En mendelsk randomiseringsstudie fant årsakssammenheng mellom telomereslitasje og kronisk nyresykdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim og Dong Ki Kim

1 Institutt for biomedisinske vitenskaper, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea;

2 Institutt for indremedisin, Armed Forces Capital Hospital, Gyeonggi-do, Korea;

3 avdeling for nefrologi, Institutt for indremedisin, Uijeongbu Eulji University Medical Center, Gyeonggi-do, Korea;

4 Institutt for indremedisin, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea;

5 Institutt for indremedisin, Seoul nasjonale universitetssykehus, Seoul, Korea;

6 Tverrfaglig avdeling for medisin og avansert teknologi, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea;

7 Nyreforskningsinstituttet, Seoul National University, Seoul, Korea;

8 Institutt for indremedisin, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; og

9 Institutt for indremedisin, Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul, Korea

Kronisk nyre sykdom(CKD) er svært utbredt i den eldre befolkningen. Det blir imidlertid sjelden undersøkt om nyrefunksjonen er årsakssammenheng med biologisk aldring i seg selv. I denne mendelske randomiseringsstudien ble genetiske instrumenter for telomeravgang brukt på en CKDGen genomomfattende assosiasjonsstudie for 41 395 tilfeller av CKD blant 48 0 698 individer som mendelsk randomisering på summarisk nivå. En replikativ analyse ble utført ved polygen scoreanalyse ved å bruke uavhengige data fra Storbritannias biobank for 8 118 tilfeller av CKD blant 321,024 hvite individer av britisk aner. Omvendt mendelsk randomiseringsanalyse ble utført ved bruk av genetiske instrumenter for log-estimert glomerulær filtrasjonshastighetsendring med Z-standardiserte telomerlengde utfallsdata for 326 075 deltakere i UK Biobank. Genetisk predisposisjon for telomeravgang (én Zscore-nedgang i lengde) ble funnet å være en årsak til en høyere CKD-risiko[Odds Ratio 1,20 (95 prosent konfidensintervall 1.08-1.33)], som støttet av pleiotropyrobust Mendelian randomiseringssensitivitetsanalyser implementert ved hjelp av CKDGen-dataene. Basert på data fra Storbritannias biobank, var den polygene poengsummen for telomerattrisjon signifikant assosiert med en høyere risiko for CKD [1,20(1.04-1.39)]. I omvendt mendelsk randomisering var den genetisk forutsagte reduksjonen i nyrefunksjonen signifikant assosiert med en høyere grad av telomeravgang [beta 0,039 (0.009-0.069)]. Dermed støtter studien vår årsakssammenhengen mellom telomeravgang og nedsatt nyrefunksjon.

SØKEORD: aldring; Kronisk nyre sykdom; Mendelsk randomisering; telomer

Cistanche forbedrer nyrefunksjonen

Kronisk nyre sykdom(CKD), ledende komorbiditet over hele verden, ble anslått å ha rammet nesten 7 millioner individer i 2017.1 Siden CKD er relatert til en stor sosioøkonomisk belastning og høy risiko for dødelighet, er identifiseringen av årsaksfaktorer for CKD viktig for å belyse biologiske veier som er potensielle terapeutiske mål.

Som CKD(Kronisk nyre sykdom) prevalensen er høy i den eldre befolkningen, har det vært debatter om hvorvidt en direkte effekt av aldring, uavhengig av sameksisterende komorbiditeter, på risikoen for CKD eksisterer.2,3 En slik biologisk aldringsprosess kan vurderes av telomerer,4 hvorav er gjentatte nukleotidsekvenser av TTAGGG lokalisert i endene av kromosomene som tjener til å beskytte DNA og sikre kromosomal stabilitet. Telomerer forkortes med aldring, og graden av telomertap varierer mellom individer. Videre er akselerert forkorting av telomerer, en biomarkør for cellulær aldring, en årsak til degenerative lidelser, som koronararteriesykdom og Alzheimers sykdom. bli bekreftet. I tillegg bør det undersøkes om nedsatt nyrefunksjon er en årsaksfaktor for akselerert telomeravgang for å avdekke konsekvensene av CKD på den biologiske aldringsprosessen. Likevel er telomerlengde en vanskelig variabel å måle i stor skala, og konvensjonelle observasjonsfunn påvirkes uunngåelig av omvendt årsakssammenheng eller umålte forvirrende effekter.8,9

