En omfattende oversikt over kreft-immunitetssyklusen (CIC) i HPV-mediert livmorhalskreft og utsikter for nye terapeutiske muligheter Del 1

Enkel oppsummering:

Hvert år rammer livmorhalskreft mer enn 500000 kvinner over hele verden. Den vedvarende infeksjonen forårsaket av humant papillomavirus (HPV) er den viktigste risikofaktoren for utvikling av denne typen kreft. Konvensjonelle behandlinger for livmorhalskreft er ofte forbundet med motstand og bivirkninger. Derfor er det nødvendig å finne nye mål for utvikling av mer effektive terapeutiske tilnærminger. De siste årene har et økende antall studier vært opptatt av å utvikle immunterapeutiske strategier for behandling av kreft.

Livmorhalskreft er en vanlig ondartet svulst hos kvinner, og etiologien er kompleks og relatert til mange faktorer. De siste årene har studier funnet at immunitet spiller en viktig rolle i forekomsten og behandlingen av livmorhalskreft.

Immunitet er en uunnværlig del av det menneskelige livssystemet. Det er den grunnleggende garantien for at menneskekroppen kan motstå fremmede patogener og opprettholde liv og helse. Når immuniteten er kompromittert, er kroppen utsatt for infeksjoner, svulster og andre sykdommer.

Studier har vist at immunforsvaret til pasienter med livmorhalskreft reduseres, noe som resulterer i svekket motstand i kroppen mot virus og tumorceller, og det er lett å utvikle livmorhalskreft. Derfor er forbedring av immuniteten svært viktig for forebygging og behandling av livmorhalskreft.

Hvordan forbedre immuniteten? Følgende punkter er verdt å merke seg:

1. En sunn livsstil, som riktig fysisk trening, god søvn, et balansert kosthold osv. bidrar til å opprettholde god helse.

2. Vaksinasjon mot livmorhalskreft, som effektivt kan bekjempe virusinfeksjon og redusere risikoen for livmorhalskreft. Vaksinasjonsalderen kan starte fra 9 år, og det er best å vaksinere før man starter seksuallivet.

3. Regelmessige gynekologiske undersøkelser, inkludert celleprøver, utstryk av livmorhalsen, etc., for å oppdage lesjoner i tide og forbedre suksessraten for behandlingen.

I et ord, immunitet er en av de viktige faktorene for å holde seg frisk. Forbedring av immuniteten bidrar til å forebygge og behandle livmorhalskreft, og er også gunstig for kroppens helse. La oss opprettholde en positiv holdning, ta hensyn til helsen vår og aktivt forebygge livmorhalskreft. Det kan sees at vi trenger å forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig fordi polysakkaridene i kjøttet kan regulere immunresponsen til det menneskelige immunsystemet, forbedre stressevnen til immunceller og forbedre effekten av sterilisering av immunceller.

Klikk cistanche deserticola supplement

Det er derfor viktig å undersøke nye mål, for eksempel de ulike molekylene og cellene som er involvert i kreftimmunitetssyklusen (CIC). Denne prosessen består av frigjøring av kreftantigener og deres ødeleggelse av cytotoksiske T-celler. Derfor diskuterer vi i denne gjennomgangen de molekylære endringene som skjer i hvert stadium av CIC for livmorhalskreft, inkludert virkningen av variabler som histologisk subtype og HPV-infeksjon. I tillegg utforsker vi de siste immunterapeutiske tilnærmingene som har blitt tatt i bruk, sammen med deres fordeler og begrensninger. I dette scenariet åpner nåværende studier opp nye horisonter i klinisk praksis for personlig behandling av livmorhalskreft.

Abstrakt:

Livmorhalskreft (CC) er den fjerde vanligste kreftformen hos kvinner over hele verden, med mer enn 500000 nye tilfeller hvert år og en dødelighet på rundt 55 prosent. Over 80 prosent av disse dødsfallene skjer i utviklingsland. Den viktigste risikofaktoren for CC er vedvarende infeksjon med et seksuelt overførbart virus, humant papillomavirus (HPV). Konvensjonelle behandlinger for å utrydde denne typen kreft er ledsaget av høye forekomster av motstand og et stort antall bivirkninger. Derfor er det avgjørende å utvikle nye effektive terapeutiske strategier. De siste årene har et økende antall studier hatt som mål å utvikle immunterapeutiske metoder for behandling av kreft.

