Emerging Hallmark Of Gliomas Microenvironment in Evading Immunity: A Basic Concept Del 2

T-celle anergi

GBM har vist seg å tømme T-celler og desensibilisere dem for svulstens tilstedeværelse [103]. Denne teorien var basert på funn i tilfeller av kronisk lymfocytisk choriomeningitt-virus (LCMV)-infeksjon [104, 105], men har nå vist seg å forekomme i kreft også [106]. Tallrike hemmende reseptorer ble oppregulert etter kronisk antigeneksponering [107]. Checkpoint-hemmere blokkerer hemmende signaler som regulerer lymfocytter; blant de oppregulerte immunkontrollpunkthemmende reseptorene er det cytotoksiske T-lymfocyttassosierte protein 4 (CTLA-4), PD-1 og PD-L1 (fig. 2), som er godkjent av FDA som T-cellebasert behandling for kreft [108].

For det første er immunitet et av kroppens viktigste forsvarssystemer mot infeksjon og sykdom. Når immunsystemet vårt fungerer som det skal, kan det effektivt identifisere og ødelegge virus og bakterier, og beskytte kroppen mot dem. Men når immunforsvaret vårt er svekket, blir vi sårbare for en rekke sykdommer, inkludert choriomeningitt.

Derfor er det svært viktig å opprettholde tilstrekkelig immunitet for å forhindre choriomeningitt. Det er noen måter å forbedre immuniteten på, for eksempel gode spisevaner, tilstrekkelig hvile, moderat trening, stressreduksjon, røykeslutt og så videre. I tillegg kan vi også forebygge visse sykdommer gjennom vaksinasjon, inkludert choriomeningitt.

Selvfølgelig, hvis du allerede har choriomeningitt, er tidlig behandling også veldig viktig. Å ta rettidige behandlingstiltak kan forkorte sykdommens varighet og redusere forekomsten av følgetilstander. Vær samtidig oppmerksom på hvile, opprettholde god ernæring og kosthold for å hjelpe kroppen å komme seg raskt.

Som konklusjon er choriomeningitt nært knyttet til immunitet. Opprettholde tilstrekkelig immunitet og forebyggende tiltak er viktige virkemidler for å forebygge choriomeningitt. Samtidig er tidlig behandling avgjørende for pasienter som allerede er syke. La oss ta hensyn til helse, opprettholde en god livsstil, forebygge og behandle sykdommer og ønske en lys fremtid velkommen. Fra dette synspunktet kan vår Xu Ya forbedre immuniteten, og cistanche kan forbedre immuniteten betydelig fordi kjøttpasta også har antivirus- og anti-krefteffekter, som kan styrke immunsystemets evne til å bekjempe og forbedre kroppens immunitet.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

PD-1 er en overflatereseptor som fungerer som et immunologisk kontrollpunkt. Denne reseptoren uttrykkes på overflaten av aktiverte T-celler, NK-celler, B-lymfocytter, makrofager, DC-er og monocytter [109]. PD-1 undertrykker immuncellenes inflammatoriske aktiviteter når de er festet til liganden, PD-L1 [110]. Nduom og kolleger undersøkte uttrykket av PD-L1 hos 94 pasienter og oppdaget at det var en dårlig prediktiv faktor for GBM [111]. Imidlertid brukte Wang og kolleger transkriptomdata for å evaluere 976 gliomprøver og oppdaget at PD-L1-ekspresjon var positivt knyttet til høyere WHO-gliomklassifisering (fig. 3) [112].

Fosfoinositid 3-kinase (PI3K), AKT [113] og pattedyrmål for rapamycin (mTOR) ser ut til å påvirke PD-L1-ekspresjon (PI3K/AKT/mTOR-vei) [114]. I tillegg er denne veien kjent for å modulere forskjellige andre egenskaper ved kreft for å optimalisere tumoroverlevelse [115]. Som indikert av en studie på gastrointestinale stromale svulster, antas PD-1/PD-L1 å fremme CD8 pluss apoptose [116]. MAPK-signalveien er en signalmekanisme som bidrar til glioms immunsuppressive egenskaper. Nyere forskning har satt mer oppmerksomhet på forholdet mellom PD-1/PD-L1-aksen og MAPK-banen. Stutvoet og kolleger viste at hemming av MAPK-banen reduserte induksjonen av PD-L1-protein i lungekreftceller av epidermal vekstfaktor (EGF) og interferon (IFN) [117]. Faktisk er IFN-frigitt av tumoroppblåsende lymfocytter (TIL) en kraftig aktivator av PD-L1-ekspresjon i gliom [108].