Mendelsk randomisering (MR) er en mye brukt analytisk metode for å avdekke årsakseffekter fra ulike genetisk forutsigbare eksponeringer på komplekse sykdommer,10 og MR har blitt implementert innen nefrologi.11–13 Ettersom instrumentert genetisk informasjon er fikset før fødselen, genetisk forutsagt. eksponeringer i MR påvirkes minimalt av omvendt årsakssammenheng eller forvirrende effekter. Faktisk har årsaksvirkningene av telomeravgang på ulike degenerative sykdommer blitt undersøkt gjennom MR-tilnærmingen via implementering av genetisk forutsagte leukocyttelomerlengder.5–7,14

I denne studien utførte vi en 2-prøve MR-analyse for å teste årsakssammenhengen mellom telomeravgang og CKD ved å bruke to uavhengige genetiske databaser i populasjonsskala. For å vurdere om det er en direkte effekt av biologisk aldring på CKD-risiko, antok vi at en kortere telomerlengde ville være en årsaksfaktor som øker risikoen for CKD. Videre undersøkte vi omvendte kausale effekter avnyrefunksjonsvekkelse av telomeravgang.

CISTANCHE-FORDEL: FORHINDRE NYREFEILT

METODER

Etiske vurderinger

Institutional Review Boards ved Seoul National University Hospital godkjente den nåværende studien (Institutional Review Board No, E-2102-007-1192). UK Biobank godkjente studien og undersøkelsen av databasen (godkjenning nr. 53799). Kravet om informert samtykke ble frafalt fordi vi studerte anonyme data i det offentlige domene.

Studiemiljø

Denne studien involverte en 2-prøve toveis MR-analyse (figur 1). For det første ble årsaksestimater basert på telomeravgang på risikoen for CKD testet ved å implementere genetiske instrumenter for telomerlengde. En oppsummerende MR-analyse ble utført med data fra CKDGen Consortium,15, og replikativ MR på individnivå ble utført via polygen score (PGS)-analyse ved bruk av data fra UK Biobank.6

For å undersøke årsaksestimater i omvendt retning fra nedsatt nyrefunksjon på telomer-attrisjon, inkluderte de genetiske instrumentene som ble brukt bly-enkelnukleotidpolymorfismer (SNP-er) assosiert med log-transformerte estimerte glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)-verdier identifisert av CKDGen-studien. Resultatsammendragsstatistikk for telomeravgang ble utviklet fra telomerlengdedataene levert av UK Biobank.

MR-forutsetninger

MR-analyse krever 3 forutsetninger for å demonstrere årsakseffekter.10 Relevansantagelsen er at instrumentet bør være sterkt assosiert med eksponeringsfenotypen, og ettersom vi implementerte genetiske varianter identifisert av genom-wide assosiasjonsstudie (GWAS), ble dette ansett for å være oppnådd . Uavhengighetsantakelsen er at instrumentet ikke skal assosieres med konfoundere, og vi utførte pleiotropi-robust MR-sensitivitetsanalyse, som gir årsaksestimater med avslapning av denne antagelsen. Vi utførte også MR-sensitivitetsanalyse ved å ekskludere SNP-er med potensielle assosiasjoner til konfoundere. Eksklusjons-restriksjons-antakelsen er at årsaksvirkningene skal være gjennom eksponeringstrekket. Selv om denne antagelsen ikke er testbar, utførte vi medianbasert MR-analyse, som kan lempe på denne antagelsen for noen av instrumentene, og fungerte som en sensitivitetsanalyse.

CISTANCHE-FORDEL: FORBEDRE NYREFUNKSJONEN FOR Å FORBEDRE SEXUELL FUNKSJON

Genetiske instrumenter for telomerlengde

Et genetisk instrument for telomerlengde ble introdusert i en tidligere GWAS-metaanalyse for leukocyttelomerlengde5 Den nylig oppdaterte GWAS-metaanalysen for leukocyttelomerlengde, som er den største til dags dato, inkluderte EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) og ENGAGE-konsortium (N=46.898).

