Akutt tubulointerstitiell nefritt ved Rosai-Dorfman sykdom som etterligner IgG4-relatert sykdom

Abstrakt

Rosai-Dorfman-Destombes sykdom (RDD) er en ikke-Langerhans cellehistiocytose karakterisert ved akkumulering av histiocytter inne i lymfeknutene eller ekstranodal. Sammenhengen mellom RDD og IgG4- relatert sykdom (IgG4-RD) diskuteres. Vi rapporterer her et tilfelle av RDD som manifesterer seg som akutt tubulointerstitiell nefritt som etterligner IgG4-RD. Den første nyrebiopsien viste alvorlig tubulointerstitiell nefritt med infiltrasjon av S100-positive histiocytter og IgG4-positive plasmaceller; Storiform fibrose og obliterativ flebitt ble ikke bekreftet. Etter prednisolonbehandling ble IgG4-positive celler og S100-positive histiocytter redusert, men IgG4/IgG-forholdet økte til tross for klinisk bedring. Disse funnene indikerte ekstranodal RDD i nyrene presentert som tubulointerstitiell nefritt.

Nøkkelord

Rosai-Dorfman sykdom, IgG4-relatert sykdom, tubulointerstitiell nefritt.

Introduksjon

Rosai-Dorfman-Destombes sykdom (RDD), også kjent som sinushistiocytose med massiv lymfadenopati, er en sjelden ikke-Langerhans cellehistiocytose karakterisert ved akkumulering av aktiverte histiocytter i berørt vev. Histologisk bekreftelse av emperipolese, dvs. oppslukning av intakte leukocytter inn i cytoplasmaet til histiocytter, er nødvendig for diagnosen. Immunfenotypen til disse store RDD-histiocyttene er S100- og CD68-positive og CD1 a-negative (1). RDD presenterer klinisk som lymfadenopati med eller uten periodisk feber, nattesvette og vekttap. Ekstranodal involvering er rapportert i 43 prosent av RDD-tilfellene, og nyremanifestasjoner av RDD er rapportert i bare 4 prosent av ekstranodale tilfeller (1, 2). De fleste tilfeller av nyrepåvirkning viser seg med renal hilar masse, mens renale parenkymale lesjoner uten tumormasse er sjeldne (1).

IgG4-relatert sykdom (IgG4-RD) er en fibroinflammatorisk tilstand preget av tumefaktive lesjoner, et tett lymfoplasmacytisk infiltrat rikt på IgG4-positive celler, storiform fibrose og ofte forhøyede serum-IgG4-konsentrasjoner . Tubulointerstitiell nefritt med dominant IgG4-positiv plasmacelleinfiltrasjon og fibrose er det vanligste histologiske funnet ved nyrepåvirkning av IgG4-RD (3). Nylig har flere studier rapportert økte IgG4-positive plasmacelletall og forhøyede IgG4/IgG-forhold i andre organer enn nyrene som er påvirket av RDD, som bukspyttkjertelen, lymfeknuten, huden og brystet (4, 5).

Vi rapporterer her et tilfelle av akutt tubulointerstitiell nefritt ved Rosai-Dorfman sykdom med infiltrasjon av IgG4- positive plasmaceller.

Klikk her for å vite hva som er fordelene med Cistanche

Saksrapport

En {{0}}år gammel mann med lymfadenopati og progressiv nyresvikt ble henvist til sykehuset vårt. Pasienten hadde en historie med hypertensjon og aortaklaffeutskifting på grunn av alvorlig aorta-regurgitasjon. Ved presentasjon var de bilaterale submentale og høyre aksillære lymfeknutene palpable, uten andre signifikante symptomer, som feber, nattesvette eller tretthet. Serumkreatininnivået ble forhøyet fra en baseline på 0,88 mg/dL til 1,80 mg/dL. På tidspunktet for henvisningen var serum-IgG forhøyet til 3 931 mg/dL; spesifikt ble IgG4 forhøyet til 883 mg/dL og IgE til 648 mg/dL, mens IgA- og IgM-nivåene var innenfor normalområdet. Ingen monoklonalt immunglobulin ble funnet. Komplement C3 og C4 ble redusert til henholdsvis 35 mg/dL og 2 mg/dL. Urinproteinutskillelse var 0,41 g/gCr, mens urin beta 2-mikroglobulin var markert forhøyet med 13 029 ug/ml. Computertomografi avslørte cervikal, supraklavikulær, aksillær, mediastinal, para-aorta og inguinal lymfeknuteforstørrelse. De bilaterale nyrene var diffust hovne med uregelmessige kanter.

