En populasjonsbasert metode for å bestemme den tidsintegrerte aktiviteten i molekylær strålebehandling
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,Matthias Eiber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Beer3, og Gerhard Glatting2,3*
Abstrakt
Bakgrunn:Beregning av tidsintegrerte aktiviteter (TIA) for svulster og organer er nødvendig for dosimetri i molekylær strålebehandling. Nøyaktigheten til de beregnede TIAene er svært avhengig av den valgte ft-funksjonen. Valget av en adekvat funksjon er derfor av stor betydning. Valg av modell (dvs. funksjon) fungerer imidlertid mer nøyaktig når flere biokinetiske data er tilgjengelige enn det som vanligvis oppnås hos en enkelt pasient. I denne retrospektive analysen utviklet vi derfor en metode for populasjonsbasert modellvalg som kan brukes til å bestemme individuelle tidsintegrerte aktiviteter (TIA). Metoden er demonstrert ved et eksempel på [177Lu]Lu-PSMA-I&Tnyrerbiokinetikk. Den er basert på populasjonstilpasning og er spesielt fordelaktig for tilfeller med et lavt antall tilgjengelige biokinetiske data per pasient.
Metoder:Nyrebiokinetikk av [177Lu]Lu-PSMA-I&T fra tretten pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft ervervet ved plan avbildning ble brukt. Tjue eksponentielle funksjoner ble avledet fra forskjellige parameteriseringer av mono- og bi-eksponentielle funksjoner. Parametrene til funksjonene ble tilpasset (med ulike kombinasjoner av delte og individuelle parametere) til de biokinetiske dataene til alle pasientene. Passformen ble antatt som akseptabel basert på visuell inspeksjon av de tilpassede kurvene og variasjonskoeffisientene CVer<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Resultater:Funksjonen A1 e−(- 1 pluss -Phys)t pluss A1(1 − )e−(Phys)t med delt parameter ble valgt som funksjonen som støttes mest av dataene med en Akaike-vekt på 97 prosent. Parametrene A1 og -1 ble tilpasset individuelt for hver pasient, mens parameteren ble tilpasset som en delt parameter i populasjonen og ga en verdi på 0.9632±0.0037. Konklusjoner: Det presenterte populasjonsbaserte modellutvalget tillater et høyere antall parametere for undersøkte fotfunksjoner som fører til bedre tilpasninger. Det reduserer også usikkerheten til de oppnådde Akaike-vektene og den valgte beste ft-funksjonen basert på dem. Bruken av den populasjonsbestemte delte parameteren for fremtidige pasienter tillater tilpasning av mer hensiktsmessige funksjoner også for pasienter som kun har et lavt antall individuelle data tilgjengelig.
Nøkkelord:TIAs, Absorbert dose, Modellvalg
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Bakgrunn
Individuell behandlingsplanlegging er ønskelig for radionuklidbehandling for å maksimere tumorabsorbert dose samtidig som man skåner risikoorganer [1–3]. De absorberte dosene bestemmes for det meste av de tidsintegrerte aktivitetene (TIA) [4, 5]. TIA-ene er lik antall desintegrasjoner av det brukte radionuklidet i det betraktede organet. For å beregne TIA-ene, blir en matematisk funksjon først tilpasset de målte biokinetiske dataene hentet fra 2D- eller 3D-avbildning på flere tidspunkter [6–9], og denne funksjonen blir deretter integrert fra tid null til uendelig. De beregnede TIA-verdiene basert på denne tilpasningsmetoden avhenger av den valgte ft-funksjonen [10]. Derfor er bruk av den "optimale" ft-funksjonen [11] avgjørende for nøyaktig og presis bestemmelse av TIA-ene og deretter de absorberte dosene. Relevante kriterier for en optimal fotfunksjon er at.
(1) den undersøkte funksjonen passer til dataene, dvs. at godheten er tilfredsstillende, og
(2) funksjonen støttes mest av de observerte dataene. "De fleste" refererer her til et sett med rimelige funksjoner definert av etterforskeren.
