2. Sukker eller fett? Renal Tubular Metabolism gjennomgått i Health and Disease

Metabolisme av den skadede nyren

Som tidligere nevnt, er den proksimale tubulus bærebjelken for reabsorpsjon av oppløste stoffer, og rikelig med mitokondrier er nødvendig for produksjon av ATP som kreves for å støtte transportørene som trengs for å resirkulere oppløste stoffer. ATP-produksjon av mitokondrielle ETC-er krever oksygen. Derfor har rørformede segmenter, spesielt proksimale tubuli, høyt oksygenbehov, noe som gjør disse cellene mottakelige for nyreskade. S3-segmentet av den proksimale tubuli er spesielt utsatt for skader fordi det er plassert dypt i nyrene og har lav blodstrøm og oksygenspenning. Nedsatt oksygentilførsel på grunn av hemodynamisk forstyrrelse (f.eks. sepsis og ekstrakorporal sirkulasjon) er et nøkkeltrekk ved mange nyreskader og fører til tubulær hypoksi og nedsatt funksjon. Høy ekspresjon av transportørproteiner i den proksimale tubuli gjør også dette rørformede segmentet sårbart for skader fra toksiner (f.eks. kvikksølv, bly og aristolochic syre) eller medikamenter (f.eks. aminoglykosider). Skade kan oppstå som akutt nyreskade (AKI) eller kronisk nyresykdom (CKD), der skaden er påført, for eksempel ved hypertensjon eller diabetes. I klinisk praksis har pasienter med AKI en mye større risiko for å utvikle CKD, og ​​pasienter med CKD er mer sannsynlig å utvikle AKI, noe som tyder på at de to prosessene henger sammen. Det kan imidlertid være viktige forskjeller i den ernæringsmessige tilgjengeligheten av nyrene under restitusjon fra AKI sammenlignet med CKD. Derfor vil litteraturen om AKI og CKD metabolisme bli gjennomgått separat.

Renal tubulær metabolisme i AKI

Akutt skadde nyretubuli kan gjennomgå apoptotisk eller nekrotisk død eller kan falle av på grunn av reduserte adhesjoner som følge av endret integrinuttrykk. Omgivende epitelceller de-differensierer, migrerer og formerer seg for å reparere det skadede tubulære epitelet. Hvordan disse overlevende epitelcellene reagerer kan avgjøre om nyren opplever vellykket reparasjon eller utvikler seg til tubulointerstitiell fibrose.

AKI og anaerob glykolyse

Det er sterke bevis for at FAO, den foretrukne metabolske veien for energiproduksjon i den proksimale tubulus, er hemmet i AKI, noe som favoriserer glukosemetabolisme til laktat (figur 3). Glykolyse refererer teknisk til metabolismen av glukose til pyruvat, og begrepet "anaerob glykolyse" brukes her for å betegne metabolismen av glukose til pyruvat etterfulgt av laktat, i motsetning til glukoseoksidasjon (glukose metaboliseres til pyruvat og går deretter inn i TCA-syklusen ). Økt glukoseopptak og anaerob glykolyse er også beskrevet hos kvikksølvklorid-induserte AKI-rotter. Ischemi-reperfusjonsskade (IRI) øker laktat- og pyruvatnivåene i den skadde nyren og øker ekspresjonen av glykolytiske enzymer som heksokinase 2. Disse endringene vises tidlig i den dedifferensierte tubuli, men tegn på hypoksi forblir i de sene stadiene av atrofiske tubuli. Således er glykolytisk metabolisme tilstede i vedvarende skadde dedifferensierte tubuli. Det er imidlertid uklart om glykolyse er mekanismen som er ansvarlig for svikt i tubuli-gjenoppretting, eller om den ganske enkelt gjenspeiler vedvarende skade.