I denne studien inkluderte vi 52 uavhengige SNP-er identifisert med en falsk oppdagelsesrate < 0.05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

CISTANCHE-FORDEL: FORBEDRE NYREFUNKSJONEN FOR Å FORBEDRE SEXUELL FUNKSJON

For å oppnå uavhengighetsantagelsen utførte vi en ekstra GWAS justert for alder, kjønn, alder × kjønn, alder² og de første 10 genetiske hovedkomponentene i britisk biobankdata på individnivå og bestemte om den valgte SNPshad-genomfattende signifikant (P=5 x 10-) eller sterkere assosiasjon med en konfounder enn den med leukocyttelomerlengde. De potensielle konfounderne inkluderte hypertensjon, diabetes mellitus, kolesterolsenkende medisiner eller blodlipidprofiler, fedme eller røyking (tidligere eller nåværende; Supplerende metoder); Imidlertid nådde ingen av assosiasjonene et genomomfattende betydningsnivå eller en assosiasjon sterkere enn den med telomerlengde (tilleggstabell S1). Vi screenet Phenoscanner videre for å identifisere potensielle pleiotropiske effekter. Blant de 16 SNP-ene assosiert med andre fenotyper enn telomerlengde for genomomfattende betydning, bortsett fra de 3 SNP-ene med sterkest assosiasjoner til leukocyttelomerlengde (rs10936600[P=6.42E-51],rs77005526 [P=4.82E-45], og rs2853677 [P=3.12E-31]), ekskluderte vi de andre 13 SNP-ene som hadde relativt svake assosiasjoner til telomerlengden og utførte en sensitivitetsanalyse.

CKD(Kronisk nyre sykdom) Gen utfallsdata for CKD(Kronisk nyre sykdom)

CKD(Kronisk nyre sykdom) Gen Consortium er den største GWAS-metaanalysen for CKD-utfall til dags dato, og den inkluderer hovedsakelig individer av europeisk aner.5 Det var delvis overlapping av befolkningen i CKDGen Consortium og den i GWAS for utvikling av genetiske instrumenter (f.eks. TWINGENE eller EGCUT-studier).

Sammendragsstatistikk for CKD(Kronisk nyre sykdom) (eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

Oppsummeringsnivå MR-analyse

Den multiplikative random-effekt invers varians-vektet metode er hovedoppsummeringsnivå MR-metoden.18 I tillegg ble en serie robuste MR-sensitivitetsanalyser utført for å gi gyldige årsaksestimater selv under en tilstand med ubalansert pleiotropi.19 Vi implementerte vektet median ,20 enkle medianer,20 MR-Egger,21 MR–robust justerte profilskårer,22 forurensningsblanding,23 og MR–Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (PRESSO)24 analyser, og detaljene er beskrevet i tilleggsdokumentet Metoder. Single-SNP og leave-one-out analyser ble også utført for å undersøke tilstedeværelsen av en uforholdsmessig effekt fra én SNP. Den oppsummerende MR-analysen ble utført av TwoSampleMR-pakken, og en 2-sidig P < 0,05="" ble="" ansett="" som="">

CISTANCHE-FORDEL: FORBEDRE BYNYREFUNKSJONEN

Individuelt nivå MR for CKD(Kronisk nyre sykdom) med britiske biobankdata

Vi vurderte i tillegg årsaksestimater i dataene fra UK Biobank, som er uavhengige av CKDGen, som en replikativ analyse. UK Biobank omfatter en prospektiv kohort av individer i alderen 50 til 65 år over hele Storbritannia (N > 500,000).16,26 Dataene har styrke fordi studiedeltakerne ikke overlappet med populasjonen inkludert i GWAS for utvikling av genetiske instrumenter, som muliggjør en 2-prøve MR uten noen overlappende prøver og tilgjengeligheten av kovariatinformasjon på individuelt nivå.

FORDEL AV CISTANCHE

I denne studien inkluderte vi 337 138 ubeslektede hvite britiske individer som bestod prøvekvalitetskontrollfilteret.11 Blant dem hadde 321,024 individer tilgjengelig serumcystatin C og kreatininnivåer for å bestemme nyrefunksjonsresultater. PGS ble beregnet ved å multiplisere effektstørrelse b-verdier med gendoseringsmatrisen med PLINK2.0.27 Deretter ble PGS regressert til CKD-utfall med justering for alder, kjønn og de 10 genetiske hovedkomponentene. For sensitivitetsanalyse ble det konstruert en multivariabel logistisk regresjonsmodell, inkludert kovariatene vurdert av ovennevnte GWAS.28

Vi evaluerte først CKD på stadium Større enn eller lik 3 som utfall, inkludert eGFR < 60 ml/min per 1,73 m2 beregnet fra cystatin C/kreatinin-basertKronisk nyre sykdom–Epidemiology Collaboration Equation.29 Vi undersøkte også CKD-utfall basert på kreatininbaserte eGFR-verdier.