En lymfeknutebiopsi avslørte sinusutvidelse av store histiocytiske celler med normokrome kjerner og blek cytoplasma, samt noe emperipolese, som alle er typiske trekk ved RDD. I bakgrunnen var infiltrasjon av plasmaceller fremtredende, mens nøytrofiler og eosinofili også ble observert uten storiform fibrose (fig. 1A, B). Immunfarging viste at sinushistiocyttene var S100- og CD68-positive og CD1a-negative (fig. 1C, D). IgG4/IgG-forholdet var 42,1 prosent (fig. 1E, F). Basert på disse funnene, diagnostiserte vi nodal RDD.

Figur 1. Funn fra lymfeknutebiopsi. Hematoxylin- og Eosin-farging viser sinus-ekspansjon av store histiocytiske celler med normokrome kjerner og blek cytoplasma med diffus infiltrasjon av plasmaceller rundt lymfefollikkelen. (B) Cytoplasmaet til en stor histiocytt inneholder små lymfocytter; dette fenomenet er kjent som emperipolese (piler) (A, original forstørrelse, ×200; B, original forstørrelse, ×400). Immunfarging av cellen som viser emperipolese avslører at den er (C) S- 100-positiv (pil som peker på emperipolese) og (D) CD1a-negativ. (C, original forstørrelse, ×200; D, original forstørrelse, ×400). IgG-positiv (E) og IgG4-positiv (F) plasmacelleproliferasjon kan observeres. Forholdet mellom IgG4/IgG-positive plasmaceller er 41,7 prosent, men storiform fibrose og vaskulitt, som er typisk for IgG4-RD, er ikke tydelige.

Cistanche supplement

En nyrebiopsi avslørte diffus alvorlig interstitiell infiltrasjon av lymfocytter, histiocytter og plasmaceller med bare noen få gjenværende tubuli (fig. 2A). Glomeruli viste nesten ingen abnormiteter. Interstitiell fibrose var sparsom. Storiform fibrose og obliterativ flebitt, de typiske patologiske trekk ved IgG4-RD, ble ikke bekreftet (fig. 2B). Immunfluorescensfarging viste ingen signifikant avsetning. Immunhistokjemisk analyse avdekket infiltrasjon av histiocytter som var S100- og CD68-positive og CD1anegative uten emperipolese (fig. 2C). IgG4-/IgGpositive celleforholdet var 38 prosent, og antallet IgG4--positive celler var 91 celler/høyeffektfelt (HPF) (fig. 2D, E).

Figur 2. Nyrebiopsifunn. (AE) Funn av den første nyrebiopsien. (A) Hematoxylin og Eosin (H&E)-farging viser diffus alvorlig interstitiell infiltrasjon av inflammatoriske celler, og bare noen få gjenværende tubuli kan gjenkjennes (original forstørrelse, ×100). (B) Periodisk syre-metenamin sølv (PAM)-flekk viser triviell fibrose, men ingen storiform fibrose eller obliterativ flebitt (opprinnelig forstørrelse, × 100). (C) Immunhistokjemisk analyse viser S100-positiv histiocyttinfiltrasjon (opprinnelig forstørrelse, ×100; innsetting, originalforstørrelse, ×400). (D, E) Immunhistokjemisk analyse viser spredning av (D) IgG-positive plasmaceller og (E) IgG4-positive plasmaceller. IgG/IgG4-forholdet er 31,7 prosent, og antallet IgG4-positive plasmaceller er 91/HPF (opprinnelig forstørrelse, ×100; I, opprinnelig forstørrelse, ×100). (FJ) En gjentatt biopsi etter oral prednisolonbehandling. (F) H&E-farging viser en reduksjon i inflammatoriske celler, men den ujevne fokale invasjonen av lymfocytter og plasmaceller forblir (opprinnelig forstørrelse, ×100). (G) viser at fibrose har utvidet seg, men verken storiform fibrose eller obliterativ flebitt er observert (opprinnelig forstørrelse, ×100). Immunhistokjemisk analyse avslører (H) S100-positiv forsvinning og en reduksjon i (I) IgG-positive og (J) IgG4-positive plasmaceller. IgG/IgG4-forholdet er 41,4 prosent, og antallet IgG4-positive plasmaceller er 15/HPF. Uventet var IgG/IgG4-forholdet høyere i den gjentatte biopsien enn i den første biopsien (opprinnelig forstørrelse, ×100; O).