Figur 3. Nyreskade endrer proksimal tubuluscellemetabolisme ved å undertrykke fettsyreoksidasjon og øke anaerob glykolyse. (A) Sunne proksimale tubuli (PT) celler er avhengige av utnyttelsen av fettsyreoksidasjon av peroksisomer og mitokondrier for å generere ATP. Transkripsjonsfaktorer som PCG-1 og PPAR-a øker mitokondriell biogenese og uttrykk for gener relatert til fettsyreoksidasjon. Omvendt er ikke glykolyse en stor energikilde i den uskadde proksimale tubuli. Nyreskade svekker mitokondriell funksjon og reduserer uttrykket av PGC-a og PPAR-a (B). Derfor avtar fettsyreoksidasjonen og skadde PT-celler er avhengige av glykolyse for å hjelpe til med å møte energibehovAnaerob glykolyse fører til økte nivåer av melkesyre. Laget av BioRender.com.

AKI ogGlukoseoksidasjon

Det er sterke bevis for at rollen til renal tubulær glukoseoksidasjon i AkI ikke har blitt studert så mye som glykolyse i proksimale tubuli som produserer renal tubuli. Glukoseoksidasjon fremmes av pyruvatdehydrogenase (PDH), som omdanner pyruvat til acetylkoenzym a, som går inn i TCA-syklusen for å danne sitrat. pDH kan hemmes ved fosforylering av pyruvatdehydrogenasekinaser (PDK) på S232-, S293- og S300-stedene. Hypoksi blokkerte PDH ved å indusere PDK-er. 7 dager etter IRI var det en økning i hemmende fosforylering av PDH Ela-subenheter i nyretubuli, som vedvarte til 14 dager og ble ledsaget av tubulær atrofi, økt glykolytisk enzymekspresjon og laktatakkumulering. Dette antyder at forhøyet pyruvat forårsaket av glukosemetabolisme i hypoksi-skadde tubuli produserer laktat uten å gå inn i TCA-syklusen. Platina (et kjemoterapeutisk middel som ofte er begrenset på grunn av nefrotoksisitet) øker også PDH-fosforylering samtidig som det reduserer nyrefunksjonen. PDK-hemmeren dikloracetat (DCA) forbedrer cisplatin-indusert nyreskade, reduserer tubulær apoptose og forhindrer hemmende PDH-fosforylering. Dermed kan forsøk på å øke pyruvatinngangen i TCA-syklusen eller glukoseoksidasjon være beskyttende for nyrene.

Imidlertid økte DCA også peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR-), en regulator av FAO, så de gunstige effektene kan også skyldes disse metabolske endringene.

Klikk her for å få mer omeffekten av Cistanche på nyrene

AKI, mitokondriell skade og fettsyreoksidasjon

Mitokondriell skade er et viktig trekk ved AKI og er nært knyttet til metabolisme. Det siste trinnet i produksjonen av energi fra fettsyrer involverer mitokondrie ETC og regenerering av NAD pluss fra dens reduserte form, NADH. Dermed reduserer nedsatt ETC-funksjon i skadede mitokondrier NAD pluss, som er nødvendig for glykolyse og vedvarende ATP-produksjon fra fettsyre- eller glukoseoksidasjon. dyremodeller av AKI viser strukturell og funksjonell skade på mitokondrier, noe som fremgår av hevelse og fragmentering, samt tap av ETC-protein og redusert ATP-produksjon. Flere faktorer bidrar til AKI-indusert mitokondriell dysfunksjon. Hypoksi, et vanlig trekk ved AKI, fører til økt akkumulering av reaktive oksygenarter (ROS), som kan hemme ETC-enzymer. I AKI blir balansen mellom mitokondriell fusjon og fisjon forstyrret, noe som fører til mitokondriell fragmentering, som sensibiliserer celler til apoptose. I tillegg viser sepsismodeller av AKI redusert ekspresjon av PPAR-koaktivator-1 (PGC-1), en induktor av mitokondriell biogenese.PGC-1-hemming er assosiert med en lignende grad av redusert nyrefunksjon og økt mitokondriell skade. Genetisk delesjon av PGC-1 i nyretubuli forverret endotoksinindusert AKI, mens PGC-1-overekspresjon var beskyttende mot iskemisk nyreskade. Som konklusjon fører det hypoksiske miljøet til AKI og den cellulære responsen på disse skadene til nedsatt mitokondriell funksjon. Videre kan gjenoppretting av mitokondriell biogenese ved PGC-1 forbedre responsen på AKI.

