En multi-state modell for nyresykdom progresjon

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

MK Lintu^a, KM Shreyas^b, Asha Kamath^a,* et al

Abstrakt

Bakgrunn:Å forstå utviklingen av nyresykdom er av stor interesse blant klinikere. Multi-state modellen er et adekvat verktøy for å modellere effekten av kovariater som påvirker utbruddet, progresjonen og regresjonen av nyrefunksjonen.

Objektiv:Målet med denne studien er å foreslå en stokastisk modell fornyresykdomprogresjon og å demonstrere anvendelsen av det samme.

Metodikk:Vi foreslo en semi-parametrisk kontinuerlig tidshomogen multi-state Markov-modell for nyresykdomsprogresjonsdata innhentet fra en retrospektiv studie av 225 pasienter som ble foreskrevet colistin (et antibiotikum som gjenoppstår) på et sykehus for tertiær omsorg i kystnære Karnataka. Ulike stadier av nyresykdom ble definert basert på nyresykdomsforbedrende globalt resultat (KDIGO). Modellen består av tre forbigående tilstander og en absorberende dødstilstand. Kovariateffekter på toveis overgangshastigheter ble estimert ved bruk av multi-state modellen.

Resultater:Vi brukte dataene til 225 pasienter for å se deres nyresykdomsprogresjon. Alle pasientene var under kolistinbehandling. Median lengde på sykehusopphold var 21 dager. Totalt 83 (36,89 prosent) pasienter døde på sykehuset. De prognostiske faktorene som kjønn, hypertensjon, sepsis og kirurgi er betydelige faktorer som påvirker nyresykdom i ulike stadier.

Konklusjon:Resultatene av studien vil være nyttige for beslutningstakere i folkehelse for å implementere retningslinjer og behandlingsplaner for å forbedre pasientenes overlevelse. Dessuten hjelper modellering av sykdomsprogresjonen til å forstå den forventede belastningen av sykdommen.

Nøkkelord:Multi-state modell,Nyre sykdom, Overgangsintensitet, Mellomliggende hendelser, Sykdomsprogresjon

cistanche deserticola fordeler: behandling av nyresykdom

1. Introduksjon

Nyre sykdomer et viktig folkehelseproblem. Imidlertid kan tidlig intervensjon unngånyreproblemerpermanent. Uønskede utfall og progresjon avkronisksykdommersom for eksempelnyresykdomkan kontrolleres av tilstrekkelige medisiner og livsstilsendringer. Siden nyresykdommer ofte ender opp med sykehusinnleggelse, er modellering av liggetid, overlevelse og progresjon av nyresykdom av stor interesse blant klinikere.

Standard overlevelsestilnærminger som Kaplan-Meier-metoden eller Cox proporsjonal faremodell er tilstrekkelig for å håndtere de enkle overlevelsesinnstillingene uten mellomliggende hendelser. Imidlertid er progresjon av nyresykdom et eksempel på en kompleks prosess med ulike mellomliggende hendelser. Multi-state modellen er en effektiv måte å håndtere komplekse prosesser som dette. Forsøkspersonene kan være i én tilstand i begynnelsen av studiet, videre gå gjennom ulike tilstander og til slutt havne i en endelig tilstand. Disse overgangene til et emne kan modelleres og risikofaktorene knyttet til overlevelsestider for forskjellige overganger kan identifiseres ved hjelp av en multi-state modell. Modellen estimerer effekten av ulike kliniske og demografiske faktorer på komplekse sykdomsprosesser.1–3

Multi-state modellen er ofte brukt i kreftstudier da det er ulike stadier av kreft som indikerer sykdomsprogresjon.4,5 På samme måte er det utført studier for å identifisere risikofaktorene som påvirker AIDS-progresjon hos HIV-pasienter.6–8 Sykdommer som diabetes , kronisk nyresykdom osv. kan også håndteres effektivt med en multistatsmodell i stedet for en enkel overlevelsesmodell.9,10