Cistanche tubulosa

Pasientens kliniske forløp er vist i fig. 3. Fordi pasienten ble oligurisk og serumkreatininnivået økte til 2,48 mg/dL, ble 40 mg (0,7 mg/kg) prednisolon administrert for å behandle tubulointerstitiell nefritt. Etter at oral prednisolon ble redusert til 15 mg, forbedret serumkreatininnivået til 1,34 mg/dL; serumkomplementene hans C3 og C4 forbedret seg til henholdsvis 85 og 27, mens beta-{13}}mikroglobulinnivået i urinen sank til 419 ug/ml, og lymfadenopatien hans forsvant.

Figur 3. Klinisk forløp. Pasientens kliniske forløp. Etter administrering av peroral prednisolon, sank serumkreatinin og urin beta 2-mikroglobulinnivået gradvis. PSL: prednisolon, b2MG: b2-mikroglobulin

En gjentatt nyrebiopsi ble utført fire måneder etter at PSL ble startet. Sammenlignet med den første biopsien, viste den gjentatte biopsien redusert infiltrasjon av inflammatoriske celler, men den ujevnt fokale invasjonen av lymfocytter og plasmaceller forble (fig. 2F), og den interstitielle fibrosen hadde utvidet seg (fig. 2G). Det var ingen emperipolese og bare noen få S100-positive celler (fig. 2H). Selv om antallet IgG4-positive celler sank dramatisk til 8 celler/HPF, økte IgG4/IgG-forholdet til 41,4 prosent (fig. 2I, J). Basert på de andre nyrebiopsifunnene, bestemte vi at tubulointerstitiell nefritt var en manifestasjon av ekstranodal RDD, ikke IgG{10}}relaterte nyresykdommer (RKD).

Cistanche kapsler

Diskusjon

Vi rapporterer her et tilfelle av tubulointerstitiell nefritt i RDD som etterligner IgG4-RD. Selv om flere tidligere rapporter har diskutert muligheten for at RDD og IgG4-RD er relatert, så vidt vi vet, er dette den første rapporten som diskuterer en mulig sammenheng mellom RDD og IgG4-RD i nyrene. En revidert histiocytoseklassifisering fra 2016 anbefaler å evaluere IgG4-positiv plasmacelleinfiltrasjon hos alle RDD-pasienter og klassifisere dem i henhold til tilstedeværelse eller fravær av IgG4-syndrom (6). Klassifiseringskriteriene for 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology for IgG4-RD anbefaler derimot at histiocytose ekskluderes (7). Derfor er sammenhengen mellom RDD og IgG{10}}RD fortsatt kontroversiell.

Tubulointerstitiell nefritis er det vanligste histologiske funnet i tilfeller med nyrepåvirkning av IgG4-RD og er omvendt sjelden ved nyre-RDD, som vanligvis presenteres som en nyremasse. Renal parenkymal lidelse i RDD er ganske sjelden. Noen få tilfeller av alvorlig akutt nyreskade er rapportert, men nyrebiopsi kunne ikke utføres i de fleste av disse tilfellene på grunn av forverring av pasientens status (8, 9). Det har vært bare to tilfeller av biopsi-påvist RDD som har manifestert som tubulointerstitiell nefritt til dags dato (10, 11). Det første tilfellet av RDD som manifesterte seg som tubulointerstitiell nefritt hadde S100-positive og CD1-anegative histiocytter uten emperipolese. Dette tilfellet ble ikke undersøkt for IgG4-positiv plasmacelleinfiltrasjon i nyrene og krevde etoposid for fullstendig remisjon (10). Det andre tilfellet av RDD som manifesterte seg som tubulointerstitiell nefritt ble identifisert som IgG-RD-indusert tubulointerstitiell nefritt, men ble ikke undersøkt for S100-positivitet (11). Den saken reagerte tilstrekkelig på steroidbehandling, det samme gjorde vårt tilfelle. Dette er verdt å merke seg fordi mens RDD som ikke involverer nyren typisk har et godartet klinisk forløp, anses prognosen for nyre RDD å være dårlig.