Mens punkt (1) enkelt kan kontrolleres ved å bruke standardkriterier som visuell inspeksjon av den tilpassede grafen, kvantitativ vurdering ved å bruke variasjonskoeffisienten til de tilpassede parametrene (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
Modellvalg har to innganger: På den ene siden settet med modeller og på den andre siden de underliggende observerte dataene. Førstnevnte avhenger imidlertid av sistnevnte, da få data bare tillater bruk av modeller (eller tilsvarende funksjoner) med få parametere.
I nukleærmedisin utføres ofte måling av biokinetikk kun på noen få tidspunkter. Derfor, i stedet for å bruke dataene til bare en enkelt pasient, dvs. individbasert modellvalg (IBMS), kan det være viktig å inkludere data fra flere pasienter med samme sykdom behandlet med samme radiofarmasøytiske middel for å bestemme en optimal fotfunksjon (punkt ( 2) ovenfor). Et slikt populasjonsbasert modellutvalg (PBMS) øker forholdet mellom antall observerte data brukt som input og antall estimerte parametere og reduserer dermed usikkerheten i modellutvalget. I tillegg tillater det bruk av et utvidet modellsett, ettersom funksjoner med et høyere antall parametere blir mulig. I tillegg kan informasjon om den funksjonelle formen til tid-aktivitetskurven til tidligere pasienter brukes for fremtidige pasienter.
I dette arbeidet presenterer vi derfor en generell metode for å forbedre beregningen av TIA ved å bruke biokinetiske data fra en populasjon i stedet for bare en enkelt pasient. Metoden utfører nødvendig modellvalg basert på en PBMS-tilnærming og presenteres ved eksempel pånyrerbiokinetikk i [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandterapi. For dette formålet er et sett med matematiske modeller eller funksjoner definert, en populasjonsbasert fot utføres og funksjonen som støttes mest av dataene velges ved å bruke Akaike-vektmetoden. Den utviklede metoden kan brukes til å bestemme individuelle TIAer for fremtidige pasienter ved å bruke den beste funksjonen oppnådd fra en tidligere målt populasjon.
Materialer og metoder
Biokinetiske data for [177Lu]Lu‑PSMA‑I&T i nyrer
Tretten pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft ble inkludert i denne retrospektive analysen [13, 14]. Alle pasientene gjennomgikk [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandterapi (RLT) og post-terapeutiske plane helkroppsscintigrafier. De biokinetiske dataene (tidsaktivitetsdataene) til [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT inyrerble beregnet franyrerområder av interesse ved å bruke det geometriske gjennomsnittet av anterior og posterior telling med bakgrunnskorreksjoner. Fra tretten pasienter hadde 3 pasienter 5-tidspunktdata, 1 pasient hadde 4-tidspunktdata og 9 pasienter hadde 3-tidspunktdata. De biokinetiske dataene ble oppnådd ved (1,1±0,7) timer, (20,7±2,3) timer, (51,0±10,1) timer, (92,3±47,2) timer, (163,8± 2.1) h pi
Undersøkte sett med eksponentielle funksjoner
Summer av eksponentielle funksjoner med økende kompleksitet ble brukt i det undersøkte modellsettet, da slike matematiske funksjoner ofte brukes for å beskrive biologiske prosesser [6–9]:
der fia er en ft-funksjon med I-parametere, er Ai større enn eller lik 0 prefaktorene, Phys er den fysiske henfallskonstanten til radionuklidet beregnet fra halveringstiden T1/2 til 177Lu {{5} }Fysikk=ln (2)/T1/2- og -1 og -2 beskriver de biologiske clearance-ratene for radiofarmaka. I tillegg ble følgende funksjoner også brukt som ble definert i analogi med tilfellet med degenererte egenverdier for en dempet oscillator (merk tilleggsfaktoren t):
De tre funksjonene (10)–(12) er avledet fra lign. (9) ved å redusere antall ft-parametere. I tillegg til funksjonene i Eqs. (1)–(12), vi undersøkte funksjonene nedenfor ved å bruke alle biokinetiske data fra pasientpopulasjonen og en delt parametertilnærming. De delte parametrene antas å være like for alle pasienter og er estimert for alle data i pasientpopulasjonen samlet. De andre parameterne ble individuelt estimert fra dataene. Alle følgende funksjoner er avledet fra funksjon f3a (lign. (6)) med forskjellige delte parametere (lign. (13)–(15)) og ulike parameteriseringer (lign. (16)–(18)):
der parametere er brøkbidragene til de tilsvarende eksponentialene med verdier begrenset mellom 0 og 1. Indeksen S refererer til en delt parameter. For fullstendighetens skyld ble følgende eksponentielle funksjoner med en og fire estimerte parametere også analysert:
Datatilpasning Alle funksjoner (lign. (1)–(20)) ble tilpasset de biokinetiske dataene tilnyrerved å bruke IBMS- og PBMS-tilnærmingene med alle parametere begrenset til positive verdier. Tilpasningene ble utført ved hjelp av simuleringsanalyse- og modelleringsprogramvaren SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. Følgende beregningsinnstillinger ble brukt for tilpasningene: Rosenbrock-algoritme, konvergenskriterium 10–4, og absoluttbasert variansmodell med et brøkstandardavvik på 0,15 [15].