I denne artikkelen foreslo vi en multi-state modell for utviklingen av nyresykdom hos pasienter som får kolistin under sykehusoppholdet. Saksjournaler for 225 pasienter ble hentet og deres KDIGO-score på forskjellige tidspunkter ble åpnet for en klinisk ledsageroppgave. Lengde på sykehusopphold er antall dager fra innleggelse til de dør/utskrives. I løpet av sykehusoppholdet gikk pasientene gjennom ulike stadier av sykdommens alvorlighetsgrad. Vi definerte prosessen med fire tilstander. Tre forbigående tilstander avledet fra KDIGO-poengsummen er gitt i tabell 1.

Fra ulike epidemiologiske studier er det klart at ulike biomarkører og komorbiditeter spiller en viktig rolle i utviklingen av nyresykdom. Vi estimerte effekten av kovariater som påvirker utbruddet, progresjonen og regresjonen av nyrefunksjonen ved å bruke multi-state modellen. Vi tilbyr også en demonstrasjon for datadokumentasjon, analyse og tolkning slik at leserne enkelt kan implementere multi-state modellen. Så vidt vi vet, har ikke multi-state Markov-modellen blitt brukt til å modellere kolistin-indusert nyresykdomsprogresjon.

I resten av artikkelen presenterer vi dataene, forklarer metodikken og diskuterer resultatene.

cistanche deserticola

2. Materialer og metoder

2.1. Databeskrivelse

Den retrospektive studien ble opprinnelig utført for å forstå risikofaktorene forbundet med kolistin-indusert nefrotoksisitet hos pasienter behandlet ved Institutt for medisin, Kasturba sykehus, Manipal, fra januar 2016 til desember 2017. Vi undersøker videre dødeligheten på sykehus, lengden på sykehuset. opphold, og progresjon av nyresykdom. Av de totalt 600 saksjournalene som ble screenet, var 225 pasienter passende for denne studien. Sykehusjournal over disse 225 pasientene danner grunnlaget for denne studien.

KDIGO-poengsum ble åpnet på forskjellige tidspunkter for å overvåkenyrefunksjonforbedring og nedgang. De prognostiske faktorene som alder, kjønn, diabetes, hypertensjon osv. ble registrert for hver pasient. Lignende studier i litteraturen nærmet seg problemet med logistisk regresjon eller ordinær overlevelsesanalyse ved å betrakte endepunktet som nedsatt nyrefunksjon. Disse metodene neglisjerer progresjons- og regresjonsovergangene på tvers av de forskjellige statene. Multistatsmodellen gir en dybdeforståelse av det generellenyre funksjonforbedrings- eller forverringsmønstre og dødsfall når det gjelder overgangssannsynligheter. En overgang er en endring av tilstand i løpet av en studie og overgangssannsynlighet er sannsynligheten for å flytte fra en tilstand til en annen. De fleste av pasientene så ut til å svinge mellom tilstand 1, tilstand 2 og tilstand 3 flere ganger, noe som indikerer at disse tilstandene er reversible. Overgangen er reversibel når motivet beveger seg frem og tilbake mellom to tilstander.

Dataordning er et viktig skritt for å tilpasse en multistatsmodell. Den unike ID-en som gis til hver pasient tar seg av grupperingen av et enkelt individ. Derfor bør det utvises forsiktighet mens du dokumenterer dataene for å sikre at all informasjon fra en enkelt pasient er dekket under samme unike ID. Eksempeldataoppsettet er gitt i tabell 2.

2.2. Multi-state modell

Nyresykdomsprogresjonen kan visualiseres som en stokastisk prosess med begrenset tilstandsrom i kontinuerlig tid. Ulike tilstander gjenspeiler alvorlighetsgraden av sykdommen. Tilstander er av to typer: forbigående og absorberende. En absorberende tilstand er en tilstand som, når den først er kommet inn, ikke kan forlates. Mens forbigående tilstander er de med ytterligere overganger. Multi-state modellen er et nyttig verktøy for å beskrive et subjekts bevegelser mellom ulike tilstander i kontinuerlig tid. Modellen beregner overgangssannsynligheter for alle mulige overganger.11,12

Vi foreslo en fire-stats kontinuerlig tidshomogen multi-state Markov-modell for nyresykdomsprogresjonsdata. En prosess er markovsk hvis fremtiden bare avhenger av nåtiden. Modellen er visualisert i fig. 1.

