjernecelleskader og dermed ha en positiv innvirkning på hukommelsen.

For det andre kan noen antialdringsmedisiner også fremme veksten av hjerneneuroner og forbedre lærings- og hukommelsesevner. For eksempel har noe langsiktig inntak av kosttilskudd, cerebrovasoaktive legemidler, amidaser og andre legemidler vist potensielle effekter på å forbedre hukommelsen.

Til slutt kan de modulerende effektene av antialdringsmedisiner også bidra til å forbedre hukommelsen. For eksempel kan noen steroidmedisiner spille en positiv rolle i å forbedre hukommelsen ved å regulere balansen mellom nevrotransmittere i hjernen.

Det er viktig å merke seg at antialdringsmedisiner bare kan bidra til å lindre tendensen til hukommelsestap, ikke endre minnets gave. I tillegg er det best å velge trygge og pålitelige antialdringsmedisiner og bruke dem i henhold til anbefalingene i legemiddelinstruksjonene for å unngå bivirkninger.

Totalt sett er det en positiv sammenheng mellom anti-aldringsmedisiner og hukommelse. Ved å bruke anti-aldringsmedisiner riktig, opprettholde tilstrekkelig søvn og spise sunt, kan vi bremse aldringsprosessen samtidig som vi opprettholder god hukommelse og kognitiv funksjon. Vi må forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

En annen kjemoterapeutisk strategi er administrering av xenomorfe midler (f.eks. metformin og rapamycin) for å lindre (avskaffe) funksjoner ved alderdom (f.eks. reduksjon i produksjon og frigjøring av SASP-faktorer) (Figur 1) uten eliminering av senescerende celler, noe som kan forsinke både aldring og utvikling av aldersrelaterte sykdommer [194]. Det ble antydet at mTOR har en rolle i blant annet levetidskontroll [220].

Faktisk, rapamycin (sirolimus; som en mTOR-hemmer) (Figur 1 viser risikoen for utvikling av aldersrelaterte sykdommer, som nevrodegenerative sykdommer, for å forbedre aldersrelatert reduksjon i hukommelse og læringsfunksjoner og forlenge levetiden [74,220].

Rapamycin reduserer sed-akkumulering av A og Tau, noe som fører til redusert tap av nevroner, svekket nevroinflammasjon, sjon og lindret kognitiv dysfunksjon i musemodeller av Alzheimers sykdom [221]. Resveratrol fremmer også clearance av A-peptider [95], sannsynligvis via hemming av mTOR og aktivering av AMPK [,5], og forhindrer kognitiv svekkelse [222] i forskjellige cellelinjer og modeller av Alzheimers sykdom.

Dermed antyder disse resultatene at resveratrol og rapamycin utøver nevrobeskyttende, lindrende effekter på helse, levetid og aldersassosierte sykdommer, sannsynligvis ved modulering av autofagi og proteostase (via mTOR-hemming), så vel som betennelse, blant andre [211,212,220] (Figur 1) .

Rapamycin og metformin (et antidiabetisk legemiddel, som reduserer IGF-nivåer, insulinresistens, én gang og insulinnivåer) reduserte akkumuleringen av -synuklein og forbedret atferdssvikt i modeller av Parkinsons sykdom [74,220,223].

Dessuten hemmer metformin den mitokondrielle elektrontransportkjeden (ETC kompleks I: NADH/ubiquinon oxidoreductase; derved oksidativ fosforylering), følgelig ble cytoplasmatiske AMP/ATP og ADP/ATP-forhold økt, noe som resulterte i gdirekte aktivering (fosforylering) av AMPK5] og reduksjon i AMPK5 [224, ROS-nivå [226]. Aktivering av AMPK (f.eks. med metformin) (figur 1) forbedrer mitokondriell biogenese (viaSIRT1/PGC-1) og lipid beta-oksidasjon (via ACC), hemmer leverglukoseproduksjon og lindrer proteostase (via mTOR-hemming), forbedrer autofagi (via mTOR-hemming og aktivering av ULK1), fremkaller hypoglykemi (reduserende plasmaglukosenivåer, f.eks. via forbedret leverinsulinfølsomhet som fører til reduksjon i leverglukoseproduksjon), forbedrer næringssansen (via IIS/mTOR/SIRT1 veier), hemmer NF-KB, forbedrer DNA-reparasjon og reduserer nivået av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. via aktivering av SIRT1) [6,12,225–228] som fører til lindrende effekter på aldringsprosesser og relaterte nevrodegenerative sykdommer.

