Forholdet mellom Xanthine Oxidoreductase-aktivitet og Aristolochic Acid-indusert nefropati

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

DEL Ⅱ: Vevsxantinoksidoreduktaseaktivitet i en musemodell av aristolochic acid nefropati

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka & et al.

Xanthine oxidoreductase(XOR) er et kritisk enzym i purinmetabolismen og urinsyreproduksjonen, og nivåene er rapportert å øke under stress, og dermed fremme organskader. Her undersøkte vi aktiviteten til XOR(Xanthine oxidoreductase)i en musemodell avaristolochic syre (AA) indusert nefropati, en type nefrotoksisk kronisk nyresykdom (CKD). En vedvarende reduksjon i nyrefunksjonen ble observert hos mus opptil 4 uker etter 4 uker med AA(aristolochic syre)(2,5 mg kg')administrasjon. Renal histologi avslørte en økning i tubulær interstitiell fibrose over tid. Selv om AA(aristolochic syre)administrasjonen endret ikke XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet i plasma, hjerte, lever eller muskel, XOR(Xanthine oxidoreductase)aktiviteten var vedvarende økt i nyrevev. Resultatene våre tyder på at den nyrevevsspesifikke økningen i XOR(Xanthine oxidoreductase) aktivitet er involvert i progresjonen av tubulointerstitielle lidelser, spesielt fibrose.

Cistanche-ekstrakt behandler nyresykdom effektivt

KLIKK HER FOR DEL Ⅰ

Diskusjon

Resultatene av denne studien viste at renal XOR(Xanthine oxidoreductase)aktiviteten ble forbedret, samtidig med utvikling av nyredysfunksjon og fibrose i en AA(aristolochic syre)nefropati musemodell. Spennende, renal XOR(Xanthine oxidoreductase)aktiviteten ble bærekraftig forbedret selv etter AA(aristolochic syre)injeksjon, som kan være involvert i dannelsen av langvarig nyrefibrose ved AA(aristolochic syre)nefropati. AA(aristolochic syre)er inkorporert i tubulære epitelceller via den organiske aniontransportør 1 (OAT1)-kanalen uttrykt på den renale tubulære basalmembranen [28,29]. Etter AA(aristolochic syre)administrasjon, øker cellulære cyclin B1-nivåer, noe som reflekterer cellesyklusstans av tubulære epitelceller før mitose, og apoptose oppstår med jevne mellomrom [30]. Denne mekanismen er grunnen til at denne AA(aristolochic syre)nefropatimodellen er nyrespesifikk og nyttig for å undersøke mekanismen for nyrefibrose. Vi har ikke testet mus yngre enn 12 uker; ikke desto mindre ville disse musene sannsynligvis ha vist lignende mønstre av renal tubulær epitelcelle-apoptose og basalmembranfall. Det er imidlertid ikke kjent om epitelcelleomsetning aktiveres raskere hos yngre mus. Tubulær epitelcelle-apoptose resulterer i cellesyklusstans av det peritubulære kapillære (PTC)-nettverket, som fører til at hele nefronet blir hypoksisk, og dermed utløser uttrykket av HIF-1. OAT1-kanalen eksisterer hovedsakelig på den tubulære epiteliale basalmembranen i nyren, men er også tilstede i små mengder i leverceller [28]. Resultatene våre viste det etter AA(aristolochic syre)administrasjon, XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivering skjedde hovedsakelig i nyrene og ble ikke observert i annet vev. Sun et al.[31]evaluerte PTC-tettheten så vel som HIF-1a og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-uttrykk hos hunnrotter som ble administrert diett AA(aristolochic syre)to ganger daglig i åtte uker. De viste redusert PTC-tetthet over tid, økt HIF-1a og VEGF, og ingen forbedring i VEGF-uttrykk. Sun et al. konkluderte med at AA(aristolochic syre) mediert reduksjon i PTC-nettverket resulterte i høyere HIF-1o-uttrykksnivåer.