Pilene indikerer mulige overganger. De tosidige pilene innebærer reversible overganger. Overganger er reversible hvis motivet beveger seg frem og tilbake mellom to tilstander. De tre forbigående tilstandene (tilstander med piler ut) er: tilstand 1 (KDIGO > 60), tilstand 2 (30 < kdigo="">< 60)="" og="" tilstand="" 3="" (kdigo="">< 30).="" tilstand="" 4="" (død)="" er="" absorberende="" (tilstand="" uten="" piler="" ut).="" prosessen="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" med="" tilstandsrom="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" beskriver="" tilstanden="" som="" er="" okkupert="" på="" tidspunktet="" t.="" tidsvariabelen="" måles="" i="" dager="" fra="" sykehusinnleggelse.="" multi-state="" modellen="" karakteriserer="" overgangssannsynlighetene.="" overgangssannsynlighetene="" (tidsfunksjoner)="" er="" gitt="" av:="" kovariateffekter="" (alder,="" kjønn,="" hypertensjon,="" diabetes,="" etc.)="" på="" de="" toveis="" overgangsratene="" ble="" estimert.="" estimatet="" for="" faren,="" λij="" er="" gitt="">

hvor λij er den øyeblikkelige risikoen for å flytte fra tilstand i til tilstand j. Overgangsintensitetsmatrisen er gitt av:

Kontinuerlige variabler presenteres som gjennomsnitt (SD); kategoriske variabler som frekvens ( prosent ).

Q er n × n overgangsintensitetsmatrisen, hvor n er det maksimale antallet tilstander involvert i prosessen. Overgangsintensiteten gir den øyeblikkelige overgangshastigheten fra en tilstand til en annen. Oppføringen (i, j) er 0 når det ikke er noen overgang mulig fra i til j. Diagonale oppføringer er: λii(t)=λi.=− ∑i=∕jλij(t) for alle I ∈ S. Tilstand 4 er en absorberende tilstand, sannsynligheten for å bevege seg ut av denne tilstanden er null. Summen av elementene i hver rad i overgangsmatrisen er null. Å tilpasse en multi-state modell er prosessen med å finne de ukjente overgangsintensitetene som maksimerer sannsynligheten.13

Multi-state modellen estimerer gjennomsnittlig oppholdstid i hver stat, som er den gjennomsnittlige perioden en pasient tilbringer i en forbigående tilstand i et enkelt opphold før han flytter til andre stater. Den forventede oppholdstiden beregnes som − 1/λjj, der λjj er den jøte diagonale oppføringen til Q(t).

Overgangssannsynligheter beregnes fra overgangsintensiteter som P(t)=exp[Q(t)]. Overgangssannsynlighetsmatrisen er gitt av:

Radsummen av P er lik én. For den absorberende tilstanden j, Pjj(s,t) =1.

Sannsynlighetsfunksjonen dannes med overgangssannsynlighetene. Denne sannsynlighetsfunksjonen, L(Q) er gitt av,

Hvor elementet Li,j er oppføringen av s(tij)-raden og s(ti,j pluss 1)-kolonnen i overgangssannsynlighetsmatrisen.