Imidlertid har disse strategiene ikke vist seg å være effektive nok til å bekjempe CC. Dette betyr at det er behov for å undersøke immunmolekylære mål. En adaptiv immunrespons mot kreft er beskrevet i syv nøkkelstadier eller trinn definert som kreft-immunitetssyklusen (CIC). CIC begynner med frigjøring av antigener fra tumorceller og slutter med deres ødeleggelse av cytotoksiske T-celler. I denne artikkelen diskuterer vi flere molekylære endringer funnet i hvert trinn av CIC av CC. I tillegg analyserer vi bevisene som er oppdaget, de molekylære mekanismene og deres forhold til variabler som histologisk subtype og HPV-infeksjon, samt deres potensielle innvirkning for å ta i bruk nye immunterapeutiske tilnærminger.

Nøkkelord:

Livmorhalskreft; HPV; immunterapi; CIC; molekylære mål; ADC; SCC.

1. Introduksjon

Til tross for implementering av vaksinasjonsprogrammer for humant papillomavirus (HPV), er livmorhalskreft fortsatt en av hovedårsakene til kvinners sykelighet og dødelighet over hele verden [1,2]. For tiden inkluderer de konvensjonelle protokollene for å utrydde denne typen kreft hysterektomi, cisplatinbasert kjemoterapi og bekkenstråling. Imidlertid er det en høy tilbakefallsrate blant behandlede kvinner som varierer mellom 17 prosent (i tilfeller av de første stadiene av sykdommen) og opptil 74 prosent (i avanserte stadier) [3]. Derfor er identifiseringen av nye terapeutiske mål for å utvikle nye effektive terapeutiske strategier avgjørende.

Det antas at immunterapi mot kreft startet allerede i 1700 da de gunstige effektene som enkelte bakterieinfeksjoner hadde på kreft ble observert [4]. Det var imidlertid først i 1891 at kirurgen William B. Coley begynte å behandle pasienter som led av inoperable kreftformer med streptokokkinjeksjoner og oppnådde helbredelse og vedvarende remisjon i opptil 10 prosent av tilfellene [4,5].

Ikke desto mindre skapte fremveksten av kjemoterapi og strålebehandling en viss skepsis til denne typen behandling, og praksisen ble forlatt i lang tid. Først på 1990-tallet gjenopptok immunologene James Patrick Allison og Tasuku Honjo denne ideen, og de ble tildelt Nobelprisen for medisin i 2018 for å identifisere det cytotoksiske T-lymfocyttassosierte proteinet (CTLA) 4 og programmert celledødsprotein (PD) 1 , så vel som for deres rolle i den negative reguleringen av immunresponsen mot kreft [6,7]. Siden den gang har flere forskjellige forskere bestemt seg for å studere mekanismene involvert i antitumor-immunresponsen.

Cytotoksiske CD8 pluss T-celler har blitt identifisert som det foretrukne studiemålet for kreftimmunterapi fordi når det er en reduksjon i aktiviteten deres, er dette signifikant knyttet til svikt i antitumorimmunresponssystemet [8,9]. Andre T-celle subtyper er imidlertid også viktige; for eksempel er CD4 pluss T-celler avgjørende fordi de bidrar til å potensere den cytotoksiske aktiviteten til CD8 pluss T-celler [10].

I tillegg har regulatoriske T-celler (Tregs), som normalt representerer bare en liten prosentandel av T-celler, økt antall ved kreft og deres immuntolerogene funksjoner har vist seg å ha en nær sammenheng med tilbakefall, tumorprogresjon og motstand mot behandling [11]. Videre indikerer de nåværende funnene at både medfødt immunitet og adaptiv cellulær og humoral immunitet er nødvendig for en effektiv immunrespons mot kreft [12–16].