Mitokondrier er nødvendige for generering av ATP via fettsyremetabolisme, og dermed bidrar AKI-indusert mitokondriell dysfunksjon til svekket FAO. pGC-1-aktivitet kan forbedre cellulær respirasjon, ettersom proksimale tubuli som overuttrykker PGC-1 in vitro-eksperimenter svekket TNF- -indusert basal respirasjonshemming. Som nevnt ovenfor er NAD pluss-nivåer, som er avgjørende for FAO, redusert i AKI. Økt NAD pluss uttømming via rørformede PARPer bidrar til lavere NAD pluss:NADH under en iskemisk skade hos gnagere. i tillegg viste metabolomiske studier fra urinen til irisskadde mus nedsatt ekspresjon og NAD pluss nivåer av enzymer involvert i NAD pluss biosyntese. Imidlertid induserte overekspresjon av PGC-1 NAD pluss biosyntese og reddet NAD pluss nivåer, noe som tyder på at svekket PGC-1 i AKI kan fremme ytterligere skade ved å redusere NAD pluss nivåer. I tillegg ble nedsatt fettsyremetabolisme etter IRI tilskrevet redusert aktivitet av CPT1, det hastighetsbegrensende enzymet til FAO. Forbedring av CPT1 med den syntetiske forbindelsen C75, en fettsyresyntasehemmer, forbedrer nyreskade hos gnagere. Data med inhibitorer må bekreftes ved hjelp av genetiske metoder, men disse dataene tyder på at svekket FAO kan forårsake, og ikke bare reflektere, nyreskade.

Nyere studier tyder på at peroksisomet også kan spille en rolle i nyreresponsen på AKI, spesielt iskemisk AKI. Peroksisomet oksiderer fortrinnsvis VLCFA, en prosess som genererer hydrogenperoksid (H2O2) og krever store mengder katalase for H2O2-metabolisme. Dermed kan peroksisomer være viktige for å støtte mitokondriell FAO og rensende reaktive oksygenarter (ROS), som begge er dysregulert i AKI. Peroksisomal FAO ble målt ved VLCFA lignokainoksidasjon, og reduksjonen var proporsjonal med varigheten av iskemi. I iskemisk og cisplatinindusert AKI var delesjon av deacetylase sirtuin 5 lokalisert til peroksisomet beskyttende, reduserte mitokondrier, men økte peroksisomal FAO. I en modell av cisplatinskade svekket behandling med PPAR-liganden betain nyreskade og økt peroksisomalt proteinuttrykk. Selv om disse dataene støtter en beskyttende rolle for peroksisomer i AKI, er det nødvendig med ytterligere studier som mer direkte påvirker peroksisomfunksjonen for å bedre avgjøre om økende peroksisom FAO er beskyttende mot AKI.

Til sammen antyder disse dataene at akutt skade på nyren hemmer fettsyre- og glukoseoksidasjon, reduserer mitokondriell funksjon og øker glykolyse som fører til laktat (Figur 3). Innsats for å øke mitokondriell biogenese og funksjon eller for å fremme fettsyre- og glukoseoksidasjon i nyretubuli kan forbedre tubulær skade og nyrefunksjon.