I denne studien, AA(aristolochic syre)administrering forårsaket betydelig kroppsvektstap, så vel som nedsatt nyrefunksjon. En lavere kroppsmasseindeks er assosiert med større dødelighet hos pasienter med CKD. Uremisk kakeksi er kjent for å være årsaken til vekttap ved CKD, og ​​er assosiert med acidose og betennelse. I tillegg har pasienter med CKD ofte sarkopeni, som er relatert til økt risiko for dødelighet og kardiovaskulære komplikasjoner. Selv om vi ikke undersøkte musematinntak og skjelettmuskelprofiler i denne studien, AA(aristolochic syre) indusert vekttap kan ha vært forårsaket av kakeksi og sarkopeni. Kakeksi forårsaket av uremi ble foreslått for å redusere matinntak og kroppsvekt. På den annen side, økningen i adipogenese og lipogenese som skjedde samtidig med økningen i XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet, relatert til C/EBP eller PPARy og SREBF1 genekspresjonsprogresjon, antydet at denne reaksjonen er en beskyttende mekanisme mot vekttap.

Vi observerte også at AA(aristolochic syre)administrasjon økte konsekvent nivåene av HIF-1-uttrykk, sannsynligvis på grunn av vevsnedbrytning. Samlet antyder disse resultatene at nefronhypoksi og økning i XOR(Xanthine oxidoreductase)kan falle sammen. Vedvarende forhøyede ekspresjonsnivåer av XOR(Xanthine oxidoreductase)i nyrevev var forårsaket av AA(aristolochic syre) indusert apoptose av det tubulære epitelet. Vevshypoksi førte til nedbrytning av ATP, og aktiverte derved XOR(Xanthine oxidoreductase). Forhøyet XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet ble observert ikke bare sammen med ATP-nedbrytning, men under vevsskade forårsaket av ROS-produksjon. Ytterligere undersøkelse er nødvendig for å avgjøre om XOR(Xanthine oxidoreductase)provoserte tssuskader gjennom produksjon av oksidativt stress. XOR(Xanthine oxidoreductase)er det hastighetsbegrensende enzymet i purinmetabolismen. Den produserer urinsyre og ROS, hvorav sistnevnte genererer oksidativt stress.

Gjennom ROS-produksjon stimuleres proinflammatoriske cytokiner i NLR-familiens pyrindomene som inneholder 3 (NLRP3) inflammasom/IL-1-vei i makrofager [32]. I mellomtiden aktiveres NRLP3/IL-1-banen også av mononatriumurat, som forverrer nedsatt nyrefunksjon gjennom vevsavsetning av urinsyrekrystaller [32-34]. Yisireyili et al.[35] rapporterte at i stressbelastede C57BL/6-mus, XOR(Xanthine oxidoreductase), MCP-1 og TNF-ekspresjonsnivåer ble forhøyet i det viscerale fettvevet, med en økning i vev F4/80 og CD68-farging, som kunne reverseres med febuxostat. Page et al. [36] evaluerte XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet indusert av inflammatoriske cytokiner i humane brystepitelceller. XOR(Xanthine oxidoreductase)aktiviteten ble hovedsakelig økt ved behandling med IFN-y, men ingen reaksjon ble observert med IL-6. Fibrose antas å utvikle seg gjennom økt stimulering av TGF-banen av transglutaminase type 2 (TG2), som fremmer kollagen I-IV-ekspresjon i kjernefaktor-kappa lettkjedeforsterkeren av aktiverte B-celler (NF-kB)[{{7} }]. Når du studerer AA(aristolochic syre)nefropati hos mus med C57BL/6-bakgrunn, Scarpellini et al. [41 rapporterte at syndekan-4, som fremmer fibrose, eksternaliserer TG2 til cellemembranen. Dette resulterer i dannelsen av et kompleks med TGF- og fører til progresjon av nyrefibrose. Denne effekten er betydelig dempet i syndekan-4 knockout-mus. Proteasomhemmeren bortezomib ble rapportert å hemme fibrose gjennom TGF-hemming [30]. TGF- spiller en viktig rolle i fibroblasttransformasjon ved AA(aristolochic syre)nefropati gjennom en fibrotisk mekanisme [4]]. I vår AA(aristolochic syre)studie,TGF- og XOR(Xanthine oxidoreductase)ble uttrykt samtidig, men denne fibrotiske mekanismen ble mest sannsynlig indusert gjennom TGF-ekspresjon via aktivert XOR(Xanthine oxidoreductase). Ekspresjonen av TGF- og Col I-gener ble fremmet som respons på behandling med AA(aristolochic syre), som antydet en fibrotisk virkningsmekanisme. Dessuten økte uttrykket av HIF-la, en komponent av den hypoksi-induserbare faktoren, samtidig med XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivering i den fibrotiske banen, som følgelig økte oksidativt stress i vevene.