Immunsuppressiv T-celle rekruttering ved bruk av kjemokiner

CXCR2 og CXCL8 er to av de mest utbredte kjemokinene i gliommikromiljøet [118]. Oppreguleringen av begge kjemokinreseptorene ble funnet å være assosiert med et dårlig resultat [118]. GBM uttrykker høye nivåer av CXCR2 som er mest kjent for sin rolle i angiogenese [119]. CXCL8, på den annen side, fører til lokal og systemisk immunsuppresjon [120] som gjør at GBM kan unngå vertens immunovervåking. GBM-assosiert systemisk immunsuppresjon er knyttet til økningen av immunsuppressive T-celler, slik som Tregs og myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) [121, 122]. MDSCs utøver sin effekt ved å undertrykke T-celleproliferasjon og aktivering. MDSCs regulerer inflammatoriske responser i normalbefolkningen, og forhindrer derfor autoimmun sykdom [123, 124]. CXCL8-uttrykk av GBM har vist seg å regulere inngangen til MDSC-er i tumormiljøet via CXCR2-reseptoren [125].

Regulatoriske T-celler (Tregs) og T-celle-apoptose

Tallrike studier på mange former for kreft har fastslått at Tregs er involvert i immunsuppresjon [126, 127]. Tregs er en fysiologisk fraksjon av CD4 pluss T-celler som hemmer funksjonen til T- og B-celler [128, 129], seks forskjellige DC-er [130-132], monocytter eller makrofager [132] og NK-celler [133, 134]. Funksjonelle tregs uttrykker CD4 pluss , CD25 pluss og Foxp3 [126]. Innenfor gliommikromiljøet reduseres både antall og funksjon av CD4 pluss T-celler, med en unormalt høy andel Tregs [135].

En tidsavhengig økning av Tregs ble sett i hjernesvulster i en in vivo-forskning [136]. Hussain og kolleger isolerte og merket immunceller fra humant glioblastomvev for å bestemme deres fenotyper [26]. De oppdaget at gliomspesifikk CTL fenotypisk var CD8 pluss og CD25−, noe som indikerer at de var inaktive. Flertallet av T-celler i gliom var CD4 pluss, noe som indikerer Treg-dominans, som demonstrert ved positiv intracellulær farging for Foxp3 [26]. En annen studie sammenlignet GBM og normalt hjernevev og oppdaget at CD4 pluss CD25 pluss Foxp3 pluss Tregs kun var tilstede i GBM-vev [137]. Kjemokinet CXCR2 induserer Treg-migrering inn i gliom-mikromiljøet [138].

Tregs har vist seg å utløse T-celledød in vitro. T-celler ble dyrket med Tregs i 72 timer og apoptose ble demonstrert ved bruk av transmisjonselektronmikroskopi [139]. Tallrike hypoteser har blitt fremmet for å forklare hvordan Tregs utløser T-celledød, inkludert upassende T-celleaktivering [140–142] og fratakelse av T-celler for cytokiner [139]. Den førstnevnte metoden favoriserer aggressiv apoptose, mens sistnevnte favoriserer stille apoptose. Den cytokinmangel-induserte apoptosen ble oppdaget preklinisk da pro-survival cytokiner skjermet T-celler mot apoptose. I tillegg ble det vist at T-celler dør gradvis over 3–4 dager i stedet for øyeblikkelig som ved cytolyse. I tillegg viste en in vitro-undersøkelse at konsentrasjonen av cytokiner var lavere i kulturer som inneholdt Tregs enn i kulturer som inneholdt kontroll-T-celler [139].