Som AMPK-uavhengige påvirkninger kan metformin hemme ROS-produksjon (via f.eks. inhibering av mitokondriell ETC og aktivering av antioksidanttranskripsjonsfaktor nukleær faktor erytroid 2-relatert faktor 2/Nrf2) (Figur 1), forbedre autofagi (gjennom direkte hemming av mTOR) ), øke SIRT1-aktiviteten (spesielt når NAD+-nivået er sterkt redusert), aktivere DNA-skadelignende respons (og muliggjøre DNA-reparasjon via p53), dempe NF-KB-signalering og syntese (frigjøring) av proinflammatoriske cytokiner, hemme SASP-faktorer via Nrf2 og redusere nivå av insulin og IGF-1-nivåer og dermed insulin/IGF-1-signalering (som reduserer mTOR-aktivitet) [66,86,225,229–232].

Alle disse prosessene kan øke levetiden og fremkalle lindrende effekter på både aldring og aldersrelaterte sykdommer, som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom [224,225,233]. Videre hemmer metformicanto for tidlig stamcellealdring (via Nrf2), øker stamcelleforyngelse (gjennom AMPK). ) [234], påvirker histonmodifikasjoner (f.eks. via aktivering av SIRT1, hemming av klasse II HDAC og HAT-fosforylering) gjennom AMPK-avhengige og uavhengige veier [235], øker nivåene av flere miRNA, som er implisert i reguleringen av aldring og cellulær senescens, sannsynligvis via AMPK [236] og redusering av telomerforkorting (f.eks. via AMKP/PGC-1 /telomerisk gjentakende RNA/TERRApathway; TERRA transkriberes fra telomerer og har en viktig rolle i beskyttelse av telomerintegritet) [225,237,238 ] (Figur 1).

Det ble faktisk demonstrert at aktivering avAMPK både kan forbedre genuttrykk (f.eks. ved fosforylering/inaktivering av HDAC og aktivering av HAT1-fremkalt acetylering av histoner) og hemme gentranskripsjon (f.eks. via forbedrede cellulære NAD+-nivåer, og som en konsekvens økt SIRT1-deacetyleringsaktivitet) [235]. Dessuten kan resveratrol også forlenge levetiden og forhindre nevrodegenerative sykdommer [239].

For eksempel kan resveratrol generere anti-inflammatoriske og antioksidative effekter (f.eks. redusere nivået av ROS, p53, NF-κB og proinflammatoriske cytokiner, som TNF- og IL-1) [5] og øke gjennomsnittlig forventet levealder og maksimal levetid i modeller for Alzheimers sykdom [240]. Dessuten forbedret resveratrol motornevronfunksjonen og forlenget levetiden i en musemodell av amyotrofisk lateral sklerose [241].

Det ble antydet at resveratrol kan utøve sine effekter via aktivering av AMPK/SIRT1-modulerte veier [242] (Figur 1) hvorved dette stoffet kan deacetylere flere substrater, som asp53, PGC-1, FOXOs (f.eks. FOXO3) og SREBP1 som fører til induksjon av cellesyklusstans, mitokondriell biogenese, DNA-reparasjon, oksidativ stressrespons, autofagi og regulering av lipidmetabolisme [6,101,243]. For eksempel kan SIRT1 redusere ROS- og NF-κB-fremkalte effekter (f.eks. nevroinflammasjon) via Nrf2 [5] (Figur 1).

Imidlertid ble det også foreslått at ikke bare SIRT, men også PGC1- kan øke uttrykket av Nrf2 [244,245] ogAMPK forbedrer den nukleære translokasjonen av Nrf2 [246]. Basert på disse resultatene ble mer effektive sirtuin-aktiverende forbindelser utviklet, slik som SRT2104, hvilket stoff kan være et lovende antialdringsmiddel (f.eks. økte levetiden og reduserte inflammatoriske prosesser) [247].