Funnene av dette eksperimentet indikerer at produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) ved aktivering av NADPH-oksidase skjedde samtidig med XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivering som respons på vevsnekrose forårsaket av vevshypoksi, etterfulgt av progresjon til den fibrotiske banen. I tillegg viste de mikroskopiske observasjonene at XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet og det fibrotiske området var signifikant korrelert (fig. 6C), noe som tyder på at XOR(Xanthine oxidoreductase)kan ha forårsaket delvis tssuskade. Det er imidlertid behov for ytterligere undersøkelser.

Det er påpekt at XOR(Xanthine oxidoreductase)kan regulere adipogenese og mesenkymal transformasjon i nyretubuli epitel [42]. Det er imidlertid ikke avklart om XOR(Xanthine oxidoreductase)genet regulerer negativt avsetningen av fettdråper og mesenkymal transformasjon, eller de er et resultat av xantinavsetning i nyre-tssue når XOR(Xanthine oxidoreductase)er oppbrukt. Vi undersøkte ikke serumlipidmekanismen, men vår studie viste at de primære endringene i nyrevev var apoptose, et fall i tubulære epitelceller og fibrose. Lipiddråpeavsetning var ikke indisert. I denne AA(aristolochic syre)modell, adipogenese og lipogenese økte samtidig med XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet, i motsetning til XOR(Xanthine oxidoreductase)modell. Dette resultatet antydet at adipogenesen og lipogenesen som oppstår med C/EBP- eller PPARy- og SREBF1-genprogresjon var et resultat av kakeksi eller betennelse forårsaket av ROS, og ikke arbeidet til XOR(Xanthine oxidoreductase)direkte.