Omvendt MR for å vurdere årsaksestimater fra nyrefunksjon på telomeravgang

Vi undersøkte videre kausale effekter i omvendt retning, inkludert genetiske instrumenter for nyrefunksjon, som utviklet av den ovennevnte CKDGen GWAS-metaanalysen,1 og undersøkte utfallsdata for telomerlengde (log-transformert og standardisert til en Z-score) utviklet fra Storbritannia Biobankdata (tilgjengelig i 326 075 hvite britiske deltakere). CKDGen GWAS-metaanalysen avslørte 256 indeks-SNP-er med genomomfattende betydning innenfor et 1-Mb-segment for log-transformerte eGFR-verdier i 567 460 individer av europeisk aner. Som i våre tidligere toveis MR-analyser, 2.10 ekskluderte vi en ikke-overlappende SNP og 115 SNP-er som ikke nådde det Bonferroni-justerte signifikansnivået (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

RESULTATER

Fra telomerattrisjon til CKD: MR-resultater på oppsummerende nivå fra MR ved den invers variansvektede metoden avslørte signifikante årsaksestimater for telomerattrisjon med høyere risiko for CKD (oddsforhold, 1,20; 95 prosent konfidensintervall,1.{{6} }.33; P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

Fra telomer-slitasje til CKD: MR-resultater på individuelt nivå

I PGS-analyse med UK Biobank-data var en høyere PGS for telomer-attrisjon signifikant assosiert med en høyere risiko for CKD, hvor begge ble bestemt ved bruk av kreatinin-basert eGFR eller cystatin C/kreatinin-basert eGFR < 60="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" (figur="" 2="" og="" tabell="" 2).="" videre="" forble="" årsaksestimatene="" signifikante="" når="" vi="" justerte="" for="" flere="" kliniske="">

Fra nedsatt nyrefunksjon til nedslitning av telomer: MR-resultater på oppsummerende nivå

I omvendt MR identifiserte vi at genetisk predisposisjon for redusert nyrefunksjon var signifikant assosiert med en høyere grad av telomeravgang (tabell 3 og figur 2). Single-SNP og leave-one-out analyser viste fravær av en uforholdsmessig effekt fra en individuell SNP (Supplerende figur S2). Disse resultatene ble støttet av de fleste pleiotropi-robuste MR-sensitivitetsanalyser, bortsett fra at MR-Egger-regresjon ikke ga signifikante årsaksestimater sammen med MR-Egger-avskjæringen, noe som indikerer muligheten for retningsbestemt pleiotropi (pleiotropi P=0.04) .I sensitivitetsanalyse som konservativt ekskluderte potensielt konfounderassosierte SNP-er, var årsaksestimatene oppnådd ved invers variansvektet, medianbasert, MR-robust justert profilscore, forurensningsblandingsmetoder og MR-PRESSO-analyse signifikante. Selv om MR-Egger-regresjon igjen ga ikke-signifikante årsaksestimater, var MR-Egger-avskjæringen P-verdi(pleiotropi P=0.62) som indikerer retningsbestemt pleiotropi ikke-signifikant.

DISKUSJON

I denne studien ved å bruke genetiske datasett i populasjonsskala, demonstrerer vi at telomeravgang kan ha en årsaksmessig innvirkning på risikoen for CKD. Videre støttet undersøkelser i omvendt retning at nedsatt nyrefunksjonssvikt kan være årsak til akselerert telomeravgang. Med anstrengelser for å nå MR-antakelser, støtter denne studien årsakssammenhengen mellom nedsatt nyrefunksjon og telomeravgang.

