En ny rolle for mitokondriell fisjon i makrofager: trent medfødt immunitet indusert av beta-glukan

I en nylig artikkel publisert i Nature Immunology, Ding et al. ga ny innsikt i mekanismen for hvordan trent medfødt immunitet kunne utrydde kreft. Forfatterne demonstrerte at gjæravledede hele beta-glukanpartikler (WGP) økte responsen til lungeinterstitielle makrofager overfor tumoravledede faktorer assosiert med den påfølgende hemmingen av tumormetastaser gjennom økt cytotoksisitet til kreftceller. Forfatterne identifiserte den metabolske sfingolipid-mitokondrielle fisjonsaksen i WGP-trente makrofager som nøkkelveien ansvarlig for dette fenomenet og kategoriserte det som en mekanisme for trent medfødt immunitet [1]. 

cistanche supplement fordeler-øke immunitet

Tradisjonelt er det medfødte og adaptive immunsystemet differensiert med deres spesifisitet og minnekapasitet. I lang tid har det vært antatt at immunologisk hukommelse er et eksklusivt kjennetegn på den adaptive immunresponsen. På den annen side har medfødte immunceller ikke blitt sett på som celler som kan beholde en minnefenotype. I de siste årene har imidlertid dette paradigmet endret seg: nye bevis tyder på at visse mikrobielle stimuli og endogene ligander induserer varige endringer i funksjonen til medfødte immunceller som øker deres respons ved sekundær stimulering. Denne prosessen har blitt kalt "trent medfødt immunitet" eller "trent immunitet" [2]. Etter den første kontakten med en trent immunitet-induserende stimulus, gjennomgår mottakelige celler metabolsk, epigenetisk og/eller transkriptomisk omprogrammering, noe som resulterer i økt respons på en sekundær fornærmelse[3, 4]. 

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Opplært medfødt immunitet er først og fremst beskrevet i monocytter og makrofager [3] og senere i granulocytter [5]. Disse medfødte immuncellene deler evnen til å gjenkjenne og reagere på et bredt repertoar av stimuli; Imidlertid har mesteparten av forskningen på trent medfødt immunitet fokusert på Bacille Calmette Guérin (BCG)-vaksinen, en svekket versjon av Mycobacterium bovis, og soppbeta-glukaner fra Candida albicans, Trametes versicolor eller Saccharomyces cerevisiae. Trenet medfødt immunitet har blitt utforsket i behandlingen av infeksjonssykdommer og inflammatoriske sykdommer, mens det å aktivere opplært immunitet som en terapeutisk strategi for kreft først nylig har dukket opp. For eksempel har BCG-vaksinasjon vist seg å ha antitumoreffekter på blærekreft, melanom, lymfom og leukemi. Selv om beta-glukan også er rapportert å indusere en antitumoreffekt på primære subkutane svulster [5–7], er den nøyaktige mekanismen som antitumorresponsen fremkalles av trente medfødte immunceller for å kontrollere kreftprogresjon ikke godt forstått. Derfor er rollen til trent immunitet i kreft og dets terapeutiske potensial fortsatt uklart.

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Gruppen til Jun Yan fra University Louisville School of Medicine utførte en omfattende studie for å undersøke trent immunitet indusert av gjær-avledet WGP i makrofager og dens potensielle terapeutiske relevans for metastatisk sykdom [1]. Forfatterne brukte et eksperimentelt oppsett for å studere lungekreft og viste at WGP-behandlede musemakrofager og humane monocytter viste en trent forbedret respons ved direkte kontakt med tumorceller eller eksponering for tumoravledede løselige faktorer, slik som makrofagmigrasjonshemmende faktor (MIF) . Viktigere, WGP kan også indusere trent immunitet in vivo, øke produksjonen av myeloide celler i benmargen uten systemisk betennelse i vev. For eksempel hadde WGP-behandlede mus eller mus med rekonstituert benmarg fra WGP-trente mus forlenget overlevelse og signifikant redusert tumorbelastning i lungene etter intravenøs injeksjon av lungekreftceller eller i K-rasLA1-mus med spontan utvikling av lungekreft. Interessant nok var WGP-mediert trening og metastasekontroll eksplisitt assosiert med funksjonene til lunge interstitielle makrofager som stammer fra benmargen, men ikke alveolære makrofager og var ikke avhengig av nøytrofiler eller B- og T-celler, noe som er elegant demonstrert ved å bruke nøytralisering og uttømming. tilnærminger i flere tumormodeller. WGP-mediert trening forbedret imidlertid T-celleresponser hos tumorbærende mus på grunn av en redusert andel av regulatoriske T-celler, reduserte frekvenser av PD-1-positiv CD4+ og CD8+ T celler, og høy produksjon av T-celle-avledet TNF-. I tillegg reduserte adoptiv overføring av in vitro WGP-trente benmargsavledede makrofager (BMDM) til naive mus som deretter ble transplantert med lungekreftceller signifikant tumorbelastningen i lungene, noe som tyder på en potensiell bruk av trente BMDMer som adoptivcelle. terapi ved kreft. For ytterligere å teste potensielle kliniske implikasjoner, brukte forfatterne musemodeller med flere metastaserende sykdommer og demonstrerte at melanom- og brystkreftmetastaser i lungene og spredningen av lymfomceller i leveren ble betydelig redusert hos WGP-behandlede mus, og understreket den systemiske fordelen med trening. immunitet for å effektivt kontrollere lungetumorogenese og metastase (fig. 1).