Chen et al. [43] rapporterte at XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet ble dempet i C/EBP-stille celler; derfor ligger C/EBP-genet oppstrøms for XOR(Xanthine oxidoreductase)genet. I tillegg, i ob/ob-musemodellen, XOR(Xanthine oxidoreductase)genutarming ble observert å hemme adipogenese; basert på dette, XOR(Xanthine oxidoreductase)ble ansett å ligge oppstrøms for PPAR? genet. XOR(Xanthine oxidoreductase)er foreslått som et terapeutisk mål for metabolsk syndrom med hyper urikemi. I vår AA(aristolochic syre)modell, PPARy, C/EBP og SREBFl genuttrykk ble forhøyet samtidig med XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet. Dette resultatet antydet at XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivert adipogenese eller lipogenese, eller omvendt at kakeksi eller oksidativt stress forårsaket av AA(aristolochic syre)resulterte i aktivering av adipogenetiske eller lipogenetiske gener som en beskyttende mekanisme; ytterligere undersøkelse er nødvendig på dette punktet. Administrere AA(aristolochic syre)forårsaket apoptose og nefronhypoksi med forhøyet HIF-1-uttrykk, og induserte progresjon til den fibrotiske veien gjennom TGF- og Col 1. XOR(Xanthine oxidoreductase)ble indusert hovedsakelig av hypoksi med oksidativt stress, videre mistenkt for å produsere ROS gjennom forhøyede nivåer av NADPH-oksidase, noe som tyder på at XOR(Xanthine oxidoreductase)deltok i den fibrotiske mekanismen. Ytterligere undersøkelse av denne mekanismen er nødvendig for å avklare om adipogenese og lipogenese ble indusert av XOR(Xanthine oxidoreductase)eller forhøyet som følge av vevsskade. Hovedbegrensningen for denne studien er de små gruppestørrelsene. Imidlertid observerte vi klare forskjeller i de undersøkte markørene, noe som indikerer at ytterligere undersøkelse av terapeutiske intervensjoner er berettiget. Ytterligere studier bør evaluere effekten av XOR(Xanthine oxidoreductase)hemming angående undertrykkelse av fibrose ved progressive nyresykdommer. En annen begrensning er at vi ikke undersøkte serumlipidmekanismen grundig og kunne ikke måle den metabolske markøren for serumlipid. Imidlertid var de største endringene som ble observert i nyrevevet apoptose, en nedgang i antall tubulære epitelceller og fibrose, mens lipiddråpeavsetning ikke ble vist. Videre vurderte vi adipogenese og lipogenese renal genuttrykk, noe som tillot oss å evaluere lipidmetabolisme under AA(aristolochic syre)administrasjon. I denne AA(aristolochic syre)modell, utviklet adipogenese seg samtidig med økende XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet, i motsetning til det som ble observert i XOR(Xanthine oxidoreductase)modell. Dette resultatet antydet at XOR(Xanthine oxidoreductase)utøvde ikke en direkte beskyttende funksjon på nyrevev, og det faktum at adipogenesen som skjedde med C/EBPo- eller PPARY- og SREBF1-genekspresjonsprogresjon resulterte fra betennelse indusert av ROS antydet at denne adipogenetiske eller lipogenetiske reaksjonen er en beskyttende mekanisme.

Som konklusjon viste resultatene av denne studien at vev XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivitet, forårsaket av vevshypoksi-indusert katabolisme, ble konsekvent aktivert i en AA(aristolochic syre) indusert nefropati CKD-modell. Videre nyrespesifikk XOR(Xanthine oxidoreductase)aktivering var assosiert med organskade og utvikling av nyrefibrotisk lesjon. Dermed denne AA(aristolochic syre)nefropatimodell kan være nyttig for å undersøke ytterligere en forebyggende mekanisme mot XOR(Xanthine oxidoreductase) medierte nyrefibrotiske endringer som fører til nyresykdom i sluttstadiet.

test for flavonoider

Referanser

1 Lee SY, Kim SI og Choi ME (2015) Terapeutiske mål for behandling av fibrotiske nyresykdommer. Transl Res 165,512-530.

2 Gilbertson EL, Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ og Gray NA (2019) Omsorgsbyrde og livskvalitet blant omsorgspersoner for voksne som mottar vedlikeholdsdialyse: en systematisk oversikt.Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stiborova M, Arlt VM og Schmeiser HH(2016) Balkan endemisk nefropati: en oppdatering om dens etiologi.Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martinek V, Barta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM og Stiborova M (2017) Sammenligning av oksidasjon av kreftfremkallendearistolochic syreI og II av mikrosomale cytokromer P450 in vitro: eksperimentelle og teoretiske tilnærminger. Monatsh Chem 148,1971-1981.

5 Yang CS, Lin CH, Chang SH og Hsu HC(2000)

Raskt progressiv fibroserende interstitiell nefritt assosiert med kinesiske urtemedisiner. Am J Kidney Dis 35,313-318.