Tidligere observasjonsstudier har antydet en sammenheng mellom telomerlengde og CKD. En studie rapporterte at pasienter med koronar hjertesykdom med CKD har kortere leukocyttelomerlengder, selv om assosiasjonen var avhengig av alder," og leukocyttavledet relativ telomerlengde var assosiert med progresjon av CKD i 2 potensielle kohorter." I tillegg kort telomer. lengde korrelerer signifikant med progresjonen av diabetisk nefropati hos type 1 diabetespasienter. Siden observasjonsfunn uunngåelig påvirkes av omvendt årsakssammenheng eller konfounders, spesielt i den eldre befolkningen med flere komorbiditeter, var en kausal tolkning begrenset i tidligere rapporter. Derfor er MR-undersøkelse berettiget for å undersøke CKD-risiko angående telomer-attrisjon. Selv om en tidligere MR-analyse, som ga genetiske instrumenter for den nåværende analysen, "vurderte CKD-risiko, rapporterte studien nullresultater for CKD-utfall. I studien var det imidlertid bare et urealistisk lavt antall CKD-hendelser fra selvrapporter eller en begrenset antall internasjonale klassifikasjoner av sykdommer, tiende revisjon (ICD-10), diagnostiske koder ble indusert, noe som kan resultere i falsk-negative funn. Siden CKD bestemmes best av laboratoriebevis, som angitt i gjeldende retningslinjer og andre MR-studier innen nefrologifeltet, undersøkte vi de årsaksmessige effektene av telomer-attrisjon på risikoen for CKD-stadium Større enn eller lik 3. I den nåværende studien identifiserte vi signifikante årsaksestimat-trender mot høyere CKD-risiko på grunn av telomer-attrisjon i 2 store genetiske datasett som vurderer nyrefunksjonstrekk. Vi demonstrerte også at nedsatt nyrefunksjon kan ha en årsakseffekt på en høyere grad av telomerattrisjon. Derfor er denne studien s opplyser at telo-mere utmattelse og nedsatt nyrefunksjon har årsaksvirkninger på hverandre.

Denne studien fremhever viktigheten av cellulær senescens i CKD patofysiologi og gir en vitenskapelig bakgrunn for fremveksten av CKD hos eldre individer. Det har vært diskutert om den nåværende definisjonen av CKD bør aldersjusteres fordi det kan være "normal" nedsatt nyrefunksjon etter hvert som individer blir eldre. Denne oppfatningen støttes av det faktum at eGFR-ligningen i seg selv inkluderer kronologisk alder, og den høye forekomsten av CKD-diagnose blant den eldre befolkningen kan delvis skyldes begrensningene til dagens metoder for å beregne eGFR. I tillegg har noen forskere vurdert at det ikke er noen patologisk effekt av aldring på nyrene, og at den høye forekomsten av CKD i den eldre befolkningen skyldes den høye forekomsten av komorbiditeter, slik som hypertensjon eller diabetes,2 som ville bli støttet hvis en direkte effekt av biologisk aldring på risikoen for CKD er fraværende. I den nåværende studien var imidlertid telomeravgang en signifikant årsaksfaktor for CKD, uavhengig av kronologisk alder eller alvorlige komorbiditeter. Dermed kan den høye CKD-prevalensen i den eldre befolkningen reflektere denne årsaksvirkningen av cellulær senescens på nyrefunksjonen. Videre tyder resultatene på at hvis en aldringsrelatert prosess, som telomeravgang, kan modifiseres, noe som kan oppnås ved sunn livsstil eller fremtidige intervensjoner,33 kan det hende at aldersrelatert nyrefunksjonsnedgang ikke er uunngåelig eller til og med kan forebygges. 3 Derfor tar den nåværende studien til orde for å opprettholde den gjeldende CKD-definisjonen for den eldre befolkningen, da dette kan fange opp forskjellene i biologisk alder blant individer. Denne ideen støttes av det faktum at telomer-slitasje har årsaksmessige innvirkninger på viktige helseutfall, inkludert kardiovaskulære sykdommer eller nevrodegenerative lidelser6,7,14; derfor bør den eldre befolkningen med en slik akselerert biologisk aldring diagnostiseres for tilstedeværelse av CKD.

I tillegg tyder de nåværende funnene på at telomerlengde kan være en målbar faktor i utviklingen av nye forebyggende tiltak for å redusere risikoen for CKD. Selv om en praktisk intervensjon som direkte modifiserer telomerlengden ennå ikke er tilgjengelig, har det vært anstrengelser, og CKD kan betraktes som en målsykdom for en slik fremtidig strategi. På den annen side bør de potensielle fordelene ved forlengelse av telomerer følges opp med forsiktighet, ettersom lengre telomerlengde har blitt antydet å være årsak til ulike kreftformer, inkludert nyrekreft.

MR i omvendt retning støtter at nedsatt nyrefunksjon kan føre til høyere grad av telomeravgang. Dermed kan nedsatt nyrefunksjon øke risikoen for degenerative sykdommer ved å akselerere cellulær aldring, i likhet med andre tidligere foreslåtte faktorer, inkludert røyking, som igjen understreker viktigheten av innsats for å forhindre progresjon avnyrefunksjonsvekkelse i klinisk praksis.