En annen måte for T-celler å gjennomgå apoptose er via den Fas-medierte veien. GBM uttrykker Fas-liganden (CD95L) på overflaten, som induserer T-celledød ved binding til Fas (CD95/APO-1) på T-celler [143]. Fas-mediert apoptose er et veletablert konsept for celledød. Når Fas binder seg til sin ligand, rekrutterer den Fas-assosierte proteiner til DD (FADD). Dette proteinet er ansvarlig for celledød ved å rekruttere caspase-8 og caspase-10 [144]. En annen metode for T-celleapoptose oppstår når CD70 på GBM-celler interagerer med CD27 på T-celler. Det har blitt demonstrert at hemming av denne forbindelsen delvis beskytter T-celler mot GBM-celle-indusert død [145].

Ekstracellulær matrise

Tallrike solide svulster inneholder rikelig med ekstracellulære matrise (ECM) molekyler, inkludert fibrillære kollagener, fibronektin, elastin og lamininer [146]. Opptil 60 prosent av massen til mange svulster består av ekstracellulær matrise [146]. Tumorcellene selv, men i enda større grad er kreftassosierte fibroblaster (CAF) kilden til disse ECM-molekylene [147]. CAF-er støtter tumorceller via parakrine stromalcelle-deriverte faktor-1 (SDF1) og transformerende vekstfaktor beta (TGF)-signaler, og bidrar ikke bare til en mer ondartet tumorfenotype ved å drive epitel-til-mesenkymal overgang (EMT), men induserer også produksjon av kollagen og andre ECM-molekyler [148].

Den molekylære ekspresjonsprofilen kan dele opp mange kreftformer som stammer fra samme vev [148]. Disse molekylære subtypene gir mye informasjon om svulstens metabolisme, dysregulering av overlevelses- og apoptoseveier, og tilstedeværelse eller fravær av spesifikke proteiner [148]. I mange kreftformer er ekspresjonsprofilen til ECM-relaterte gener også en verdifull prognostisk faktor [148]. I tillegg til immunsuppresjonsmarkører, er høy ekspresjon av Col3a1, Col4a1 og Col5a2 assosiert med en dårlig prognose ved glioblastom [148].

Uunngåelig påvirker forekomsten av metastaser behandlingsalternativer og terapeutiske resultater. EMT er assosiert med både økt metastase og kjemoresistens. EMT i kreft er assosiert med utvikling av stamcelle-lignende egenskaper [149]. Tap av epitelpolarisering, som er knyttet til forankringen av epitellag på en basalmembran, er karakteristisk for EMT [149]. På toppen av det hadde ECM en rolle i gliominvasjon. Glykosylerte kondroitinsulfatproteoglykaner (CSPG), en hovedkomponent av ECM i hjernen, bidrar til å indusere gliominvasjon.

Eksosomer

Eksosomer spiller en viktig rolle for å unngå immunitet og indusere tumorprogresjon. Eksosomer, frigjort av DC-er, uttrykker tumor- eller stimulerende antigener for å aktivere cytotoksiske T-celleresponser [32]. Tidligere studier har undersøkt den kritiske rollen til tumor-avledede eksosomer mot immunitet. Eksosomer, frigjort av svekkede DC-er, har en tendens til å ha større innvirkning under hypoksi. Eksosomer frigjort av hypoksiske benmargsavledede mesenkymale stamceller (BMSCs) i TEM induserer kreftcelleinvasjon og epitel-mesenkymal overgang [150]. Eksosomer bidrar også til spredning, invasjon og migrering av humane navlevene-endotelceller i spiserøret plateepitelkarsinom under hypoksi [151]. I gliomer viste en nylig studie at eksosomale konnexiner 43 (Cx43) bidrar til gliomangiogenese mediert av eksosomer under hypoksi [152]. Dessuten forstyrrer hypoksiske glioblastom-avledede eksosomer permeabiliteten til blod-hjernebarrieren (BBB) ​​[153].