Ding et al. utført et svært detaljert søk etter den molekylære mekanismen som ligger til grunn for WGP-mediert trening i makrofager.

Fig. 1 Makrofager trent med hele beta-glukanpartikler (WGP) hemmer tumormetastase. Interstitielle lungemakrofager som stammer fra benmargen kan trenes med WGP in vivo og utvikle økt respons på tumorceller eller løselige tumor-avledede faktorer. Som et resultat hemmer trente makrofager lungemetastase på grunn av økt TNF-produksjon, økt fagocytose og cytotoksisitet til tumorceller og modulering av T-celleresponser. Medfødt immuntrening medieres av forbedret syntese av sfingolipider og den påfølgende akkumulering av S1P i makrofager, noe som resulterer i Drp1-regulert mitokondriell fisjon, som er nødvendig for økt mitokondriell ROS-produksjon og respirasjon, samt økt cytotoksisitet og TNF- produksjon

De observerte at WGP økte produksjonen av TNF- i lunge interstitielle makrofager og forbedret deres fagocytiske kapasitet og cytotoksisitet til tumorceller. Interessant nok spilte ikke tidligere publiserte veier involvert i å indusere trent immunitet, inkludert mTOR/HIF-1- eller Nlrp3-inflammasom- og IL-1 /IL-1R-veier [4], noen rolle i WGP-mediert trening av makrofager. I stedet var den sfingolipidmedierte mitokondrielle fisjonsveien ansvarlig for WGP-indusert trent immunitet i makrofager og den påfølgende kontrollen av metastase. Metabolitten sfingosin-1-fosfat (S1P) økte respirasjonskapasiteten og mtROS-produksjonen i WGP-trente makrofager og økte deres differensiering, migrasjon og overlevelse. Interessant nok var dynaminrelatert protein-1 (Drp1) nødvendig for disse funksjonelle responsene og aktivert av S1P. Tilstedeværelsen av S1P - Drp1-banen som fører til mitokondriell fisjon har tidligere blitt beskrevet i T-celler [8]. Disse funnene tyder på at mitokondriell fisjon er avgjørende for WGP-indusert trent immunitet av makrofager, noe som resulterer i forebygging, i det minste delvis, av metastatisk sykdom (fig. 1).

cistanche supplement fordeler-øke immunitet

Oppsummert kan Ding et al. oppdaget en ny mekanisme for trent immunitet i makrofager indusert av WGP med implikasjoner for behandling av primære og metastatiske svulster. Denne strategien kan være egnet for pasienter som trenger adjuvante terapier for å forhindre forekomst av lungemetastaser. Foreløpig er det imidlertid fortsatt uklart om WGP-trent immunitet også kan være effektiv mot spredning av kreftceller i andre organer. Gitt de mange og mangfoldige kildene og behandlingen av beta-glukan, er en av de største forventede utfordringene standardiseringen av molekylene som er egnet for klinisk bruk. På den annen side kan økt mitokondriell fisjon og respirasjonskapasitet oppnås med spesifikke legemidler [9]. Dessuten kan akkumulering av S1P også oppnås ved bruk av doksorubicin [10]. Slike farmakologiske tilnærminger kan være interessante fremtidige strategier for induksjon av medfødt hukommelse i makrofager, som kan produseres hyllevare for adoptiv celleterapi mot kreft.

Fordeler med cistanche tubulosa-Antitumor

REFERANSER

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR, et al. Induserer trent immunitet i pro-metastatiske makrofager for å kontrollere tumormetastase. Nat Immunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Definere trent immunitet og dens rolle i helse og sykdom. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Epigenetisk programmering av monocytt-til-makrofag-differensiering og trent medfødt immunitet. Vitenskap. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. MTOR og HIF-1 -mediert aerob glykolyse som det metabolske grunnlaget for trent immunitet. Vitenskap. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T, et al. Medfødt immuntrening av granulopoiesis fremmer anti-tumoraktivitet. Celle. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. Gjær-avledet -glukan i kreft: ny bruk av et tradisjonelt terapeutisk middel. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, et al. Opplært immunitetsfremmende nanobiologisk terapi undertrykker svulstvekst og potenserer sjekkpunkthemming. Celle. 2020;183:786–801.e19. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH, et al. S1P/S1PR1-signalering regulerer differensielt den allogene responsen til CD4- og CD8-T-celler ved å modulere mitokondriell fisjon. Cell Mol Immunol. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Farmakologiske fremskritt innen mitokondriell terapi. EBioMedicine. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. Oppregulering av sfingosinkinase 1 som respons på doksorubicin genererer en angiogen respons via stabilisering av Snail. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R