Regresjonsmodellen for proporsjonal fare ble brukt for å inkludere de kovariate effektene på overgangsintensiteter. Gitt en kovariatvektor Z,

ij er vektoren for regresjonskoeffisienter. Vi brukte pakken MSM i R versjon 4.0.2 for å utføre multi-state analysen.14 Modellvalget ble gjort med likelihood ratio testen.

cistanche stamme

3. Resultater

3.1. Utforskende dataanalyse

Denne retrospektive studien hadde som mål å modellere nyresykdomsprogresjonen til pasienter som fikk kolistin under sykehusoppholdet. Av de 225 pasientene døde 83 (37 prosent) pasienter på sykehuset, og 142 (63 prosent) pasienter ble skrevet ut i live. Beskrivende statistikk finnes i tabell 3 og tabell 4. Median (IQR) liggetid var 21 (16) dager. Det var 166 mannlige pasienter og 59 kvinnelige pasienter innlagt på sykehuset. Median (IQR) alder for pasientene var 57 (26) og gjennomsnittet (± SD) er 54 (±17). Det var 87 (39 prosent) pasienter med hypertensjon, 78 (35 prosent) pasienter med diabetes, 115 (51 prosent) pasienter med sepsis, 30 (13,3 prosent) pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), 123 (55 prosent) pasienter med lungebetennelse, og 59 (26 prosent) pasienter hadde akutt nyreskade (AKI). Blant de innlagte pasientene ble 194 (86 prosent ) innlagt på intensivavdelingen, og 119 (53 prosent) pasienter hadde gjennomgått operasjon.

Blant de 225 pasientene døde 83 (37 prosent) pasienter på sykehuset og de resterende 142 (63 prosent) pasientene overlevde å være i live. Median overlevelsestid var 38 dager (tabell 5). Fig. 2 representerer Kaplan Meier-estimatene for overlevelsesfunksjonen.

3.2. Multi-state analyse

Det var 126 pasienter i tilstand 1, 48 pasienter i tilstand 2 og 51 pasienter i tilstand 3 på tidspunktet for innleggelsen. Overgangsmatrisen for prosessen er gitt i tabell 6. Siden overgangene var reversible, var det mer enn én overgang av samme type hos samme pasient.

Det var 32 overganger fra tilstand 1 til tilstand 4, noe som indikerer at 32 pasienter som tilhørte stat 1 døde på sykehuset. Tilsvarende var det 27 og 24 dødsfall i henholdsvis stat 2 og stat 3. De diagonale oppføringene indikerer antall tilfeller da pasientene forble i samme tilstand i påfølgende tidspunkter. Anslått gjennomsnittlig oppholdstid er gitt i tabell 7.

msm-pakken ble brukt til å utføre multi-state-analysen for å oppnå effekten av kovariater på overgangsintensitetene. Univariate multi-state modeller ble bygget med klinisk signifikante kovariater. Kovariater som viste statistisk signifikans (p-verdi<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">

Mannlige pasienter i tilstand 1 har høy risiko [HR: 2,55; 95 prosent KI (1,31–4,92)] av sykdomsprogresjon sammenlignet med kvinner. Sjansen for regresjon er imidlertid også større for mannlige pasienter i tilstand 2. Sammenlignet med kvinner i tilstand 3, har menn 86 prosent mindre sjanse for et uheldig utfall. Tilstedeværelsen av diabetes viste en blandet effekt i forskjellige overganger. Hypertensive pasienter i tilstand 2 har større risiko for sykdomsprogresjon sammenlignet med de andre, og deres sjanse for regresjon fra tilstand 3 er også mindre. Sepsis var en risikofaktor og viste en signifikant effekt i overgangen fra tilstand 1 og tilstand 2 til absorberende tilstand. Dette indikerer at pasienter med sepsis har høy risiko for død. Tilsvarende har pasienter som er operert større risiko for å dø i tilstand 3. På grunn av ubalansen i enkelte grupper kan det være noen falske assosiasjoner som ikke indikerer klinisk betydning.

cistanche anmeldelser: behandle nyresykdom

4. Diskusjon og konklusjon

Nyresykdom er et viktig folkehelseproblem. Imidlertid kan tidlige intervensjoner unngå nyreproblemer permanent. Modellering av sykdomsprogresjonen hjelper til med å forstå den forventede byrden av sykdommen, noe som kan være ytterligere nyttig for nasjonale folkehelsepolitikere.