Diskusjon

Generelt er feil i en celles genom årsaken til utvikling og dannelse av neoplastiske celler. Svulstens mikromiljø inneholder flere faktorer som fremmer og opprettholder veksten. I tillegg er motstanden mot anvendte terapier også et resultat av tumorheterogenitet og dens konstante endringer [154, 155]. Ikke desto mindre har kreft utviklet flere unnvikelsesmekanismer for immunovervåking. Disse inkluderer unngåelse av gjenkjennelse ved nedregulering av MHC, svekket DC-funksjon, immunsuppressive TAM, Natural Killer (NK) cellehemming, T-celle anergi, immunsuppressiv T-celle rekruttering ved bruk av kjemokiner, regulatoriske T-celler (Tregs), T-celle apoptose og ekstracellulær matrise. Flere av disse mekanismene bidrar til progresjon, skapelsen av deres miljø for celleutvikling og celledød i deres gunstige miljø [156–158]. I likhet med andre typer kreft svekker gliomer immunsystemet gjennom ulike veier.

Den immunsuppressive evnen til gliom spiller en viktig rolle for overlevelse av gliom. IL-10, IL-6, TGF og PGE-2 ble funnet å være immunsuppressive faktorer i gliommikromiljøet. I tillegg lar tilstedeværelsen av GARP, et overflatemolekyl, gliom overleve i lengre tid ved å aktivere Treg-celler [53, 112]. På toppen av det, glioma-indusert tumorprogresjon ved å svekke BBB-integriteten. Dette vil føre til akselererende vaskulogenese og svekkede arterier som resulterer i hypoksi og fremmer tumorutvikling [153, 159]. Gliom forstyrret også EC som følge av VEGF [43, 44]. Alle disse banene er ofte sammenkoblet, noe som resulterer i en ond sirkel som fremmer gliomoverlevelse og progresjon. Å forstå hva som skjer i mikromiljøet til gliom og hvilke mekanismer som er ansvarlige for gliomutvikling og progresjon vil avsløre hvordan gliom kan beskytte seg mot immunsystemet.

Konseptet med immunterapi for GBM

Redusert MHC-uttrykk i GBM korrelerer ofte med en dårligere prognose. MHC-I-nedregulering har tidligere blitt tilskrevet epigenetiske og transkripsjonelle dysreguleringer involvert i stabiliseringen av NFkB, interferonregulatoriske faktorer (IRFs) og NOD-lignende reseptorfamilie CARD-domeneholdig protein 5 (NLRC5). Disse dysreguleringene er muligens reversible, noe som innebærer muligheten for å reversere MHC-I-nedreguleringen ved kreft. I tillegg kan STAT3-hemming, STING-aktivering, kjemoterapi og stråling alle stimulere MHC-I-ekspresjon [160]. Imidlertid er det få forsøk rettet mot MHC-I i gliomer.

Som tidligere nevnt, vil svekket DC-spredning ytterligere svekke CTL-funksjonen [45]. DC-vaksiner (DCV) er en type immunterapi som tar sikte på å forbedre DC-aktiviteter. DCV-er omfattet immunstimulerende APC-er laget in vitro ved bruk av CD14-monocytter dyrket med GM-CSF og IL-4. Kort sagt, DCV-er er DC-er lastet med tumorantigener og injisert i pasienten [161]. Autologt tumorlysat, dyrkede tumorceller fra kirurgiske prøver, bestrålte autologe tumorceller, tumor-RNA eller tumorrelaterte peptider ble brukt som antigener. I et fase II GBM-vaksineeksperiment rapporterte Wheeler og kolleger at 53 prosent av GBM-pasientene viste en 1.5- ganger økning i cytokinrespons etter vaksinasjon. Responders på vaksinasjon har lengre median overlevelse enn non-responders (642 dager og 430 dager) [162]. En stor klinisk fase III studie er nødvendig for å bekrefte DCVs effekt og sikkerhet ved gliom, ettersom resultater som negerer fordelene også er publisert [162].

Ved gliomer er TAM-infiltrasjon dominert av tumorstøttende M2-makrofager. Fordi TAM-er krever kolonistimulerende faktor (CSF) for differensiering og overlevelse, ble BLZ945, en CSF-1-hemmer, brukt for å målrette TAM-er i mus GBM-modeller. Hemming av CSF-1 kan redusere mengden M2-makrofager, noe som resulterer i tumorregresjon [163]. PLX3397 er en CSF-1-hemmer som kan krysse BBB og redusere TAM, og dermed resultere i lindring av tumorinvasivitet i musemodeller av GBM [163]. TAMs-målrettet immunterapi kan være nyttig i behandlingen av GBM. Imidlertid er denne terapeutiske modaliteten for øyeblikket fortsatt begrenset til in vivo-modeller [162].