Godheten til tyverier ble kontrollert ved visuell inspeksjon av de monterte grafene, variasjonskoeffisienten CV for de monterte parameterne (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Modellvalg
For å velge hvilken funksjon som er mest støttet av dataene, det korrigerte Akaike Information Criterion AICc, som er korrigert for et lavt forhold mellom antall data N og antall parametere K, dvs. N/K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
der P er den estimerte objektivfunksjonen som er minimert for tilpasningen, AICcmin er den laveste AICc-verdien av alle tilpassede funksjoner, i er forskjellen mellom AICci for funksjon I og AICcmin, F er det totale antallet undersøkte funksjoner og måten CCI er Akaike vekt av funksjon i. Akaike-vektene indikerer sannsynligheten for at modellen er best blant hele settet av vurderte modeller [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 ble valgt som funksjonene som støttes mest av dataene. Disse ble brukt til å bestemme arealet under kurven til tidsaktivitetskurven til [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT inyrer.
Arbeidsflyt
I den foreslåtte PBMS-metoden vil parametrene til Eqs. (1)–(12) ble montert pånyrerbiokinetiske data for befolkningen (13 pasienter). For å undersøke om dataene til pasientene kunne beskrives ved delte parametere, ble populasjonstilpasningen utført for å estimere parametrene til funksjoner i Eqs. (13) til (18) med delt parameterestimering. Modellvalg ble utført ved å bruke Akaike-vektene ("Datatilpasning").
I tillegg til PBMS-metoden, utførte vi også IBMS-metoden [8, 9] ved å bruke funksjonene i Eqs. (1)–(12) for pasienter P1, P3 og P4, for hvem fem biokinetiske måledatapunkter er tilgjengelige. Minimum antall datapunkter for AICc-basert modellvalg er lik antall justerbare parametere Kmax pluss 2 sett fra Eq. (21). Derfor, kun for disse 3 pasientene, kunne alle funksjoner med opptil 3 parametere brukes. Den beste modellen oppnådd fra IBMs metode for disse pasientene ble deretter brukt til å beregne TIA-ene til [177Lu]Lu-PSMA-I&T hos alle tretten pasienter. Ytelsen til funksjonene som ble valgt som mest støttet av dataene ved bruk av henholdsvis PBMS- og IBMS-tilnærmingen, ble evaluert basert på visuell inspeksjon av de tilpassede grafene. I tillegg ble det relative avviket RD mellom TIAene fra begge tilnærmingene også sammenlignet og analysert. Jackknife-metoden ble brukt for å analysere stabiliteten til den beste modellen valgt gjennom modellvalg [11, 16]: For dette formålet ble leave-one-out-metoden brukt 13 ganger med kun 12 pasienter for beregning av Akaike-vektene. Jackknife ble brukt for å sjekke om utdataene fra modellutvalget fra både PBMS og IBMS ville endre seg for et annet sett med data (dvs. å la en pasient være ute 13 ganger) som ble brukt i analysen.