Funnene våre tyder på at RDD med en fenotype som ligner på IgG4-RD kan reagere godt på steroidbehandling. Med andre ord, noen tilfeller som for øyeblikket er diagnostisert som IgG 4-RKD med lymfadenopati kan være RDD med tubulointerstitiell nefritt. I antatte tilfeller av IgG4-RD med massiv cervikal lymfadenopati, generelle symptomer, som feber eller tretthet, og andre atypiske kliniske manifestasjoner, anbefaler vi en lymfeknutebiopsi med undersøkelse for emperipolese og S100- positive celler for å utelukke muligheten for RDD med tubulointerstitiell nefritt (12).

I vårt tilfelle avslørte en lymfeknutebiopsi emperipolese av noen S100-positive celler, som er et av eksklusjonskriteriene for IgG4-RD (7); dette funnet gjorde oss i stand til å diagnostisere nodal RDD. Bortsett fra det hadde imidlertid vårt tilfelle en fenotype som ligner på IgG4-RD, inkludert forhøyet IgG, IgG4 og IgE samt hypokomplementemi. En nyrebiopsi i vårt tilfelle indikerte et IgG4/IgG-forhold på 38,4 prosent og et IgG4-positivt plasmacelletall på 91/HPF. Disse funnene alene var ikke tilstrekkelige til å tillate oss å skille RDD fra IgG{10}}RD med nyrepåvirkning. Ikke desto mindre antydet de S100-positive histiocyttene i nyrebiopsien infiltrasjon av RDD i de renale parenkymale lesjonene. Selv om nyrebiopsien vår ikke viste noen emperipolese, er snaut emperipolese noen ganger funnet i ekstranodal RDD (2). I motsetning til dette er emperipolese observert i tumorlesjoner av ekstranodal RDD som påvirker nyrene (13). Selv om diagnostisering av ekstranodal RDD uten tumordannelse kan være utfordrende, kan det noen ganger forenkles ved å undersøke S100-positive histocytter i de ekstranodale lesjonene.

Standardisert Cistanche

Den andre biopsien etter prednisolonbehandling viste et forhøyet IgG4/IgG-forhold og redusert antall S100-positive histiocytter og IgG4-positive celler. Arai et al. rapporterte at gjentatte biopsier i IgG4-RKD har en tendens til å vise redusert antall IgG4-positive celler og et redusert IgG4/IgG-forhold (14), noe som tyder på at vårt tilfelle ikke var et typisk tilfelle av IgG{{ 7}}RD, selv om antallet IgG-positive celler ble redusert. I tillegg ble storiform fibrose, som er et karakteristisk trekk ved IgG4-RD, observert hos omtrent halvparten av pasientene, ikke observert i vårt tilfelle, selv ved gjentatt biopsi (15). Tidligere rapporter om ekstranodal RDD på andre steder, for eksempel nervesystemet og bukspyttkjertelen, inkluderer ingen eksempler på IgG4-RD-lignende pasienter som viser storiform fibrose eller obliterativ flebitt (16). Basert på alle våre kliniske og patologiske funn, diagnostiserte vi denne pasientens tubulointerstitielle nefritt som en manifestasjon av ekstranodal RDD i motsetning til IgG4-RKD.