Standardisert Cistanche

Renal tubulær metabolisme ved CKD

CKD og fettsyreoksidasjon

Nyremetabolismen er betydelig dysregulert hos pasienter med CKD. Uvildig transkriptomikk av mikrodisseksjonerte tubulære interstitielle prøver fra pasienter med diabetisk og hypertensiv CKD viste redusert ekspresjon av gener assosiert med fettsyre-, glukose- og aminosyremetabolisme. Selv om alle metabolske veier ble påvirket, var uttrykket av enzymer relatert til fettsyremetabolisme spesielt nedregulert. Mer spesifikt ble genuttrykk av nøkkel FAO-regulatorene Cpt1a og Ppara redusert i både humane og muse CKD-modeller. I en annen studie sank CPT1A-nivåer i humane tubuli med en reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) (en indikator på nyrefunksjon) og en økning i fibrosehastighet. En annen gruppe CKD-pasienter hadde økt akkumulering av kort- og mellomkjedede acylkarnitiner og redusert eGFR, men ingen endring i langkjedede acylkarnitiner transportert av CPT1a. Blokkering av FAO i nyretubuli in vitro ved bruk av etomoksir eller ranolazin resulterte i høyere nivåer av celledød og dedifferensiering. Dedifferensierte renale tubulære celler bidrar til progresjonen av tubulointerstitiell fibrose. mekanismen som reduserte FAO fører til tubulær dedifferensiering er ikke fullt ut forstått, men knockdown av Cpt1a i dyrkede endotelceller fører til dedifferensiering via en Smad7/TGF- -avhengig vei.

AKI forårsaker mitokondriell skade og reduserer FAO, og innsats for å redusere mitokondriell skade eller optimalisere fettsyremetabolismen har forbedret responsen på AKI, som tidligere beskrevet. Det er økende bevis for at forbedret mitokondriell biogenese og/eller FAO også kan være fordelaktig i sammenheng med CKD. ppargc1a er en sterk induser av Cpt1a og dets genoveruttrykk i nyretubuli reduserer folatindusert tubulær apoptose. Farmakologisk intervensjon med fenofibrat og etomoksir for å aktivere henholdsvis PPAR eller blokkere CPT1, ble utført i en unilateral ureteral obstruksjon (UUO) modell der ureteral ligering resulterte i rask utvikling av nyrefibrose på grunn av mottrykk og betennelse innen 5-7 dager . Selv om effekter utenfor målet av etomoxir nylig har blitt rapportert, tyder disse dataene på at forsterkning av FAO i nyretubuli med Cpt1a eller Ppara kan forbedre responsen på nyreskade.

Nylig forhindret genoverekspresjon av Cpt1a i nyretubuli tre musemodeller av CKD: folsyrenefropati, UUO og adenin-indusert nefrotoksisitet. Folsyrenefropati består av en enkelt injeksjon av folsyre som fører til tubulær krystallisering, noe som resulterer i tubulær interstitiell fibrose. Adenin, administrert via diett i flere uker, induserte også rørformet krystallavsetning og fibrose. cpt1a-overekspresjon forbedret mitokondriell morfologi og ATP-produksjon etter folatnefropati i tillegg til å redde FAO i isolert vev som målt ved [14C]palmitatstudier. Disse elegante studiene antyder sterkt at hemmet FAO spiller en patogen rolle i progresjonen av tubulointerstitiell fibrose.

CKD-modeller og fettsyreoksidering

Ingen gnager-CKD-modell kan perfekt reprodusere menneskelig CKD. mange vanlige CKD-modeller har en initial AKI-komponent (f.eks. IRI, folatnefropati og aristolochic acid nefropati), og effekten av FAO på AKI kan bestemme utviklingen av CKD. Mange studier relatert til FAO og CKD har brukt folsyremodeller, noe som reiser spørsmålet: i hvilken grad den beskyttende effekten av FAO skyldes dens rolle i den akutte fasen av skade? En studie viste at den beskyttende effekten av Cpt1a-overuttrykk vedvarte selv etter skadeindusert rekombinasjon, noe som tyder på at FAO kan handle etter akutt skade. En dag etter folsyreinjeksjon ble imidlertid doksycyklin gitt til induserbare Cpt1a-overuttrykkende mus, noe som reiste spørsmålet om Cpt1a regulerer den akutte fasen av skaden. UUO-modellen er en klassisk modell av tubulointerstitiell fibrose som er bedre egnet til å indusere raskt progressiv fibrose enn å vurdere epitelskade og reparasjon. Publiserte studier antyder oppmuntrende at økt FAO kan være beskyttende mot CKD, men fremtidige studier bør også undersøke rollen til FAO i mer progressive modeller som reflekterer hypertensiv nefrosklerose og/eller diabetisk nefropati, to hovedårsaker til nyresykdom i sluttstadiet.