Resultater
Ved å bruke PBMS-tilnærmingen, parametrene til eksponentialfunksjonene i Eqs. (1)– (20) ble tilpasset de biokinetiske dataene tilnyrerhos alle pasienter. Tilpasningene besto ikke kriteriene for godhet av fot for 14 av de undersøkte funksjonene, dvs. tilpasningen mislyktes basert på visuell inspeksjon av den tilpassede grafen eller utilstrekkelig godhet av fot (tabell 1). Funksjon f4 med 4 parametere kunne ikke tilpasses for pasienter som har data for
bare {{0}}tidspunkter. Fra de resterende 5 funksjonene ble f3aS4 valgt som funksjonen som ble mest støttet av dataene i PBMS-tilnærmingen basert på Akaike-vekten på 97 prosent (tabell 1). Den estimerte verdien av , som ble tilpasset som en delt parameter hos alle pasienter, er (0.9632±0.0037). Basert på Jackknife-metoden var resultatet av PBMS-metoden for funksjon f3aS4 svært stabilt (median Akaike-vekt på 97 prosent med et område på 33 prosent -100 prosent, tabell 1).
Ved å bruke IBMs tilnærming vil parametrene til eksponentielle funksjoner i Eqs. (1)– (12) ble tilpasset individuelt til de biokinetiske dataene tilnyrerhos pasienter P1, P3 og P4. Godhet-of-fit-kriteriene ble ikke bestått for 8 funksjoner (tabell 2). Funksjon f2b ble valgt som den beste modellen i IBMs tilnærming basert på verdiene til Akaike-vektene på 100 prosent , 60 prosent og 100 prosent , for henholdsvis P1, P3 og P4 (tabell 2). Jackknife-metoden ble ikke utført for IBMS-teknikken fordi reduksjonen av antall data til 4 for pasientene P1, P3 og P4 tillot beregning av AICc-vekten kun for funksjoner med 2 parametere (Eq. (21)).
Figur 1 viser sammenligningen av funksjon f3aS4 oppnådd fra PBMS-tilnærmingen og funksjon f2b fra IBMs tilnærming for å forklare de undersøkte biokinetiske dataene tilnyrer. Visuell inspeksjon av grafene i fig. 1 viser at funksjon f3aS4 har en relativt bedre eller i det minste tilsvarende ytelse som funksjon f2b. Figur 2 viser de tilsvarende tidsintegrerte aktivitetene (TIA).
Diskusjon
I dette arbeidet brukte vi populasjonsbasert modellvalg for å beregne individuelle TIAer, hvis nøyaktige bestemmelse er viktig for individuell dosimetri og behandlingsplanlegging. Bruken av en modellvalgprosedyre er fordelaktig fordi den øker reproduserbarheten av resultater ved objektivt å velge en ft-funksjon fra et sett med funksjoner (modeller), i motsetning til bruken av tommelfingerregelen [7] eller bare brukergjetting. Valget av en god matematisk modell (dvs. funksjon) for beregning av TIA er viktig, siden bruk av en feil funksjon vil ugyldiggjøre eller i det minste forringe resultatet. Derfor er modellvalg et viktig og kritisk aspekt ved vitenskapelig dataanalyse [12].
Tilgjengelige befolkningsdata innen nukleærmedisin er vanligvis heterogene og sparsomme. Den presenterte metoden kan brukes for denne vanlige situasjonen. Farmakokinetisk informasjon om heterogene data kan utledes fra en populasjon og introduseres for den individuelle tilpasningen. Fordelene med metoden vår oppnås ved å forbedre begge inngangene, dvs. (1) dataene og (2) settet med modeller som den beste er valgt fra. Dette forbedrer igjen også resultatet.