6 Nortier JL og Vanherweghem JL(2007) For pasienter som tar urteterapi – leksjoner fraaristolochic syrenefropati.Nephrol Dial Transplant 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S og Johnson RJ (2001) Forhøyet urinsyre øker blodtrykket hos rotter ved hjelp av en ny krystalluavhengig mekanisme. Hypertensjon 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K,Imai Y,Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD et al.(2019)Tilført prediktiv verdi av høy urinsyre for kardiovaskulære hendelser i ambulerende blod Pressure International Study.J Clin Hypertens 21,966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018)Urinsyre er en sterk risikomarkør for å utvikle hypertensjon fra prehypertensjon: en 5-årig japansk kohortstudie. Hypertensjon 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR og Stamp LK(2016)Gigt. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R og Ferrari R(2016)Urinsyre og koronararteriesykdom: en unnvikende kobling som fortjener ytterligere oppmerksomhet.Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M og Sautin YY (2013) Hva er de viktigste argumentene mot urinsyre som en sann risikofaktor for hypertensjon? Hypertensjon 61, 948-951.

13 Bray RC(1988) The inorganic biochemistry of molybdoenzymes.Q Rev Biophys 3,299-329.

14 Vorbach C, Scriven A og Capecchi MR(2002) Husholdningsgenetxantinoksidoreduktaseer nødvendig for omhylling og sekresjon av melkefettdråper: gendeling i den ammende brystkjertelen. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T(1994) Omdannelsen av xanthine dehydrogenase til xanthine oxidase og rollen til enzymet i reperfusjonsskade.J Biochem 116,1-6.

16 McCord JM(1985) Oksygenavledede frie radikaler ved postiskemisk vevsskade.NEngl J Med 312,159-163.

17 Saugstad OD(1988) Hypoksantin som en indikator på hypoksi: dens rolle i helse og sykdom gjennom frie radikalproduksjon. Pediatr Res 23,143-150.

18 Hille R og Nishino T(1995) Flavoproteinstruktur og mekanisme.4. Xanthine oxidase og xanthine dehydrogenase. FASEB.J 9,995-1003.

19 Bender D og Schwarz G (2018) Nitrittavhengig nitrogenoksidsyntese av molybdenenzymer. FEBS La1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y,Yamamotoya T,Mori K, Ueda K,Inoue Y,Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al.(2016)Rollen til urinsyremetabolismerelatert betennelse i patogenesen av komponenter i metabolsk syndrom slik som aterosklerose og alkoholfri steatohepatitt. Mediators Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T, Taguri M, Tamura K og Oyama K (2017) Evaluering av effektiviteten tilxantinoksidoreduktaseinhibitorer på hemodialysepasienter ved bruk av en marginal strukturell modell. Sci Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM og

Johnson TS(2013) Utvikling av en kronisk nyresykdomsmodell i C57BL/6-mus med relevans for menneskelig patologi. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al.(2013)Forbedret angiotensinreseptorassosiert protein i nyretubuli undertrykker angiotensin- avhengig hypertensjon. Hypertensjon 61,1203-1210.

24 Wakui H,Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K,Kobayashi R, Ohki K, Dejima T,Kanaoka T, Umemura Set al.(2015)Nyretubuli angiotensin I type I reseptorassosiert protein fremmer natriurese og hemmer salt - følsom blodtrykksøkning. Am Heart Assoc 4,e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al.(2014)Sletting av det angiotensin II type l-reseptorassosierte proteinet øker nyreabsorpsjon av natrium og forverrer angiotensin II-mediert hypertensjon. Nyre Int 86,570-581.