Cistanche Tubulosa

Fettsyreoksidasjon og tubulointerstitiell fibrose

Flere mekanismer tyder på at økt FAO kan redusere tubulointerstitiell fibrose. Lipidakkumulering i nyrene, enten gjennom redusert metabolisme, økt opptak eller økt syntese, er et trekk ved human CKD. I tillegg til nedregulering av lipidmetabolismen, er ekspresjon av fettsyrereseptoren CD36 oppregulert ved CKD. CD36-genet eller farmakologisk hemming hos mus er beskyttende mot hypertensive CKD-modeller. Flere forskningsgrupper har foreslått at overflødige lipider i nyrene fremmer CKD-progresjon gjennom økt betennelse, oksidativt stress og endoplasmatisk retikulum (ER) stress. I samsvar med dette ble mus med mangel på CD36 på en diett med høyt fett også beskyttet mot UUO-indusert nyreskade med undertrykte veier som medierte betennelse (f.eks. NF-KB) og oksidativt stress. Mus som mangler proksimal tubulær karnitinacetyltransferase, et enzym som eksporterer overflødig acylkoenzymprodukter fra mitokondriene, utviklet spontant apoptose, fibrose og økt oksidativt stress. Disse funnene ble fremskyndet av en diett med høyt fettinnhold og var assosiert med nedsatt mitokondriefunksjon. Imidlertid hadde CD36-overekspresjon, mens den økte renal tubulær fettsyreakkumulering, ingen signifikant effekt på streptozotocin-indusert skade, type I-diabetesmodell eller folsyrenefropati-indusert fibrose. Det er sterke bevis for å støtte en rolle for CD36 og lipotoksisitet i CKD-progresjon, men det nøyaktige bidraget kan avhenge av skademodellen og andre modifiserende faktorer (f.eks. kosthold).

En annen antatt mekanisme som CPT1a og FAO kan redusere fibrose med, er gjennom TGF-signalveien. Som nevnt ovenfor har endotelceller som mangler Cpt1a økt dedifferensiering via TGF-/Smad7-veien. Tilsvarende viste primære renale tubulære celler fra Cpt1a-overuttrykkende mus svekket dedifferensiering som respons på TGF- 1. Disse in vitro-dataene må valideres in vivo, og spørsmålet om disse effektene av CPT1a er avhengig av FAO gjenstår.

Redusert FAO kan også fremme tubulær atrofi gjennom svekket ATP-produksjon, en komponent av tubulær interstitiell fibrose. Etomoksir-avhengig hemming av FAO i tubulusceller in vitro hemmer ATP-produksjon og øker apoptose. Dette antyder at redusert FAO kan føre til celledød gjennom svekket ATP-produksjon. I nyretubuli forbedret økende Cpt1a mitokondriell morfologi via EM, noe som tyder på at økende FAO også kan ha en beskyttende effekt ved å forbedre mitokondriell funksjon. Dermed kan FAO redusere tubulær skade og tubulointerstitiell progresjon ved å redusere lipotoksisitet-indusert oksidativt stress og betennelse, redusere tubulær TGF-signalering og forbedre tubulær overlevelse gjennom forbedret ATP-produksjon og mitokondriell funksjon. Imidlertid krever koblingen mellom FAO og tubulointerstitiell fibrose ved CKD ytterligere studier for å bekrefte disse potensielle mekanismene.

CKD og anaerob glykolyse

Enzymer assosiert med anaerob glykolyse er økt i både menneskelige og dyremodeller av CKD. Dette er ikke overraskende siden mitokondriell skade er en integrert del av CKD og glykolyse som fører til laktatproduksjon kan produsere ATP uten behov for fungerende mitokondrier. Rollen til glykolyse i CKD-progresjon er uklar. I UUO-modellen reduserer hemming av glykolyse av 2-deoksyglukose og injeksjon av lentiviral PKM2 RNAi eller zymosan-behandling fibrose så vel som myofibroblastaktivering. Mekanismen antas å være mediert av nyrefibroblaster (NRK-49F), med økt laktatinnhold i nyrefibroblaster og myofibroblastaktivering (økt fibronektinekspresjon, -SMA og proliferasjonsmarkør PCNA) etter PKM2-behandling. En annen gruppe brukte også purpure i UUO-skadde mus og rapporterte redusert fibrose og tubulær apoptose, selv om in vitro-effekten på stromal produksjon bare ble sett i fibroblaster og ikke epitelceller. Disse studiene tyder på at blokkering av glykolyse forhindrer fibrose i UUO-modellen, selv om de gunstige effektene ser ut til å være mediert primært gjennom fibroblaster i stedet for tubuliceller.