(1) Data fra en populasjon i stedet for bare en enkelt pasient brukes til modellvalgprosedyren. I [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandterapi som vårt eksempel, er bruken av f2b-funksjonen tilfellet der både PBMS- og IBMS-tilnærmingene er identiske. Som det fremgår av tabell 1, er Akaike-vekten, dvs. sannsynligheten for at f2b er den beste funksjonen, lavere med en faktor større enn 3247 sammenlignet med f3aS4-funksjonen, noe som indikerer betydelig bedre tilpasninger. Dessuten er f2b funksjonen med lavest sannsynlighet for alle funksjoner med akseptabel godhet på fot. Vurdering av stabiliteten til modellvalgprosedyren krever bruk av Jackknife-metoden [11, 16]: For PBMS beste funksjon f3aS4, fjerning av én pasient å ha 5, 4 eller 3 datapunkter resulterer i N/K-forhold på henholdsvis 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Disse forholdstallene avviker bare litt fra de for den totale pasientpopulasjonen: N/K=46/27≈1,70. For IBMS beste funksjon f2a, må ett datapunkt for pasienten som vurderes fjernes for stabilitetsvurderingen. Fjerning av ett datapunkt for pasienter med 5, 4 eller 3 datapunkter resulterer i N/K-forhold på 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, hhv. Imidlertid, fra Eq. (21), følger det for beregningen av AICc at Kmax=N−2. Dermed blir det umulig å vurdere stabiliteten til IBMS-metoden for pasienter som bare har 4 eller 3 datapunkter og mest sannsynlig ustabil for pasienter med 5 tilgjengelige datapunkter.
Denne høyere stabiliteten til PBMS-resultatene sammenlignet med IBMS sees også når man sammenligner resultatene i tabell 1 og 2: Mens for PBMS-metoden er Akaike-vekten for den beste funksjonen 97,4 prosent (tabell 1) med en median på 97 prosent og et område fra 33 til 100 prosent , for IBMS-metoden er den beste fotfunksjonen til én pasient (P3, tabell 2) ganske usikker med en vekt på bare 60 prosent og – viktigst av alt – Jackknife-metoden for å beregne usikkerhet for Akaike-vektene er umulig for alle tre pasientene. (2) Settet med modeller, som den beste er valgt fra, er også begrenset av Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Derfor, i vårt eksempel, vil PBMS-metoden i prinsippet tillate å inkludere funksjoner med opptil 44 parametere i modellsettet. Det er klart at flere og mer komplekse funksjoner i funksjonen tillater et bedre modellvalgresultat og dermed også bedre reflekterer den sanne biokinetikken. I motsetning til dette er valg av individuell modell (f.eks. for pasienter med tre datapunkter) kun mulig for funksjoner avhengig av kun én parameter. Slike funksjoner vil imidlertid ikke kunne reflektere biokinetikken tilstrekkelig.
En annen fordel med PMBS-metoden er muligheten til å bruke funksjoner med delte parametere i populasjonen. For vår pasientpopulasjon ga vi funksjon for estimering avnyreTIA med =0.9632. Dette resultatet kan brukes på fremtidige pasienter ved å bruke den delte parameteren som en fast parameter og estimere A1 og -1 bare for de påfølgende pasientene. Så snart den beste modellen er identifisert, kan denne modellen brukes for påfølgende pasienter med tilsvarende faste parametere. Selv pasienter som har færre data kan tilpasses ved å bruke slike delte parametere som faste parametere.
Et generelt problem innen klinisk dosimetri er at det er uklart hvilken funksjon som passer til dataene. Dette gjelder til og med for saker med mange data per organ, men enda mer relevant for tilfeller med bare noen få data. Dette er også et reproduserbarhetsproblem, siden hver bruker muligens vil bruke en annen funksjon som gir svært forskjellige resultater. Vår foreslåtte metode vil imidlertid være mye mer reproduserbar på grunn av to grunner: Først bruker vi mange funksjoner og velger den beste (modellvalg): Dette reduserer allerede variasjonen i resultater oppnådd av forskjellige brukere. For det andre har også modellvalg en usikkerhet, som til og med kan være umulig å beregne som vi viser for IBMS i vårt eksempel hvis den brukes på dataene til bare én pasient. Denne usikkerheten reduseres kraftig i PBMS-tilnærmingen ved å legge til informasjonen som finnes i populasjonen av lignende pasienter (tabell 1, 2).