Klassisk har RDD blitt ansett som en reaktiv prosess som oppstår i forbindelse med visse inflammatoriske sykdommer. Nylig har imidlertid neste generasjons DNA-sekvensering avslørt punktmutasjoner, som KRAS- og MAP2K1-mutasjoner, i 33 prosent av RDD-tilfellene (17). Disse studiene har indikert at RDD har klonalitet og involverer aktivering av MAPK-veien. Nylig ble autoantistoffet mot laminin 511-E8 ​​påvist hos pasienter med autoimmun pankreatitt (AIP), noe som tyder på at IgG4-RD er en autoimmun sykdom (18). RDD er en helt annen enhet enn IgG4-RD, selv om noen tilfeller av RDD etterligner de kliniske og patologiske egenskapene til IgG4- RD. For tiden antas den patologiske fenotypen av IgG4-RD å være forårsaket av T-hjelper 2 (Th2) og regulatoriske T (Treg)-celler (19). Zhang et al. rapporterte at Treg-celletallet var signifikant høyere i ekstranodale RDD-vev enn i reaktive lymfeknuter (20). Vi spekulerer i at oppreguleringen av IL-6 og IL-4 fra Treg-celler i RDD fører til RDD-fenotypen som etterligner IgG4-RD. Videre, ettersom hypokomplementemi og forhøyelse av IgE ble sett i vårt tilfelle, foreslår vi at de induseres ikke bare ved tubulointerstitiell nefritt forårsaket av IgG4-RD, men også i det som forårsakes av RDD og at de oppstår av samme mekanisme i begge forholdene.

Avslutningsvis så vi et tilfelle av tubulointerstitiell nefritt i RDD som etterligner IgG4-RD. Vi spekulerer i at ekstranodal RDD kan presenteres som tubulointerstitiell nefritt og at det kan være en undergruppe av nyre-RDD som etterligner IgG4-RD, ettersom det er undergrupper av ekstranodal RDD som etterligner IgG4-RD i andre organer.

Referanser

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Konsensusanbefalinger for diagnostisering og klinisk behandling av Rosai-DorfmanDestombes sykdom. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinus histiocytose med massiv lymfadenopati (Rosai-Dorfman sykdom): en gjennomgang av enheten. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-relatert sykdom. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Rosai-Dorfman sykdom i bukspyttkjertelen viser betydelig histologisk overlapping med IgG4-relaterte sykdommer. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Rosai-Dorfmans sykdom i brystet med variabel IgG4 pluss plasmacelle. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revidert klassifisering av histiocytose og neoplasma av makrofag-dendriske cellelinjer. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Klassifiseringskriteriene for American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology for IgG4-relatert sykdom i 2019. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. Et enkelt tilfelle av RosaiDorfman sykdom preget av patologiske frakturer, nyresvikt og levercirrhose behandlet med enkeltmiddel cladribin. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, et al. Rosai-Dorfman sykdom avslørt av nyresvikt: en saksrapport. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, til KF, Szeto CC, et al. Akutt nyresvikt hos en pasient med Rosai-Dorfman sykdom. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Overlappende immunglobulin G4-relatert sykdom og Rosai-Dorfman sykdom som etterligner lungekreft. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4--relatert sykdom: hva en hematolog trenger å vite. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfmans sykdom i kjønnsorganene og urinveiene: analyse av seks tilfeller fra testiklene og nyrene. Histopatologi 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Tubulointerstitiell fibrose hos pasienter med IgG4-relaterte nyresykdommer: patologiske funn ved gjentatt nyrebiopsi. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validering av diagnosekriteriene for IgG4-relatert nyresykdom (IgG4-RD) 2011, og forslag til ny 2020-versjon. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, et al. Rosai-Dorfman sykdom som etterligner IgG4-relatert sykdom: en enkeltsenteropplevelse i Kina. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Gjensidig eksklusive tilbakevendende KRAS- og MAP2K1-mutasjoner i Rosai-Dorfman sykdom. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminin 511 er et målantigen ved autoimmun pankreatitt. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Klinisk patologisk differensialdiagnose av IgG4-relatert sykdom: en historisk oversikt og et forslag til kriteriene for å ekskludere etterlignere av IgG4-relatert sykdom. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. En undergruppe av Rosai-Dorfman sykdom viser trekk ved IgG4-relaterte sykdommer. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1 , Naohiro Toda 1 , Masaaki Fujita 2 , Katsuya Tanigaki 1 , Jun Takeoka 1 , Hisako Hirashima 1 , Eri Muso 1 , Katsuhiro Io 3 , Takaki Sakurai 4 og Toshiyuki Komiya 1

１Department of Nephrology, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

２Department of Rheumatology, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

３Department of Hematology, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

４Department of Diagnostic Pathology, Kansai Electric Power Hospital, Japan