Noen av de ikke-dødelige mellomhendelsene gir mer innsikt i sykdomsprogresjonen. I de fleste studiene blir disse hendelsene ofte ignorert. Imidlertid er disse mellomliggende hendelsene av betydelig betydning for klinikere for å forbedre behandlingsplanene. Multi-state Markov-modellen har blitt brukt til å forstå progresjonen av flere kroniske sykdommer som involverer overganger på tvers av forskjellige mellomtilstander som indikerer alvorlighetsgraden av sykdommen over kontinuerlig tid. Modellen gir mer innsikt i det komplekse hendelsesmønsteret og dermed kan den brukes som et effektivt verktøy for å studere effektiviteten av behandlinger. Multi-state modellen blir brukt i kreftstudier da det er ulike stadier av kreft som utgjør ulike overganger.4,5 Tilsvarende er det utført studier for å identifisere risikofaktorer som påvirker AIDS-progresjon hos HIV-pasienter.6–8 Sykdommer som f.eks. diabetes, kronisk nyresykdom, etc. kan også håndteres effektivt med en multi-state-modell i stedet for en enkel overlevelsesmodell.9,10 Det finnes imidlertid færre applikasjoner innen progresjon av kronisk nyresykdom. Den siste studien som brukte en multistatsmodell for å forstå utviklingen av kronisk nyresykdom var av Grover et al.10

Vi foreslo en 4-stats multi-state modell for progresjon av nyresykdom hos pasienter som får kolistin. Det ble gjort et forsøk på å gi en enkel demonstrasjon av multistatsmodellen rettet mot helsepersonell. Med tilgjengeligheten av avanserte programvareverktøy er analysen enkel og effektiv. Selv om vi la vekt på den generelle Markov-modellen, er det forskjellige typer multi-state modeller i henhold til prosessens art.1,2,15–18

Følgende grunnleggende trinn anbefales for å bruke multi-state modellen: (i) definer prosessen ved å identifisere forskjellige tilstander og mulige overganger som vist i fig. 1 og tabell 2. Hold antall tilstander minimalt for jevn funksjon av modellen ( ii) dokumentere dataene riktig som vist i tabell 1. (iii) bruke passende programvare og pakke for å passe modellen (iv) tolke resultatene uten å miste fordelene med multi-state modell fremfor andre standard overlevelsesanalyseteknikker.

Median liggetid var 21 dager og median overlevelsestid var 38 dager. Resultatene indikerer at kjønn, diabetes, hypertensjon, sepsis og kirurgi er signifikante faktorer som påvirker progresjon eller regresjon av nyresykdom. Resultatene oppnådd fra denne studien er begrenset i kraft på grunn av det mindre antallet forsøkspersoner. Derfor må disse funnene generaliseres med forsiktighet. Deretter ble ulike stadier av nyresykdom slått sammen på grunn av den mindre prøvestørrelsen. Dette vil påvirke generaliserbarheten til funnene ettersom det eksakte bildet av overgangsmønstrene for progresjon av nyresykdom ikke er inkludert.8

msm-pakken i R versjon 4.0.2 ble brukt for å passe til multi-state modellen. Ettersom begrensningene som er oppført i dokumentasjonen til MSM-pakken14, var inkludering av flere kovariater utfordrende på grunn av konvergensproblemene. Derfor, for mer komplekse problemer, kan en eiendomspakke brukes.

Funnene fra en multistatsmodell vil være nyttige for beslutningstakere i folkehelse for å implementere retningslinjer og behandlingsplaner for å forbedre pasientenes overlevelse. Dessuten hjelper modellering av sykdomsprogresjonen til å forstå den forventede belastningen av sykdommen.

cistanche ekstrakt fordel: forbedre nyrefunksjonen

Etikkgodkjenning og samtykke til å delta

Studien presenterer en sekundæranalyse. Etisk godkjenning ble innhentet for den kliniske ledsageroppgaven.