For vårt eksempel kan vi tydelig se fra grafene i fig. 1 at funksjon f3aS4 oppnådd fra PBMS-tilnærmingen har en bedre eller lignende ytelse sammenlignet med funksjon f2b som er foretrukket av IBMs tilnærming. Figur 2 viser den store effekten den valgte fotfunksjonen kan ha for TIA-ene til noen pasienter (f.eks. P6).
De store fordelene ved å bruke PBMS fremfor IBMS forutsetter at kinetikken i populasjonen har hensiktsmessige fellestrekk som er korrekt detektert av PBMS. For dette er det spesielt nødvendig å inkludere de "riktige" funksjonene i settet med funksjoner som undersøkes. For eksempel, hvis vi ikke hadde inkludert funksjon f3aS4 i vårt sett med funksjoner, ville funksjon f3aS3 blitt valgt som den beste funksjonen med en Akaike-vekt på 98,1 prosent (som er enda høyere enn for funksjon f3aS4). Derfor, basert på Akaike-vekten alene, kan vi ikke allerede nå konkludere med at en funksjon er veldig bra. Det må følgelig legges stor vekt på å inkludere alle relevante funksjoner i modellsettet.
Biokinetiske data fornyreri [177Lu]Lu-PSMA-I&T ble radioligandterapi brukt for å demonstrere prosedyren. Metoden kan imidlertid brukes og implementeres for forskjellige organer og også for svulster. Den eneste delen av prosedyren som kanskje må tilpasses ulike organer er knyttet til settet av funksjoner, da dette settet bør inneholde passende funksjoner som godt kan beskrive organets biokinetikk i betraktning. For eksempel, hvis svulstene har en lang akkumuleringsfase, må man inkludere passende funksjoner i funksjonssettet slik at funksjonen som best støttes av dataene faktisk beskriver den tilsvarende biokinetikken godt.
Inndata, prosessering og utgang av den foreslåtte PBMS-metoden i denne studien har følgende begrensninger.
For inngang til PBMS:
1. Usikkerheten til de kvantitative dataene kan påvirke modellvalget. Det har vist seg at nøyaktige og presise kvantitative data er essensielle som input for beregning av TIAer [17] og prinsippene for "søppel i søppel ut" gjelder. Siden hovedformålet med denne studien er å introdusere PBMS-metoden, er implementering av metoden for visse tilfeller, f.eks. implementering i forskjellige organer eller å analysere effekten av bildekvantifisering, utenfor rammen av denne studien.
2. Antall data brukt i vår studie er relativt lavt. I denne artikkelen presenterer vi en metode som hovedsakelig er nødvendig i tilfeller der det ikke er mye data tilgjengelig. Derfor er det følgelig viktig at metoden presenteres for pasienter med kun begrensede data. Selvfølgelig vil mer data føre til mer nøyaktige og presise resultater. Selv om det lave antallet data naturligvis begrenser betydningen av resultatene våre, viser resultatene derimot at vår tilnærming fungerer.
3. Modellutvalget brukt i vår studie er basert på en spesifikk metode, dvs. AICc. Det finnes også andre metoder for modellvalg som F-testen [11, 18] og Bayesian Information Criterion (BIC, [11, 19]). Imidlertid har AICc-metoden vist seg å være en effektiv og effektiv tilnærming, anvendelig for nestede og ikke-nestede modeller [11].
4. Summer av eksponentielle funksjoner med økende kompleksitet ble brukt i det undersøkte modellsettet, da slike matematiske funksjoner vanligvis brukes for å beskrive biologiske prosesser [6–9]. I alle funksjoner er det fysiske forfallet implementert som en faktor, da det ble vist at en slik tilnærming gir bedre resultater dersom I Større enn eller lik 0 i tillegg antas [20, 21]. Det er imidlertid ingen generelle regler som fungerer å inkludere i settet med modellfunksjoner, bortsett fra at man bør bruke all tilgjengelig teoretisk og empirisk informasjon for å definere et tilstrekkelig sett med kandidatmodeller a priori [11]. Dette er en konsekvens av at AICc kun kan velge den beste modellen fra Kullback–Leibler fra kandidatmodellene. "Hvis alle kandidatmodeller er dårlige, vil AICc velge den beste omtrentlige, men likevel dårlige modellen". [11].