Andre naturlige produkter, som curcumin, beriberi,ne og quercetin [6] kan også generere positive effekter på levetid (ved å bremse aldring), alder og aldersrelaterte sykdommer, for eksempel gjennom AMPK-aktivering og mTOR-hemming (f.eks. for å indusere autofagi), aktivering av SIRT1 (for å fremme mitokondriell biogenese) og antiinflammatoriske effekter [74,248–250].

Dermed antyder administrering av kjemoterapeutiske legemidler at terapeutiske verktøy og medisiner modifiserer aldringsprosesser gjennom aktivering eller hemming av visse signalveier og kan også slette utviklingen (eller forbedre symptomene) av nevrodegenerative sykdommer (som Alzheimers sykdom og Parkinsons side og amyotrofisk lateralsklerose) , forbedre hukommelse og læringsfunksjoner, samt forlenge levetiden.

3. Lindre effekter av ketose på levetid, aldring og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer

3.1. Ketose-fremkalte nevrobeskyttende effekter og nedstrøms signalveier

Det har blitt demonstrert at ketose og administrering av HB (som et alternativt energidrivstoff til glukose) kan øke mitokondriell ATP-produksjon og ATP-frigjøring som fører til økt ekstracellulær nivå av purin-nukleosid-adenosin (via metabolisme av ATP) [251–253].

Adenosin kan aktivere sine reseptorer som fører til redusert oksidativt stress (ROS-nivå) [254] og reduserte inflammatoriske prosesser [255]. Faktisk kan et forbedret nivå av ROS aktivere (åpen) mPTporese og dermed koble elektrontransportsystemet fra ATP-produksjonen, en HB-fremkalt reduksjon i ROS-produksjon [94] kan forbedre mitokondriell respirasjon og ATP-produksjon [49].

Det ble også foreslått at terapeutisk ketose kan øke de hemmende GABAergiske effektene [22.256], redusere glutamatfrigjøring og glutamatindusert nevronal eksitabilitet [256,25,7], og modulere (øke) nivået av dopamin, adrenalin, noradrenalin,ne og serotonin 258.259].

Som en epigenetisk genregulator kan HB hemme aktiviteten til den klassiske HDAC-familien (Klasse I og Klasse IIa HDAC) som fører til forbedret acetylering av histonrester s, og derved kan DNA få tilgang til transkripsjonsfaktorer, slik som FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A genererer økt ekspresjon av ulike antioksidantgener, forbedrer mitokondriell homeostase (f.eks. ved regulering av mitokondriell biogenese og ATP-syntese), og reduserer oksidativt stress [260,261]. Dessuten kan en reduksjon i oksidativt stress også genereres av HB-fremkalt hemming av HDACs via demping av ER-stress [262].

Det har også blitt demonstrert at uttrykket av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) kan økes gjennom HB-fremkalt hemming av HDACer [263] hvorved HB fremkaller anti-inflammatoriske effekter (via hemming av både NLRP3, NF-, KB og proinflammatorisk cytokin nivåer) [264,265], øker mitokondriell respirasjon og ATP-nivåer [266], øker aktiviteten til antioksidantenzymer (som SOD), og beskytter vev mot glutamat-indusert eksitotoksisitet [267,268].

Det har også blitt demonstrert at HB kan modulere genuttrykk gjennom ugh promotering av histon og ikke-histone acetylering av HATs [266,269]. Kan dessuten direkte binde til et RNA-bindende protein hnRNPA1 (heterogent nukleært ribonukleoprotein A1), hvilket protein regulerer for eksempel RNA-prosessering og funksjon, samt stabilisering av mRNA [59,270,271].

Tidligere studier viste at HB, gjennom HCAR2, aktiverer AMPK som fører til NAD+-generering, noe som øker aktiviteten til SIRT-er (f.eks. SIRT1 og SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRT-veier) [272] (Figur 1) og derved fremkalle nevrobeskyttende effekter [53,83,273,274]. Gjennom både HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-KB pathway og HB/HCAR2/AMPK/mTORpathway, kan HB generere anti-inflammatoriske effekter ved for eksempel hemming av proinflammatorisk transkripsjon faktor NF-KB og forsterkning av autofagi, henholdsvis [55,272,275], som fører til redusert nivå av proinflammatoriske midler (f.eks. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A-vei kan fremkalle antioksidantpåvirkning, redusere oksidativt stress ved økt ekspresjon av gener fra antioksidantene (f.eks. mangansuperoksiddismutase/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD-vei,2) [7] . Ketonlegemer øker uttrykket av ikke bare HCAR2 [278.279], men også SIRT-er (f.eks. SIRT1 og SIRT3) og PGC1- [164.278.280].