NK-celler har betydelige antitumoreffekter, spesielt når CTL-funksjonen er redusert. Selv om antallet NK-celler i GBM-er anses som lavt, beholdt de cytotoksisk aktivitet [80]. Forbedring av NK-cellers onkolytiske kapasitet kan oppnås ved å motvirke deres hemming, det vil si ved å kutte bindingen mellom MHC-molekyler og drepende immunoglobinreseptorer (KIR) [95]. Ishikawa og kolleger demonstrerte tumorvolumreduksjon ved bruk av autologe NK-celler. I tillegg foreslo de at denne responsen kunne forbedres ved å kombinere autologe NK-celler med en IL-2-dosering eller strålebehandling [164]. Et annet alternativ er å bruke allogene NK-celler, som stammer fra en ubeslektet donor og er utstyrt med en KIR-reseptor som ikke er i stand til å gjenkjenne MHC klasse I-molekyler. I allogene NK-celler gjenkjenner ikke KIR-reseptoren tumor MHC-molekyler, noe som resulterer i fravær av NK-cellehemming [95].

Anti-CTLA-4 og Anti-PD-1-terapier har først og fremst blitt studert i T-celler for deres direkte immunologiske implikasjoner (fig. 2). På grunn av deres roller som et immunkontrollpunkt, antas terapier rettet mot CTLA-4 og PD-1 å være i stand til å "frigjøre" T-celler fra hemming for å bekjempe tumorceller. CTLA-4 (CD152) er en hemmende reseptor som nedregulerer T-cellefunksjonen [165, 166]. Denne reseptoren uttrykkes hovedsakelig på Tregs, men kan være oppregulert på andre undergrupper av T-celler under patologiske tilstander, som kreft. CTLA-4 undertrykker immunsystemet indirekte ved å hemme signaler via den co-stimulerende reseptoren CD28. CTLA-4 reduserer immunologiske responser på svake antigener som selv- og tumorantigener ved å øke aktiveringsterskelen til T-celler [167]. PD-1-binding til PD-L1 er hovedsakelig involvert i hemmende immunsignalering. Selv om flertallet av sirkulerende T-celler mangler PD-1, kan uttrykket deres stimuleres ved eksponering for cytokiner, slik som IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} og TGF- [167].

Neoantigener, som er dannet fra tumorspesifikke proteinkodende mutasjoner, er immunstimulerende og kan fungere som bona fde antigener som hjelper til med tumoravvisning. T-celleaktivering og påfølgende tumorlyse drevet av neoantigenvaksiner tilbyr en tiltalende presisjonsmedisinstrategi. Prosessen med å utvikle en personlig neoantigenvaksinasjon begynner med en sammenligning av genetiske data mottatt fra pasientens perifere mononukleære blodceller (PBMC) og utskåret tumorvev [168]. Etter administrering av tilpassede vaksinasjoner kommer APC-er i kontakt med neoantigenene i vaksinen, og initierer derved prosessen med neoantigen MHC-presentasjon [169]. Immunresponser mediert av T-celler utløses når en bestemt T-cellereseptor gjenkjenner et bestemt neoantigen. I tillegg ekspanderer disse neoantigenspesifikke T-lymfocyttene, beveger seg mot svulststedet og går deretter inn i svulsten. Man kan finne immunresponser som er CD4-positive (som forsterker immunresponsen) eller CD8-positive (som har en cellegift). Tumorceller som har blitt eliminert skaper en adaptiv immunologisk minnerespons ved å frigjøre neoantigener [170].