Selv om det er allment anerkjent at et integrert immunresponssystem er nødvendig for utvikling av terapier som fører til påvisning og ødeleggelse av tumorceller, har mesteparten av forskningen vært fokusert på å studere adaptiv cellulær immunitet (ACI) på grunn av dens spesifisitet og immunologiske minneinduksjon. [17–21].

Studier av ACI mot kreft har ført til beskrivelsen av "Cancer-Immunity Cycle" (CIC), som består av syv nøkkelstadier som starter fra frigjøring av antigener fra tumorceller til deres ødeleggelse av cytotoksiske T-celler. Selv om denne prosessen kan deles inn i stadier, bør det bemerkes at den er syklisk, svært integrert og gjensidig avhengig. På samme måte, som det vil bli behandlet senere, er det funnet flere molekylære mekanismer i hvert trinn, som kompromitterer den effektive immunresponsen mot livmorhalskreft, og av denne grunn har flere strategier blitt tatt i bruk for utvikling av vaksiner eller bruk av målrettede terapier [ 17–21].

2. Molekylære hendelser i kreft-immunitetssyklusen og utvikling av livmorhalssvulster

CIC består av syv hovedfaser eller stadier: i løpet av den første fasen er det en frigjøring av antigener forårsaket av død av tumorceller; i den andre finner antigengjenkjenning og prosessering sted; i den tredje primer og aktiverer de antigenpresenterende cellene naive T-celler; i den fjerde migrerer de primede T-cellene til svulsten; i den femte infiltrerer T-cellene tumorvevet; i den sjette rekrutteres T-celler, og gjenkjenner tumorcellene; og til slutt, i det syvende trinnet, ødelegger cellegiftceller kreftcellene (Figur 1) [17–21].

Det er fastslått at noen hendelser som induseres av HPV-onkogener er nødvendige for utvikling av livmorhalskreft [22]. En slik hendelse er moduleringen av vertens immunrespons for å forhindre og kontrollere infeksjon. På samme tid, siden HPV lar panelet av immunologiske molekyler vedvare i epitelet, kan viruset gi opphav til et tumormikromiljø [23]. Tumormikromiljøet (TME) er en kompleks blanding av ondartede og ikke-maligne celler og omkringliggende elementer som interagerer med hverandre for å indusere kreftprogresjon og utvikling av den ondartede fenotypen. De viktigste ikke-kreftfremkallende egenskapene til TME inkluderer den ekstracellulære matrisen (ECM), blodårer, immunceller, stromaceller, tilstedeværelsen av oksygen og næringsnivåer. Alle disse faktorene er gunstige for svulster og deres progressive vekst, og de påvirker spesielt følgende situasjoner: (a) når en svulst slipper unna immunovervåking, (b) aktivering av angiogenese, og (c) celleproliferasjon, invasjon og metastasering [ 24]. For eksempel gir veksten av nye blodkar (angiogenese), som anses som et kjennetegn på kreft, oksygenet og næringsstoffene som kreves for tumorutvikling [25,26]. I tillegg kan immunceller som B-celler, T-celler, makrofager og dendrittiske celler endre atferdsmønstrene til kreftceller og påvirke det tumorale immunmiljøet [27]. Immunsystemet spiller en avgjørende rolle i kontrollen av vedvarende infeksjon av HPV, og TME kan inneholde immunceller som aktivt undertrykker immunresponssystemet ved å la kreften unnslippe immunsystemet [28,29].

TME ved livmorhalskreft kan karakteriseres som en HPV-infeksjon assosiert med kronisk betennelse, som fører til akkumulering av immunceller, som T-celler og makrofager; dette kan forårsake betennelse og oksidativt stress i TME [30–34]. I tillegg genererer tilstedeværelsen av regulatoriske T-celler (Tregs), tumorassosierte makrofager (TAM) av M2-fenotypen og kreftassosierte fibroblaster (CAFs) en immunsuppressiv TME, som har blitt tilskrevet en dårlig prognose for ulike typer kreft [35,36], slik som livmorhalskreft [37,38].