Disse resultatene tyder på at både HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-- og HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1--veier kan fungere i CNS. Faktisk kan nevrobeskyttende påvirkninger av PGC1- (f.eks. antiinflammatoriske effekter og fremme av mitokondriefunksjoner) moduleres gjennom ikke bare SRT1, men også SIRT3 [278,281–283]. Det ble også foreslått at HBevoked-effekter på mitokondrielle funksjoner (f.eks. mitokondriell biogenese) kan genereres gjennom HB/HDAC/BDNF/PGC1--veien [284].

Dessuten kan ketose forbedre uttrykket av PPAR og aktiviteten til Nrf2 i hjernen sannsynligvis gjennom HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 eller HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2-veien [285–287].

Det har blitt antydet at ketose kan øke uttrykket av UCP, og derfor redusere produksjonen av ROS [23,288,289] og forsvare mitokondrier og mitokondriefunksjoner (f.eks. ved reduksjon av oksidativt stress) gjennom aktivering av HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1-bane [283] og/eller HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2-bane [278].

Dessuten kan ikke bare ketose (HB, men også en reduksjon i glukosenivå dempe inflammatoriske prosesser gjennom redusert NLRP3-inflammasomaktivitet. HB er nemlig en endogen inhibitor av NLRP3-inflammasom, sannsynligvis via HB/NLRP3/IL-1R( IL-1-reseptor)/NF-KB-vei, mens økt glukosenivå kan øke aktiviteten til NLRP3 og inflammatoriske prosesser.

I tillegg øker økt glukosenivå generelt insulevelsevel, noe som fører til en reduksjon i ketonkroppsyntese [290–292]. EKS ble bevist å redusere glukosenivåer [21,26,28,36,293], og dermed kan de øke aktiviteten til AMK/SIRTs signalveier og hemme mTOR-fremkalte effekter (figur 1).

Basert på tidligere studier, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR og HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB-veier (anti-inflammatoriske effekter) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A-vei (forbedrer mitokondriefunksjoner, antioksidantpåvirkning), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2- og HCAR2/AMPK/Nrf2-veier (forbedrer mitokondrielle funksjoner, antioksidant- og antiinflammatoriske effekter), HB/HDAC/BDNF/PGC1--vei (forbedrer mitokondrielle funksjoner; antioksidant og anti-inflammatorisk påvirkninger), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 og/eller HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2-veier (antioksidant- og antiinflammatoriske effekter, som forbedrer mitokondrielle funksjoner) og modulerende effekter av HB på nevrotransmisjon (f.eks. purinerge, GABAerge, dopaminerge, noradrenerge og glutamaterge systemer), genuttrykk (f.eks. forbedret acetylering av histonrester via HB/HDAC, fremme av histon- og ikke-histonacetylering gjennom HB/ HAT-er og hydroksybutyrylering av histoner) og RNA-funksjoner (f.eks. via RNA-bidende proteiner) kan aktiveres under ketose (figur 2).

Følgelig kan EKS-fremkalt ketose (økning i HB-nivåer i blodet) påvirke alle de ovennevnte (f.eks. mTOR-, AMPK- og SIRT-fremkalte) nedstrøms signalveier og modulerende effekter, som kan føre til generering av lindrende effekter (f.eks. anti-inflammatoriske effekter) på aldersrelaterte prosesser (aldringskjennetegn) (figur 1 og 2).

I tillegg, teoretisk sett, kan EKS-generert modulering av disse signalveiene og effektene være i stand til å forbedre symptomer og/eller forsinke utviklingen av ikke-aldringsrelaterte kjennetegn (som endringer i aktivitets-næringsfølende veier, forkorting av telomerer, genomisk ustabilitet, epigenetisk endringer, mitokondriell dysfunksjon, endret intercellulær kommunikasjon, cellulær senescens, tap av proteostase og stamcelleutmattelse), men også aldersassosierte nevrodegenerative sykdommer og for å forlenge levetiden (gjennom både økt HB-nivå og redusert glukosenivå fremkalte endringer i aktiviteten til flere signalveier ) (Figur 1 og 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com