Adoptiv T-celleterapi, som innebærer seleksjon og utvikling av antigenspesifikke T-cellekloner ex vivo, muliggjør forbedring av antigenspesifikk immunitet uten in vivo-restriksjonene forbundet med vaksinebaserte teknikker. Mens noen kliniske responser har blitt funnet i vaksineforsøk, har amplituden til den induserte T-celleresponsen ofte vært liten eller uoppdagelig og har hatt en dårlig korrelasjon med klinisk respons. Sammenlignet med vaksinasjonsmetoder er adoptive behandlingsprosedyrer i stand til å omgå in vivo-restriksjonene som begrenser amplituden og aviditeten til den målrettede responsen. T-celler med en gitt spesifisitet, funksjon og affinitet for en svulst kan velges in vitro og deretter utvides for å oppnå in vivo perifere blodfrekvenser som er høyere enn de som oppnås med gjeldende immuniseringsregimer og er i samsvar med nivåene som er spådd å være nødvendig for å mediere tumoreliminering i murine tumorterapimodeller [171].

I DC-er, på grunn av deres evne til å skaffe, behandle og presentere antigener til T-celler, er de en kritisk komponent i immunisering. Mens umodne DC-er i perifert vev raskt får antigener, resulterer antigenpresentasjon typisk i immunologisk toleranse på grunn av mangel på kostimulerende molekyler [172]. Immuntoleranse induseres via en rekke metoder, inkludert T-celle-sletting og Treg-cellevekst [173]. DC-er lastet med antigener som har blitt aktivert (modne) induserer differensiering av antigenspesifikke T-celler til effektor-T-celler med distinkte roller og cytokinprofiler. DC-modning er assosiert med en rekke cellulære endringer, inkludert (1) redusert antigenfangstaktivitet, (2) økt ekspresjon av overflate-MHC klasse II-molekyler og costimulerende molekyler, (3) oppkjøp av kjemokinreseptorer som CCR7 som styrer deres migrasjon , og (4) evnen til å skille ut ulike cytokiner som regulerer T-celledifferensiering inkludert IL-12 [174].

Den nåværende tilstanden til immunterapi for gliom

DCVax-L® har vist en godartet sikkerhetsprofil i fase 3-studien, ettersom det konsekvent har blitt gjort i tidligere studier i tidlig stadium og en stor gruppe pasienter. En studie av Liau og kolleger viste at bare 7 av de 331 Intention-to-treat (ITT) pasientene opplevde noen grad 3 eller 4 bivirkninger som i det minste muligens var relatert til behandlingen. Med en slik sikkerhetsprofil ser DCV lovende ut og kan potensielt kombineres med en rekke andre behandlinger, inkludert immunkontrollpunkthemmere og målrettede terapier [175].

En gjennomgang fra Kennedy og kollegaer viser at TAM-er i gliom er en formidabel fiende, som støtter en endret aktiveringstilstand i det lokale tumormikromiljøet preget av mangler i antitumoreffektorfunksjoner, oppregulering av potente immunsuppressive mediatorer og deltakelse i tumorigene løkker av parakrin signalering [176 ]. Gitt overbevisende bevis på at TAM bidrar betydelig til å skape og vedlikeholde immunsuppresjon og tumorprogresjon, er det usannsynlig at klinisk effektiv immunterapi mot ondartede gliomer vil bli oppnådd før vi får en bedre forståelse av hvordan man kan påvirke TAM-funksjonen i det lokale tumormikromiljøet [ 176].

Golan og medarbeidere konkluderer med at immunterapi med NK-celler ser ut til å være en lovende strategi for behandling av GBM-pasienter. Videre kan bruk av teknikker som øker direkte celle-til-celle-kontakt mellom GBM-celler og NK-celler potensere antitumoreffekten [177].

Liu og kolleger konkluderte med at det er en assosiasjon mellom CTLA-4-uttrykk med klinisk patologiske funn og IDH-mutasjonsstatus i gliomer. Dessuten var CTLA-4 positivt korrelert med andre immunrelaterte proteiner i gliom. Ytterligere studier er nødvendig for å utforske de molekylære mekanismene som medierer CTLA-4-ekspresjon i gliomer og responser på anti-CTLA-4-terapi [178].