Herba CistancheogCistanche ekstrakt

Andre studier tyder på at anaerob glykolyse kan være ufarlig ved CKD. I motsetning til den beskyttende effekten av å blokkere PKM på AKI, reduserte PKM-aktivatoren TEPP-46 ekspresjonen av fibronektin og andre matriksrelaterte gener i tubuli hos streptozotocin-behandlede mus. TEPP-46 forbedret også podocyttskade og basalmembrantykkelse, så tubulær beskyttelse kan skyldes redusert glomerulær skade og proteinuri, i stedet for direkte å påvirke tubulær glykolyse. En annen studie brukte en ny genetisk tilnærming for å utforske rollen til glykolyse ved nyreskade. Transgene mus som inneholdt punktmutasjoner i nøkkelenzymet 6-fosfoglukose-2 kinase/fruktose-2,6-bisfosfatase (PFKFB2) inaktivering hadde redusert glykolytisk kapasitet. Disse transgene musene med redusert glykolyse var ikke beskyttet mot UUO eller folatindusert fibrose, som ble forverret i transgene mus med UUO-skade. UUO-modellen retter seg mot distale tubuli, og selv om distale tubuli ikke utelukkende er mer tilbøyelige til å stole på glykolyse for metabolisme, så mer proksimal tubulispesifikk skade kan gi et annet resultat. En annen mulighet er at visse glykolytiske kapasiteter kan være viktige for skaderesponsen. Hvis skaden er alvorlig nok, kan det være nødvendig med glykolyse for midlertidig å generere energi til reparasjon skjer. Fremtidige studier bør undersøke om blokkering av glykolytisk kapasitet etter innledende nyreskade kan redusere progresjonen av tubulointerstitiell fibrose.

Referanser

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, CR Kronisk nyresykdom etter akutt nyreskade: En systematisk oversikt og meta-analyse. Nyre Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Mekanismer for iskemisk akutt nyresvikt. Nyre Int. 1993, 43, 1160–1178.

3. Ask, SR; Cuppage, FE Skift mot anaerob glykolyse i den regenererende rottenyren. Er. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lan, R.; Geng, H.; Singha, PK; Saikumar, P.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Mitokondriell patologi og glykolytisk skift under proksimal tubuliatrofi etter iskemisk AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, T.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Interstitiell laktat, inosin og hypoxanthin i rottenyre under normotermisk iskemi og resirkulasjon. Acta Physiol. Scand. 1991, 143, 279-286.

6. Zhou, HL; Zhang, R.; Anand, P.; Stomberski, CT; Qian, Z.; Hausladen, A.; Wang, L.; Rhee, EP; Parikh, SM; Karumanchi, SA; et al. Metabolsk omprogrammering av S-nitroso-CoA-reduktasesystemet beskytter mot nyreskade. Natur 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ PARP-1 Hemmer glykolyse i iskemiske nyrer. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ TIGAR regulerer glykolyse i iskemiske nyreproksimale tubuli. Er. J. Physiol. Physiol. 2015, 308, F298–F308.

9. Kim, JW; Tchernyshyov, I.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-mediert ekspresjon av pyruvatdehydrogenasekinase: En metabolsk bryter som kreves for cellulær tilpasning til hypoksi. Cell Metab. 2006, 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, S.-C.; Chen, K.-F.; Lai, Y.-Y.; Tsai, S.-J. Induksjon av pyruvatdehydrogenasekinase-3 av hypoksi-induserbar faktor-1 fremmer metabolsk veksling og medikamentresistens. J. Biol. Chem. 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, K.; Dahlstrom, JE; Blackburn, AC; Wium, E.; Rooke, M.; Cappello, JY; Tummala, P.; Patel, HR; Chuah, A.; et al. Dikloracetat forhindrer Cisplatin-indusert nefrotoksisitet uten å kompromittere Cisplatin Anticancer-egenskaper. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Vedvarende forstyrrelse av mitokondriell homeostase etter akutt nyreskade. Er. J. Physiol. Physiol. 2012, 302, F853–F864.