Ytterligere (ikke-eksponensielle) funksjoner kunne ha blitt lagt til settet med de testede funksjonene i vår analyse. Dette støttes imidlertid ikke av tidligere empirisk kunnskap, da eksponentielle funksjoner er tilstrekkelige til å beskrive de fleste biokinetikk. Basert på de biokinetiske dataene presentert i figur 1, vil heller ikke tillegg av summer av eksponentialer med flere parametere være effektivt. Selv om vi kunne oppnå høyere tillit til resultatene av modellvalget vårt ved å teste et større antall funksjoner, vil dette øke arbeidsbelastningen og gi mest sannsynlig samme resultat for funksjonen som er best støttet av dataene.
5. I denne studien foreslår vi en metode basert kun på tilgjengelige data. Det er klart at undersøkelsen av effekten av ulike tidsplaner på forbedringen ved bruk av denne metoden også vil være av interesse, men ligger utenfor denne studiens omfang.
For behandling av PMBS: Visse programvare, dvs. SAAMII, ble brukt for tilpasningsanalysen. For at en ft skal være reproduserbar, er de samme inngangsdataene, den samme objektivfunksjonen og en vilkårlig algoritme, som vil finne minimum av objektivfunksjonen, tilstrekkelig. Derfor vil enhver programvare som er i stand til en slik algoritme gi de samme resultatene. Programvare som bruker samme algoritme er for eksempel NUKFIT-programvaren [8], som er gratis for akademisk bruk. For utdata fra PBMS: I verste fall kan populasjonsinformasjonen i den beste funksjonen utledet ved bruk av PBMS-metoden ikke være egnet for nøyaktig bestemmelse av TIA for den påfølgende pasienten. Det er imidlertid lite sannsynlig at dette vil skje ettersom det har blitt vist i mange studier at implementeringer av populasjonsinformasjon kan forbedre nøyaktigheten av TIA-beregningen [3, 22].
Konklusjoner
I denne retrospektive analysen foreslår vi en metode for å utføre et modellvalg for en pasientpopulasjon for å estimere individuelle TIAer for påfølgende pasienter. Ved å bruke den foreslåtte metoden kan vi få en bedre begrunnet funksjon for bestemmelse av TIA, da modellutvalget er basert på en pasientpopulasjon, altså på flere data, i stedet for kun på én pasient. Mer data tillater på den ene siden et høyere antall parametere for de undersøkte ft-funksjonene og øker dermed plassen til tilpasningsfunksjoner som kan inkluderes i settet med funksjoner for modellvalg. På den annen side reduserer det usikkerheten til de oppnådde Akaike-vektene og dermed usikkerheten i den valgte mest støttede ft-funksjonen. Denne tilnærmingen er spesielt viktig hvis - som ofte er tilfellet i klinisk nukleærmedisin - bare et lavt antall biokinetiske data per pasient er tilgjengelig i pasientpopulasjonen som vurderes.
cistanche fordeler og bivirkninger , klikk her for å vite mer informasjon
Abbreviatipås
AICc: korrigert Akaike informasjonskriterium; IBMS: Individuell-basert modellvalg; PBMS: Populasjonsbasert modellvalg; RD: Relativt avvik; RLT: Radioligandterapi; TIA: Tidsintegrert aktivitet.
Authors' cpåtributipås
DH designet den retrospektive analysen, utførte forskning og skrev manuskriptet. AR utførte forskning og skrev manuskriptet. Jeg var involvert i pasientdatainnsamling og skrev manuskriptet. NZ, SAP og AJB sjekket og skrev manuskriptet. PK og GG utformet den retrospektive analysen og skrev manuskriptet. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.