CAR T-celleterapi har blitt en revolusjonerende tilnærming for behandling av hematologiske maligniteter og den har stort potensiale for hjernesvulster. Land og kolleger diskuterte de ulike målene for CAR T-celleterapi, blant annet EGFRvIII [179]. EGFRvIII er den vanligste EGFR-mutasjonen som forekommer hos omtrent 45 prosent av GBM-pasientene [179]. In vivo viste studien at CAR T-Cell rettet mot EGFRvIII forbedret overlevelsen til forsøksdyret, samt reduserte tumorvolumet. Personen var mus implantert med en EGFRvIII-positiv glioblastomcellelinje [180].

Begrensninger og fremtidige retninger

Flere terapeutiske kombinasjonsalternativer må bekreftes gjennom klinisk forskning, noe som vil gjøre å bestemme effektive terapeutiske kombinasjoner betydelig vanskeligere og dyrere ettersom antall behandlinger rettet mot de ulike aspektene ved TME øker. For å forbedre høygradig gliomprognose, kan nye terapier som retter seg mot flere TME-aspekter administreres sammen med standardbehandlinger.

Konklusjon

Gjennom en rekke mekanismer er høygradige gliomer i stand til å unngå immunovervåking. Denne ekstraordinære evnen kan være en av årsakene til glioms dårlige prognose til tross for regelmessige behandlinger. Derfor kan fremtidig innsats for å utvikle nye terapeutiske midler som samtidig retter seg mot flere områder med høygradig gliom-TME-interaksjon gi bedre resultater enn dagens standard. Nye terapier som spesifikt retter seg mot glioms immununnvikelsesmekanismer er blant de mest fascinerende og lovende områdene innen CNS-onkologi.

Anerkjennelser

Ikke aktuelt.

Forfatterbidrag

Forfatterbidrag til studien og manuskriptforberedelsen. Konsept og design, alle forfattere; skriving – originalutkast, MRA, RM, YH og AF; skriving, anmeldelse og redigering, alle forfattere; supervision, IBIH, RIS, JW og AF. Finansieringsanskaffelse, AF. Alle forfattere hadde full tilgang til dataene i studien og tar ansvar for dataenes integritet. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Finansiering

AF mottok Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant, Bandung, Indonesia. RM er en prisvinner av Indonesia Endowment Fund for Education (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) og kan derfor motta økonomiske belønninger for å publisere artikler i Scopus-indekserte tidsskrifter.

Tilgjengelighet av data og materialer

Alle data generert eller analysert under denne studien er inkludert i denne publiserte artikkelen (og dens tilleggsinformasjonsfiler).

Erklæringer

Etikkgodkjenning og samtykke til å delta

Ikke aktuelt.

Samtykke til publisering

Ikke aktuelt.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

Referanser

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. Epidemiologien til gliom hos voksne: en tilstand av vitenskapelig vurdering. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. 2016 Verdens helseorganisasjons klassifisering av svulster i sentralnervesystemet: et sammendrag. Acta Neuropathol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Høygradige gliomer. CONTINUUM Livslang læring Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3., Robinson JSJ. Langtidsoverlevelse etter glioblastoma multiforme. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Det undertrykkende tumormikromiljøet: en utfordring i kreftimmunterapi. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Målrettingsrolle til gliomstamceller for glioblastoma multiforme. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Immun mikromiljø av gliomer. Laboratorieundersøkelse. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. Målretting mot gliomstamcelleavledede pericytter forstyrrer blod-tumorbarrieren og forbedrer kjemoterapeutisk effekt. Celle stamcelle. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Kjennetegn på kreft. Celle [Internett]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Kjennetegn på kreft: neste generasjon. Celle. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Utnytte immunsystemet ved glioblastom. Br J Kreft. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastom: klinisk presentasjon, diagnose og behandling. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Nytten av symptomer alene eller kombinert for allmennleger i vurderingen av diagnosen hjernesvulst: en case-control studie ved bruk av klinisk praksis forskningsdatabase (CPRD) (2000–2014). BMJ åpen. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastom i England: 2007–2011. Eur J Kreft. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Effekter av strålebehandling med samtidig og adjuvant temozolomid versus strålebehandling alene på overlevelse ved glioblastom i en randomisert fase III-studie: 5-årsanalyse av EORTC-NCIC studien. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com