13. Emma, ​​F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Mitokondriell dysfunksjon ved arvelig nyresykdom og akutt nyreskade. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 267–280.

14. Che, R.; Yuan, Y.; Huang, S.; Zhang, A. Mitokondriell dysfunksjon i patofysiologien til nyresykdommer. Er. J. Physiol. Nyre. Physiol. 2014, 306, F367–F378.

15. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, SG; Dong, Z. Regulering av mitokondriell dynamikk ved akutt nyreskade i cellekultur og gnagermodeller. J. Clin. Undersøk. 2009, 119, 1275–1285.

16. Tran, M.; Tam, D.; Bardia, A.; Bhasin, M.; Rowe, GC; Kher, A.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, MR; Khankin, EV; Saintgeniez, M.; et al. PGC-1 fremmer restitusjon etter akutt nyreskade under systemisk betennelse hos mus. J. Clin. Undersøk. 2011, 121, 4003–4014.

17. Tran, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clish, CB; Stillman, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; et al. PGC1 driver NAD-biosyntese som knytter oksidativ metabolisme til nyrebeskyttelse. Nat. Cell Biol. 2016, 531, 528–532.

18. Martin, DR; Lewington, AJ; Hammerman, MR; Padanilam, BJ Hemming av poly(ADP-ribose) polymerase demper is-kjemisk nyreskade hos rotter. Er. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000, 279, R1834–R1840.

19. Idrovo, JP; Yang, WL; Nicastro, J.; Coppa, GF; Wang, P. Stimulering av karnitinpalmitoyltransferase 1 forbedrer nyrefunksjonen og demper vevsskade etter iskemi/reperfusjon. J. Surg. Res. 2012, 177, 157–164.

20. Gulati, S.; Singh, AK; Irazu, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Fitts, CT; Singh, I. Iskemi-reperfusjonsskade: Biokjemiske endringer i peroksisomer av rottenyre. Arch. Biochem. Biofys. 1992, 295, 90–100.

21. Chiba, T.; Peasley, KD; Cargill, KR; Maringer, KV; Bharathi, SS; Mukherjee, E.; Zhang, Y.; Holtz, A.; Basisty, N.; Yagobian, SD; et al. Sirtuin 5 Regulerer proksimal tubuli-fettsyreoksidasjon for å beskytte mot AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 2384–2398.

22. Negishi, K.; Noiri, E.; Sugaya, T.; Li, S.; Megyesi, J.; Nagothu, K.; Portilla, D. En rolle av leverfettsyrebindende protein i cisplatin-tinn-indusert akutt nyresvikt. Nyre Int. 2007, 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, P.; Ko, Y.-A.; Han, SH; Chinga, F.; Park, ASD; Tao, J.; Sharma, K.; Pullman, J.; et al. Defekt fettsyreoksidasjon i renale tubulære epitelceller har en nøkkelrolle i utviklingen av nyrefibrose. Nat. Med. 2015, 21, 37–46.

24. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodriguez-Puyol, D.; Marquez Exposito, L.; Ruiz-Ortega, M.; et al. Nyretubuli Cpt1a overekspresjon beskytter mot nyrefibrose ved å gjenopprette mitokondriell homeostase. J. Clin. Undersøk. 2021.

25. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, B.; Sugimoto, H.; Vadnagara, K.; Carstens, JL; Wu, C.-C.; Hagos, Y.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoang, T.; et al. Epitel-til-mesenkymal overgang induserer cellesyklusstans og parenkymskade ved nyrefibrose. Nat. Med. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sanchez-Laorden, B.; Lopez-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, A.; Arevalo, M.; Rowe, RG; Weiss, SJ; Lopez-Novoa, JM; Nieto, MA Snegle1-indusert delvis epitel-til-mesenkymal overgang driver nyrefibrose hos mus og kan målrettes mot å reversere etablert sykdom. Nat. Med. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, H.; Yan, Y.; Liu, J.; Wells, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Z.-X.; Rovira, II; Brittain, EL; et al. Et metabolsk grunnlag for endotel-til-mesenkymal overgang. Mol. Cell 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Guo, L.; Ghassemi, S.; Snyder, NW; Worth, AJ; Weng, L.; Kam, Y.; Philipson, B.; Trefely, S.; Nunez-Cruz, S.; et al. CPT1a-hemmeren, etomoxir induserer alvorlig oksidativt stress ved ofte brukte konsentrasjoner. Sci. Rep. 2018, 8, 6289.

29. Hua, W.; Huang, H.-Z.; Tan, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, H.-B.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, X.-M.; Du, X.-G. CD36 mediert fettsyreindusert podocyttapoptose via oksidativt stress. PLoS ONE 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, M.; Scherzer, P.; Tobar, A.; Levi, M.; Gafter, U. Endret renal lipidmetabolisme og renal lipidakkumulering ved human diabetisk nefropati. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Yang, X.; Okamura, DM; Lu, X.; Chen, Y.; Moorhead, J.; Varghese, Z.; Ruan, XZ CD36 i kronisk nyresykdom: Ny innsikt og terapeutiske muligheter. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, ACP; Bocharov, AV; Baranova, IN; Vishnyakova, TG; Huang, YG; Wilkins, KJ; Hu, X.; Street, JM; Alvarez-Prats, A.; Mullick, AE; et al. Antagonisme av scavenger-reseptor CD36 med 5A-peptid forhindrer kronisk nyresykdomsprogresjon hos mus uavhengig av blodtrykksregulering. Nyre Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Lipid nefrotoksisitet ved kronisk progressiv glomerulær og tubulointerstitiell sykdom. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

34. Ruan, XZ; Varghese, Z.; Moorhead, JF En oppdatering om hypotesen om lipidnefrotoksisitet. Nat. Rev. Nephrol. 2009, 5, 713–721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, K.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, M.; Heinecke, J.; Eddy, AA CD36 Regulerer oksidativt stress og betennelse ved hyperkolesterolemisk CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 495–505.

36. Kruger, C.; Nguyen, T.-T.; Breaux, C.; Guillory, A.; Mangelli, M.; Fridianto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, DH; Noland, RC; Mynatt, R.; et al. Proksimal tubulær celle-spesifikk ablasjon av karnitin-acetyltransferase forårsaker tubulær sykdom og sekundær glomerulosklerose. Diabetes 2019, 68, 819–831.

37. Ding, H.; Jiang, L.; Xu, J.; Bai, F.; Zhou, Y.; Yuan, Q.; Luo, J.; Zen, K.; Yang, J. Inhibering av aerob glykolyse undertrykker nyreinterstitiell fibroblastaktivering og nyrefibrose. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 313, F561–F575.

38. Wei, Q.; Su, J.; Dong, G.; Zhang, M.; Huo, Y.; Dong, Z. Glykolysehemmere undertrykker nyre interstitiell fibrose via divergerende effekter på fibroblaster og tubulære celler. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2019, 316, F1162–F1172.

39. Qi, W.; Keenan, HA; Li, Q.; Ishikado, A.; Kannt, A.; Sadowski, T.; Yorek, MA; Wu, IH; Lockhart, S.; Coppey, LJ; et al. Pyruvatkinase M2-aktivering kan beskytte mot progresjon av diabetisk glomerulær patologi og mitokondriell dysfunksjon. Nat. Med. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, M.; Harley, G.; Katerelos, M.; Gleich, K.; Sullivan, MA; Laskowski, A.; Coughlan, M.; Fraser, SA; Feste, PF; Power, DA Mutasjon av regulatoriske fosforyleringssteder i PFKFB2 forverrer nyrefifibrose. Sci. Rep. 2020, 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3