Funding
Open Access-finansiering aktivert og organisert av Projekt DEAL. Dette arbeidet ble støttet av et forskningsstipend fra Universitas Indonesia med kontraktsnummer NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 og Ulm University, Tyskland som partner for denne forskningen . NRRZ takker takknemlig for finansieringen fra DAAD (German Academic Exchange Service, Research Grants, Doctoral Programs in Germany 2018/19-57381412).
Availability of data og materials
De brukte dataene er tilgjengelige fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel.
Declaratipås
Ethics appreggl og consent to participate
Etikkkomiteen ved det tekniske universitetet i München godkjente den retrospektive analysen (tillatelse 115/18 S), og kravet om å innhente informert samtykke ble frafalt.
Luresnot for publicatipå
Alle forfattere leste manuskriptet og samtykket til publisering.
Competing interem
Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Author Detaljer
1 Avdeling for medisinsk fysikk og biofysikk, Fysisk avdeling, Fakultet for matematikk og naturvitenskap, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonesia. 2 Medisinsk strålingsfysikk, Institutt for nukleærmedisin, Ulm University, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Tyskland. 3 Institutt for nukleærmedisin, Ulm University, 89081 Ulm, Tyskland. 4 Institutt for nukleærmedisin, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 München, Tyskland.
Referanser
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, Committee ED. EANM Dosimetri Committee veiledningsdokument: god praksis for klinisk dosimetrirapportering. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Behandlingsplanlegging i molekylær strålebehandling. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et al. Rollen til pasientbasert behandlingsplanlegging i peptidreseptor radionuklidterapi. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, et al. Viktige farmakokinetiske parametere for individualisering av 177 Lu-PSMA-terapi: en global sensitivitetsanalyse for en fysiologisk basert farmakokinetisk modell. Med Phys. 2021;48(2):556–68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Påvirkning av interpasientvariabilitet på organdoseestimater i henhold til MIRD-skjema: usikkerhets- og variansbasert sensitivitetsanalyse. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokinetisk modellering. Med Phys. 1993;20(2 Pt 2):515–27.
7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et al. MIRD-hefte nr. 16: teknikker for kvantitativ radiofarmasøytisk biodistribusjonsdatainnsamling og analyse for bruk i menneskelige strålingsdoseestimater. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et al. Molekylær strålebehandling: NUKFIT-programvaren for å beregne den tidsintegrerte aktivitetskoeffisienten. Med Phys. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et al. NUKDOS-programvaren for behandlingsplanlegging innen molekylær strålebehandling. Z Med Phys. 2015;25:264–74.
10. Konijnenberg M. Fra bildediagnostikk til dosimetri og biologiske effekter. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Velge den optimale ft-funksjonen: sammenligning av Akaike informasjonskriteriet og F-testen. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Modellvalg og multimodellslutning. New York: Springer; 2002.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, et al. Effekten av totalt tumorvolum på den biologisk effektive dosen til tumor ognyrerfor 177 Lu-merkede PSMA-peptider. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, et al. Modellering og prediksjon av tumorrespons i radioligandterapi. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, et al. SAAM II: simulering, analyse og modelleringsprogramvare for sporstoff- og farmakokinetiske studier. Metabolisme. 1998;47(4):484–92.
16. Shao J, Tu D. Jackkniven og støvelstroppen. New York: Springer; 1995.
17. Glatting G, Lassmann M. Nukleærmedisinsk dosimetri: kvantitativ avbildning og doseberegninger. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.
18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anvendung statistischer Methoden. 9. utg. Berlin: Springer; 1999. s. 887.
19. Schwarz G. Estimering av dimensjonen til en modell. Ann Stat. 1978;6(2):461–4.
20. Glatting G, Reske SN. Behandling av radioaktivt forfall i farmakokinetisk modellering: innflytelse på parameterestimering i hjerte 13 N-PET. Med Phys. 1999;26(4):616–21.
21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, et al. Om korreksjon for radioaktivt forfall i farmakokinetisk modellering. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Avhengighet av behandlingsplanleggingsnøyaktighet i peptidreseptorradionuklidterapi på prøvetakingsplanen. EJNMMI Res. 2016;6(1):30