Imidlertid har flere studier vist at faktorer utskilt av livmorhalskreftceller induserte en stabil M2-fenotype i makrofager. Makrofager av M2-fenotypen fører til Th2-immunresponsen, og utviklingen av svulster gjennom ekspresjon av den vaskulære endoteliale vekstfaktoren (VEGF) (som undertrykker pro-inflammatoriske Th1- og cytotoksiske lymfocyttresponser), samt den transformerende vekstfaktoren ( TGF)-b, indolamin 2,3-dioksygenase og programmert dødsligand 1-ekspresjon [39,40].

Flere rapporter har beskrevet utskillelsen av ulike faktorer, inkludert IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF og prostaglandin E2 av CxCa-celler [11,17–19]. Imidlertid er det ennå ikke fastslått om faktorene som skilles ut av CxCa-celler spiller en nøkkelrolle i induksjonen eller vedlikeholdet av M2-makrofagfenotypen. Dessuten interagerer fibroblaster og glatte muskelceller, som utgjør en del av stromalcellestrukturen, med kreftcellene og hjelper til med å forme det fysiske og biologiske mikromiljøet til svulsten [41].

In vitro-studier har vist at livmorhalskreftassosierte fibroblaster kan spille en rolle i spredning og overlevelse av tumorceller [42,43], så vel som i ECM-remodellering [44].

Videre har det blitt funnet at endringer i bakteriediversiteten i den kvinnelige kjønnskanalen forekommer i CC. Disse endringene kan inkludere en økning i forekomsten av visse bakterier, som Gardnerella vaginalis og Lactobacillus acidophilus, og en reduksjon i forekomsten av nyttige bakterier, som L. iners, L. crispatus og L. taiwanensis [45]. De eksakte mekanismene som disse endringene i bakteriemangfoldet kan føre til utvikling av livmorhalskreft er ennå ikke fullt ut forstått, men det antas at endringene i mikrobiomet kan påvirke det lokale immunresponssystemet og resultere i utvikling av precancerøse lesjoner. Ytterligere forskning er nødvendig for å forstå de spesifikke endringene i bakteriemangfold og deres rolle i livmorhalskreft. De ulike egenskapene til mikromiljøet kan samhandle og ha en gjensidig effekt på hverandre, og dermed skape et usikkert og utviklende økosystem som bidrar til progresjonen av HPV-relatert CC. Derfor er det viktig å forstå TME og dets interaksjoner for å utvikle nye terapeutiske strategier og for å forbedre sykdomsprognosen. Som et resultat forstyrrer HPV også CIC og fører til en mer kompleks prosess med kreftprogresjon som oppstår fra en interaksjon mellom viruset, immunsystemet og tumormikromiljøet.

De følgende avsnittene vil beskrive CIC i livmorhalskreft, fra et integrert ståsted ved å undersøke endringene i hvert stadium og deres forhold til den histologiske subtypen av livmorhalskreft og HPV-infeksjon. I tillegg bør det bemerkes at vårt hovedfokus vil være på cervical plateepitelkarsinom (CSCC) og cervical adenokarsinom (ADC), som er de to hovedtypene av livmorhalskreft som stammer fra henholdsvis plateepitel og kjertelepitel i livmorhalsen. .

2.1. Celledød og antigenfrigjøring (trinn 1)

Flere studier har funnet sentrale endringer i genuttrykket involvert i mekanismene for programmert celledød eller apoptose ved livmorhalskreft [46]. Fra et immunologisk ståsted har dette senere ført til en reduksjon i frigjøringen av antigener, som senere gjenkjennes av immunsystemet. Noen av nøkkelendringene inkluderer kollagen type alfa 1 (COL1A1) oppregulering og fosfotyrosin fosfo-histidin uorganisk pyrofosfat fosfatase (LHPP) nedregulering. Denne forstyrrelsen er relatert til reduksjonen i Caspase 3 og BCL.2-assosierte X (Bax) pro-apoptotiske proteiner og økningen i B-celle lymfom 2 (Bcl-2) anti-apoptotisk protein [{{ 11}}].