Finansiering

Denne forskningen mottok ingen støtte.

Erklæring om konkurrerende interesse

Forfatterne har ingen interessekonflikter å avsløre.

Referanser
1 Andersen PK. Multistate-modeller i overlevelsesanalyse: en studie av nefropati og dødelighet ved diabetes. Stat Med. 1988;7(6):661-670.
2 Andersen PK, Esbjerg S, Sørensen TI. Multi-state modeller for blødningsepisoder og dødelighet ved levercirrhose. Stat Med. 2000;19(4):587–599.
3 Amorim LD, Cai J. Modellering av tilbakevendende hendelser: en veiledning for analyse i epidemiologi. Int J Epidemiol. 2015;44(1):324–333.
4 Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM, et al. Anvendelse av multi-state modeller i kreft kliniske studier. Clin-forsøk. 2018;15(5):489–498.
5 Putter H, van der Hage J, de Bock GH, et al. Estimering og prediksjon i en multistate modell for brystkreft. Biom J. 2006;48(3):366–380.
6 Hamidi O, Tapak L, Poorolajal J, et al. Identifisering av risikofaktorer for progresjon til AIDS og dødelighet etter HIV-infeksjon ved bruk av sykdom-død multistate-modellen. Clin Epidemiology Glob Health. 2017;5(4):163–168.
7 Tapak L, Kosorok MR, Sadeghifar M, et al. Multistate rekursivt imputerte overlevelsestrær for dataanalyse fra tid til hendelse: en applikasjon for AIDS og dødelighet etter HIV-infeksjonsdata. BMC Med Res Metode. 2018;18(1):1–2.
8 Matsena Zingoni Z, Chirwa TF, Todd J, et al. HIV-sykdomsprogresjon blant antiretroviral terapipasienter i Zimbabwe: en multistate Markov-modell. Front Folkehelse. 2019;7:326.
9 Aliyari R, Hajizadeh E, Aminorroaya A, et al. Multistate-modeller for å forutsi utviklingen av senkomplikasjoner av type 2-diabetes i en åpen kohortstudie. Diabetes Metab Syndr Overvekt. 2020;13:1863.
10 Grover G, Sabharwal A, Kumar S, et al. En multi-state Markov-modell for progresjon av kronisk nyresykdom. Turkiye Klinikleri J Biostat. 2019;11(1):1–4.
11 Keiding N, Klein JP, Horowitz MM. Multi-state modeller og resultatprediksjon i benmargstransplantasjon. Stat Med. 2001;20(12):1871–1885.
12 Klein JP, Qian C. Modellering av multistate-overlevelse illustrert ved benmargstransplantasjon. Biometri. 1996:93–102.
13 Manzini G, Ettrich TJ, Kremer M, et al. Fordeler med en multi-state tilnærming i kirurgisk forskning: hvordan intermediære hendelser og risikofaktorprofil påvirker prognosen til en pasient med lokalt avansert endetarmskreft. BMC Med Res Metode. 2018;18(1): 1–11.
14 Jackson CH. Multi-state modeller for paneldata: MSM-pakken for R. J Stat Software. 2011;38(8):1–29.
15 Marshall G, Jones RH. Multi-state modeller og diabetisk retinopati. Stat Med. 1995 30. september;14(18):1975–1983.
16 Meira-Machado L, de Una- ˜ Alvarez ´ J, Cadarso-Suarez ´ C, et al. Multi-state modeller for analyse av tid-til-hendelse data. Stat Methods Med Res. 2009;18(2):195–222.
17 Begun A, Icks A, Waldeyer R, et al. Identifikasjon av en multistate kontinuerlig-tids ikke-homogen Markov-kjedemodell for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Med Decis Making. 2013 feb;33(2):298–306.
18 O'Keeffe AG, Su L, Farvel VT. Korrelerte multistate-modeller for flere prosesser: en applikasjon til progresjon av nyresykdom i systemisk lupus erythematosus. Royal Statistical Society. 2018;67(4):841–860.