En 13-ukers studie av subkronisk toksisitet av 2-(l-mentoksy)etanol i F344-rotter Ⅲ

Diskusjon

Til dags dato har 24 smaksstoffer, inkludert 2-(l-mentoksy)etanol, blitt evaluert av JECFA som stoffer som er strukturelt relatert til mentol, og alle er oppført som "ingen sikkerhetsproblem" ved gjeldende estimerte inntaksnivåer1, 11. 2-(lMenthoxy)ethanol er klassifisert i en undergruppe av alicykliske alkoholer eller etere og anses å være primært konjugert med glukuronsyre, etterfulgt av urinutskillelse1. Selv om orale LD50-verdier av disse stoffene hos gnagere er relativt høye, er data fra toksisitetsstudier med gjentatte doser fortsatt begrenset. En 13-ukers toksisitetsstudie med gjentatte doser har avdekket at mentylpyrrolidonkarboksylat (CAS-nr. 68127-22-0), en forbindelse som er strukturelt relatert til mentol, kan assosieres med økt relativ lever- og nyrevekt hos menn og kvinner Wistar-rotter.

Cistanche Supplement Nyrefunksjon Støttetilskudd PhGs75% Ech 30% Act 12%

Akkumulering av 2u-globulin i de proksimale tubuli hos hannrotter ble også observert ved en dose på 1111 mg/kg kroppsvekt/dag, og NOAEL ble bestemt til 109 mg/kg kroppsvekt/dag1.I denne 13-ukers subkroniske toksisitetsstudien av 2-(l-mentoksy)etanol ble det ikke observert toksikologiske endringer i allmenntilstand, kroppsvekt og matinntak. Etter hematologisk vurdering observerte vi en reduksjon i HGB (96,6 % til kontrollmiddelverdiene), HCT (96,3 %), MCV (98,4 %) og MCH (98,2 %) og en økning i PLT (111 %) hos hannene 250 mg/kg gruppe, som ble ansett for å være toksikologiske påvirkninger av 2-(l-mentoksy)etanolbehandling. Både absolutt (115 % hos begge kjønn) og relative (119 % hos menn og 111 % hos kvinner) levervekter var signifikant økt hos begge kjønn i 250 mg/kg-gruppene. Selv om det ikke var noen histopatologiske endringer i leveren, økte nivåer av serum T-Chol (110 % hos menn og 121 % hos kvinner) og TP (105 % hos menn) og en reduksjon i TG (60,1 % hos kvinner) hos de 250 mg/kg grupper indikerer toksiske endringer assosiert med lipidmetabolisme og proteinsyntese i leveren. Redusert HGB og MCH og forhøyet PLT, T-Chol og TP hos menn og redusert TG og økte absolutte og relative levervekter hos begge kjønn ble også påvist, med statistisk signifikans i 28-dagens foreløpige studie (data ikke vist ), som bekrefter at disse endrede hematologiske og biokjemiske parametrene i serum, så vel som levervekter, ikke var tilfeldige, men teststoffrelaterte effekter. I motsetning til dette ble den signifikante økningen i relative levervekter oppdaget i den mannlige 60 mg/kg-gruppen i denne studien ikke ledsaget av en økning i absolutte vekter eller endringer i relaterte biokjemiske parametere, noe som tyder på at denne økningen var en adaptiv endring.

Tabell 2. Serumbiokjemidata for F344-rotter behandlet med 2-(l-mentoksy)etanol i 13 uker

Signifikant økte absolutte (120 %) og relative (118 %) vekter av binyrene i den mannlige 250 mg/kg-gruppen ble ansett å være assosiert med testkjemikaliet. Videre viste økte absolutte og relative vekter av binyrene hos begge kjønn en klar doseavhengighet i 28-dagens foreløpige studie (data ikke vist), noe som indikerer assosiasjonen med testkjemisk behandling. Selv om binyrehypertrofi kan være et resultat av stress, var det ingen funn som tyder på stress, som redusert kroppsvektsøkning eller atrofi av thymus og andre lymfoide organer, både i de nåværende og foreløpige studiene. Siden det ikke kan være noen histopatologiske endringer i binyrene selv ved nedsatt glukokortikoidproduksjon i tilfeller av hemming av steroidogenese-relaterte enzymer12, kan muligheten for at økt binyrevekt er et toksisk funn ikke utelukkes. Derimot ble økt relativ vekt av milten og testiklene i den mannlige 250 mg/kg-gruppen, som ikke ble observert i den foreløpige studien, ansett som toksikologisk ubetydelig på grunn av fravær av histopatologiske lesjoner eller signifikant økte absolutte vekter. Tilsvarende avslørte serumbiokjemi en reduksjon i A/G og en økning i Ca hos begge kjønn, som ble ansett å ikke ha noen toksikologisk betydning, med tanke på at ingen abnormiteter ble oppdaget i relaterte parametere. Videre var reduserte Bil- og ALP-nivåer hos begge kjønn og redusert ASAT og ALAT hos kvinner i motsetning til forventede toksiske effekter og ble ansett som ikke meningsfulle.