26 Tsurumi Y,Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al.(2006) Interagerende molekyl av AT1-reseptor, ATRAP, er kolokalisert med AT1-reseptor i musens nyretubuli. Nyre Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A og Nakamura T(2016)Xanthine oxidoreductaseaktivitetsanalyse i vev ved bruk av stabilt isotopmerket substrat og væskekromatografi høyoppløselig massespektrometri.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008,189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D, Wang J, Rosenquist TA et al.(2017) Human lever-nyre modell belyser mekanismene foraristolochic syrenefrotoksisitet.JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE, Pozdzik AA, Arlt VM, De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM og Nortier JL (2012) Probenecid forhindrer akutt tubulær nekrose i en musemodell avaristolochic syrenefropati. Nyre Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T, Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T og Uchida S (2017) Proteasomhemmeren bortezomib svekker nyrefibrose hos mus via undertrykkelse av TGF{{2 }}. Sci Rep 7,13086.

31 Sun D, ​​FengJ, Dai C, SunL, Jin T, MaJand Wang L (2006) Rollen til peritubulært kapillærtap og hypoksi i progressiv tubulointerstitiell fibrose i en rottemodell avaristolochic syrenefropati.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N og So A (2015)Xanthine oxidoreductaseregulerer makrofag III-sekresjon ved NLRP3-inflammasomaktivering. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q, Zhang D, Hu D, Zhou X og Zhou Y(2018) Rollen til mitokondrier i NLRP3-inflammasomaktivering.Mol Immunol 103,115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS og Lawlor KE (2019) Stressing out the mitochondria: Mekanistisk innsikt i NLRP3-inflammasomaktivering.J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al.(2017) Xanthine oxidase inhibition by febuxostat attenuates stress-indused hyper dysmetabolisme og protrombotisk tilstand hos mus. Sci Rep 28.1266.

36 Page S, Powell D, Benboubetra M, Stevens CR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ og Harrison R (1998)Xanthine oxidoreductasei humane brystepitelceller: aktivering som respons på inflammatoriske cytokiner. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P og Zern MA (1997) En rolle for vevstransglutaminase i leverskade og fibrogenese, og dens regulering av NF- kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P og Boffa JJ (2008) Vevstransglutaminase bidrar til interstitiell nyrefibrose ved å favorisere akkumulering av fibrillært kollagen gjennom TGF-aktivering og aktivering av celler. .Am J Pathol 173,631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS og Griffin M(2005) Transglutaminaser i sårheling og betennelse. Prog Exp Tumor Res 38,89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL og Griffin M (1999) Transglutaminase transcription and antigen translocation in experimental renal scarring.J Am Soc Nephrol 10, 2146-2157.

41 Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N, Funck M, Johnson TS og Verderio EA(2014) Syndecan-4 knockout fører til redusert ekstracellulær transglutaminase-2 og beskytter mot tubulointerstitiell fibrose. J Am Soc Nephrol 25,1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T og Iida M (2009)Xanthine oxidoreductaseuttømming induserer nyre interstitiell fibrose gjennom avvikende lipid- og purinakkumulering i nyretubuli. Hypertensjon 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS og Friedman JM (2007)Xanthine oxidoreductaseer en regulator av adipogenese og PPAR-aktivitet.Cell Metab 5,115-128.

Merk: Den tradisjonelle kinesiske medisinske urten cistanche (også kjent som "drageurten" og "ørkenginseng"), vokser bare i de tørre og varme ørkenene. Som en av de ni udødelige urtene, inneholder Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/ørkenlevende cistanche/cistanche salsa) rike effektive ingredienser som echinacosid, acteosid, totale fenylethanoidglykosider, flavonoider, polysakkarider og effektive ingredienser laget av disse, etc. nærende urter og matmateriale for menneskers immunitet, indre organer og hjerneceller og nevroner, etc. Moderne farmakologiske studier har bekreftet følgende effekter av cistanche (fordeler med cistanche): forbedre immunitet; forbedre seksuell funksjon og nyrefunksjon; anti-tretthet; anti-aldring; forbedre hukommelsen; anti-Parkinsons sykdom; anti-Alzheimers sykdom; antioksidasjon; letthet-forstoppelse; anti-inflammatorisk; fremme beinvekst, bleking av hud; beskytte leveren; etc.