Analytisk ga MR-Egger-regresjon noen ikke-signifikante årsaksestimat. Svak statistisk kraft er imidlertid begrensningene for denne metoden.37 I tillegg ble potensielle pleiotropiske effekter, som reflektert av den signifikante MR-Egger-avskjærings-P-verdien, i omvendt retning MR redusert i sensitivitetsanalysen, og det samme var de konsekvent signifikante resultatene. ved andre MR-metoder. Derfor mener vi at noen nullfunn ved MR-Egger-regresjon ikke ser bort fra de generelle resultatene, spesielt når man vurderer muligheten for falsk-negativ skjevhet i 2-prøve MR, selv om det utvises forsiktighet med hensyn til potensiell skjevhet ved pleiotrope effekter i resultater er nødvendig.

Noen begrensninger i denne studien bør bemerkes. For det første var det noen overlappende prøver i CKDGen-dataene og GWAS-metaanalysen som ga de genetiske instrumentene, noe som kan forårsake en skjevhet mot observasjonsassosiasjoner.38 Siden de fleste prøvene imidlertid ikke overlappet og utfallsdataene fra UK Biobank var uavhengige , en slik potensiell skjevhet vil neppe endre hovedfunnene i denne studien. For det andre brukte vi leukocyttelomerlengde, som er en proxy for telomerlengde i nyreboende celler. Selv om måling av telomerlengde i leukocytter er den vanligste tilnærmingen som brukes, bør ytterligere studier undersøke de direkte effektene av nyrecelletelomerlengde på nyrefunksjonen. For det tredje kunne den direkte biologiske mekanismen som medierer årsakssammenhengen ikke undersøkes i denne MR-studien. Derfor er fremtidige studier berettiget for å undersøke om sammenhengen mellom telomerattrisjon og CKD kan modifiseres, ikke bare ved direkte å målrette telomerlengden, men også ved å målrette mot relaterte mekanistiske veier (f.eks. betennelse). Til slutt bør generaliserbarheten til resultatene vurderes, ettersom studiedataene inkluderte individer av europeiske aner på grunn av tilgjengeligheten av disse dataene.6 I tillegg er sunne frivillige skjevheter tilstede i dataene fra UK Biobank,26 som gjenspeiles i den lave prevalensen. av CKD, selv om dette sannsynligvis ikke vil endre hovedresultatet av denne studien, da funnene var lik CKDGen-dataene.

Avslutningsvis er telomeravgang en årsaksfaktor for CKD, og ​​en reduksjon i nyrefunksjonen kan akselerere telomerattrisjon. Klinikere bør huske på årsakssammenhengen mellom telomerlengde, som representerer den biologiske aldringsprosessen, og nedsatt nyrefunksjon.

CISTANCHE-FORDEL: BEHANDLER KRONISK NYRESYKDOM

REFERANSER

1 Global, regional og nasjonal byrde av kronisk nyresykdom, 1990- 2017: en systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, Regel AD. Bør definisjonen av CKD endres til å inkludere alderstilpassede GFR-kriterier? JA. Nyre Int. 2020;97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. "Skal definisjonen av CKD endres til å inkludere alderstilpassede GFR-kriterier?": con: evalueringen og håndteringen av CKD, ikke definisjonen, bør alderstilpasses. Nyre Int. 2020;97:37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Telomerlengde som en indikator på biologisk aldring: kjønnseffekten og forholdet til pulstrykk og pulsbølgehastighet. Hypertensjon. 2001;37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Sammenheng mellom telomerlengde og risiko for kreft og ikke-neoplastiske sykdommer: en mendelsk randomiseringsstudie. JAMA Oncol. 2017;3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA, et al. Genomomfattende assosiasjonsanalyse hos mennesker kobler nukleotidmetabolisme til leukocyttelomerlengde. Am J Hum Genet. 2020;106:389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, et al. Telomerlengdeforkorting og Alzheimers sykdom – en mendelsk randomiseringsstudie. JAMA Neurol. 2015;72:1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Telomerlengde og progresjon av diabetisk nefropati hos pasienter med type 1 diabetes. J Intern Med. 2010;267:278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Forening av relativ telomerlengde med progresjon av kronisk nyresykdom i to kohorter: effektmodifisering ved røyking og diabetes. Sci Rep. 2015;5:11887.