I tillegg er apoptosestimulerende protein 2 (ASPP2) funnet nedregulert i CC-celler, noe som reduserer apoptose ved regulering av autofagimekanismer [49,50]. Blant andre endringer som hemmer apoptose, har det blitt observert at fibronektin 1 (FN1) hindrer apoptosen av kreftceller og øker deres migrasjonskapasitet og invasjon gjennom den fokale proteinadhesjonskinase (FAK) signalveien [51]. På samme måte undertrykker human hydroxysteroid dehydrogenase-like2(HSDL.2) oppregulering, som deltar i fettsyremetabolismereguleringen, apoptose ved en uavslørt mekanisme i Hela-, C33A- og SiHa-celler (52,53).

Tilsvarende har det også vært bevis på endringer i uttrykket av lange ikke-kodende RNA-er (lncRNA-er) og mikroRNA-er (miRNA-er), assosiert med tumorvekststimulering og hemming av apoptose. For eksempel øker lncRNA F-box og leucin-rik repeterende protein 19 antisense RNA 1 (FBXL19-AS1) oppregulering fangsten av miR-193a-5p, og stimulerer COL1A1-ekspresjon [48 ].

Dette genet er knyttet til en reduksjon i det pro-apoptotiske Bcl-2-proteinet. På samme måte reduserer induksjonen av to lncRNA-er MEG3 (moderlig uttrykt gen 3) og HAND2-AS1 (hjerte- og nevrale topp-derivater uttrykt 2-antisense RNA 1), begge nedregulert i CC, miR{{8} }p-ekspresjon (oppregulert i CC), reduserer celleproliferasjon og øker apoptosen til CC-celler [54–56]. Et miRNA som er nedregulert i CC er miR-433, som er assosiert med apoptosenøkkelregulatoren p53. Deretter ble det observert at miR-433-oppregulering, ved bruk av in vitro-modeller, oppregulerer p53- og Bax-gener og nedregulerer murint dobbeltminutt 2 (MDM2); det økte også aktiviteten til Caspases 3 og 9 og, derav, apoptose av tumorceller [57].

Dessuten interagerer miR-433 med messenger-RNA (mRNA) som koder for FAK-proteinet på en slik måte at reduksjonen av miR-433 oppregulerer FAK, PI3K og p-Akt ved å hemme celledød [57]. Andre ikke-kodende RNA-er, for eksempel lncRNA CCAT-1(tykktarmskreftassosiert transkript-1-gen), miR-182 og miR-26a-5 p har vært assosiert med økt celleproliferasjon og redusert apoptose av CC-celler ved mekanismer som ennå ikke er avdekket [52,53,58–60]. Det er allerede vist at HPV-onkoproteiner kan modulere ekspresjonen av proteinkodende gener og ikke-kodende RNA-gener for å fremme cervikal karsinogenese [22]. Imidlertid er det foreløpig ukjent om det er en rolle av HPV-infeksjon i endringene av de molekylene nevnt ovenfor, slik som de ikke-kodende RNA-ene. Mer forskning er nødvendig for å avklare de molekylære mekanismene som er involvert.

På den annen side er det velkjent at E6 og E7 HPV onkoproteiner svekker apoptoseprosessen og dermed frigjøringen av antigener ved å målrette cellulære faktorer og visse molekyler involvert i aktiveringen av apoptose, slik som følgende: p53 tumor suppressor protein [ 61], tumornekrosefaktoren (TNF) og den TNF-relaterte apoptoseinduserende liganden (TRAIL) [62]; miR-21 og miR-27b, rettet mot henholdsvis TNF-alfa og polo-lignende kinase 2 (PLK2), for å undertrykke apoptose [63,64]; og lncRNA CRNDE, involvert i celleoverlevelse gjennom p53-veien [65,66].

Til tross for at defekt apoptose er assosiert med svekkelse av immunresponsen på grunn av mindre tilgjengelige mengder antigener som skal presenteres for immunceller, må denne uttalelsen analyseres nøye. Foreløpig tyder bevis på at apoptose kan virke som et immunsuppressivt eller et immunstimulerende signal. Derfor bør variabler som stadier og mekanismene involvert i apoptoseaktivering og mikromiljøstimuli vurderes [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com