Tabell 3. Organvektdata for F344-rotter behandlet med 2-(l-mentoksy)etanol i 13 uker

Kronisk nefropati preget av basofile tubuli, hyalin gips og fokal interstitiell betennelse ble observert med statistisk signifikans hos menn i alle behandlede grupper. I tillegg ble økt serum Cre og absolutt og relativ nyrevekt påvist i mannlige 60 og 250 mg/kg gruppene; disse endringene ble ikke observert i kvinnelige behandlingsgrupper. I disse tilfellene ble graden av akkumulering av eosinofile granuler i proksimale tubulære epitelceller økt på en tilsynelatende doseavhengig måte. Disse granulene ble bekreftet som 2u-globulin ved immunhistokjemi, noe som indikerer forekomsten av 2u-globulin nefropati. 2u-globuliner bundet til visse kjemikalier, slik som d-limonen, akkumuleres i lysosomer og observeres i de proksimale tubuli som eosinofile eller hyaline granuler9. Denne akkumuleringen kan skade epitelceller, noe som fører til kronisk progressiv nefropati og påfølgende tumordannelse9. Selv om NOAEL for 2-(l-mentoksy)etanol assosiert med 2u-globulin nefropati i nyrer hos hannrotter ikke ble identifisert, er denne typen nefropati angivelig spesifikk for hannrotter og derfor ikke relevant for risikovurderinger for mennesker13. En økt risiko for nyresvikt mediert via mekanismer relatert til 2u-globulinakkumulering er høyst usannsynlig, da dette proteinet er fraværende hos mennesker14. Derfor ble det ansett som rimelig å utelukke endringene assosiert med kronisk nefropati observert hos menn fra bestemmelsen av NOAEL.

Avslutningsvis viste denne 13-ukers subkroniske toksisitetsstudien at 250 mg/kg kroppsvekt/dag 2-(l-mentoksy) etanolbehandling forårsaket toksiske endringer i hematologi, serumbiokjemi og organvekt hos menn og hunnrotter F344. Basert på de observerte resultatene ble NOAEL for 2-(l-mentoksy)etanol evaluert til 60 mg/kg kroppsvekt/dag for begge kjønn.

Avsløring av potensial

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt.

Anerkjennelser: Denne studien ble støttet av departementet for helse, arbeidskraft og velferd, Japan. Forfatterne takker Ayako Saikawa og Yoshimi Komatsu for ekspert teknisk assistanse med å behandle histologiske materialer.

Referanser

1. JECFA. WHO Food Additives Series: 60. Sikkerhetsvurdering av visse mattilsetningsstoffer. 579–593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T og Ogawa K. Subkronisk toksisitetsevaluering av 5-heksenylisotiocyanat, et naturidentisk smaksstoff fra Wasabia japonica, i F344/DuCrj-rotter. Food Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T og Ogawa K. En 13-ukers subkronisk toksisitetsstudie av vanillin-propylenglykolacetal i F344-rotter. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K og Ogawa K. En 13-ukers studie av subkronisk toksisitet av 2-etylbutanal i F344-rotter. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J og Ogawa K. En 13-ukers subkronisk toksisitetsstudie av heksylacetat hos SD-rotter. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K og Ogawa K. Subkronisk toksisitetsevaluering av isoeugenylmetyleter i F344/DuCrj-rotter ved 13-ukers oral administrering. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K og Cho YM. En 90-dagers toksisitetsstudie med gjentatt oral dose av fire stereoisomerer av 2,4-dimetyl- 4-fenyltetrahydrofuran, et syntetisk smaksstoff, i F344-rotter. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M og Ozaki K. Databaser for tekniske aspekter ved immunhistokjemi. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC og Blankenship B. Nyre. I: Boorman's Pathology of the Rat, 2. utg. AW Suttie (red). Academic Press, London. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M og Fukushima S. [Bakgrunnsdata for spontane svulster i F344 /DuCrlCrlj rotter]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (på japansk). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. WHO Technical Report Series: 891. Evaluering av visse mattilsetningsstoffer (51. rapport fra Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Endokrine system. I: Fundamentals of Toxicologic Pathology, 3. utg. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon og BW Mahler (red.). Academic Press, London. 565–624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globulin nefropati: en gjennomgang av de involverte cellulære og molekylære mekanismene og deres implikasjoner for menneskelig risikovurdering. Miljøhelseperspektiv. 101 (Suppl 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Urinveier. I: Histopathology of Preclinical Toxicity Studies, 4. utg. Academic Press, London. 537–614. 2012.