Håndtering av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon: Utfordringer hos pasienter med atrieflimmer, nyresykdom og hos eldre

Abstrakt

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) er en økende global pandemi som påvirker mer enn 30 millioner individer over hele verden. Viktigere er at HFrEF ofte er ledsaget av tilstedeværelsen av hjerte- og ikke-kardiale komorbiditeter som i stor grad kan påvirke behandlingen og prognosen av sykdommen. I denne oversiktsartikkelen vil vi fokusere på tre viktige komorbiditeter ved HFrEF; atrieflimmer (AF), avansert nyresykdom og eldre, som alle har en overordnet innvirkning på sykdomsforløpet, håndteringsstrategier og respons på terapi. AF er svært vanlig i HFrEF og deler mange risikofaktorer. AF forverrer hjertesvikt og bidrar til HF-relaterte uønskede kliniske utfall; derfor krever det spesiell vurdering i HFrEF-behandling. Nyrefunksjonen påvirkes i stor grad av det reduserte hjertevolum som utvikles ved HFrEF, og de nevrohormonelle feedback-effektene skaper et komplekst samspill som gir utfordringer i håndteringen av HFrEF når nyrefunksjonen er betydelig svekket. Det kardiorenale syndromet er en utfordrende følgetilstand med økt sykelighet og dødelighet, og reflekterer dermed den delikate og komplekse balansen mellom hjertet og nyrene ved HFrEF og nyresvikt. Videre har pasienter med avansert nyresvikt dårlige prognoser i nærvær av HFrEF med begrensede behandlingsmuligheter. Til slutt er aldring og skrøpelighet viktige faktorer som påvirker behandlingsstrategier i HFrEF med større vekt på tolerabilitet og sikkerhet ved de ulike HFrEF-terapiene hos eldre individer.

Nøkkelord

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon; Atrieflimmer; Avansert nyresykdom; Eldre; Behandling.

Klikk her for å få effekten av Cistanche

Introduksjon

Forekomsten av hjertesvikt (HF) er beregnet til å være 1–2 prosent i Europa og USA [1]. Sykdomsbyrden har blitt beskrevet bredt, og i flere tiår har den vært ansett som en global epidemi [2]. Den mest brukte kategoriseringen av ulike typer HF er basert på ejeksjonsfraksjonen (EF). HF med bevart EF (HFpEF), definert som EF Større enn eller lik 50 prosent, er en medisinsk tilstand med bevissthet om opprør og begrensede behandlingsmuligheter, og det er en vesentlig forskjellig sykdom fra HF med redusert EF (HFrEF, EF<40%) [3]. The last group of HF is characterized by 40% < EF < 49% and is currently referred to as HF with mildly reduced EF (HFmrEF) [4]. Each category of HF is unique in terms of risk factors, pathophysiology, and treatment options [4].

Flere komorbiditeter og medisinske tilstander oppstår ofte med eller sekundært til HFrEF, noe som kompliserer behandlingen og krever spesiell klinisk oppmerksomhet [5]. I denne gjennomgangen valgte vi å fokusere på tre komorbiditeter: atrieflimmer (AF), avansert nyresykdom og eldre pasienter, som ofte eksisterer side om side, men mange ganger blir oversett. Disse komorbiditetene påvirker direkte den optimale behandlingen for pasienter med HFrEF, ettersom noen behandlinger er foretrukket, og noen er kontraindisert. Mange studier har ekskludert disse populasjonene, og konsekvensen er at minimale behandlingstilbud tilbys i standardretningslinjene for disse utfordrende populasjonene. Selv om andre komorbiditeter eksisterer, krever kompleksiteten til patogenesen og tilnærmingen i disse tre gruppene spesiell oppmerksomhet. AF har delt risikofaktorer med HFrEF, og når det oppstår sammen, bør det utvises distinkt forsiktighet i behandlingen på grunn av spesifikke kontraindikasjoner, til slutt påvirkes også prognosen [6]. Pasienter med avansert nyresykdom deler også predisponerende tilstander med HFrEF-pasienter, noe som kan utløse og komplisere hjertetilstanden [7]. Eldre pasienter, vanligvis neglisjert i de fleste kliniske studier [8], trenger også spesiell oppmerksomhet på grunn av skjørhet, komorbiditeter og begrensede data angående behandlinger i høy alder. Denne gjennomgangen vil fokusere på disse tre undergruppene av HFrEF-pasienter for å understreke viktigheten av spesielle hensyn angående optimale behandlingsalternativer for disse kohortene i nærvær av begrensede data og mange utfordringer.

Cistanche ekstrakt

Hjertesvikt med redusert ejeksjon hos pasienter med atrieflimmer

Sammenhengen mellom AF og HF ble anerkjent for over 70 år siden [9]. Det er anslått at innen 2030 vil forekomsten av AF og HF i USAs befolkning være henholdsvis rundt 12 millioner og 8 millioner [10,11]. Begge tilstandene er utbredt individuelt, og de eksisterer ofte samtidig på grunn av overlappende risikofaktorer som hypertensjon, diabetes mellitus, iskemisk hjertesykdom og klaffesykdom, men de har også gjensidige etiologiske, praktiske og prognostiske effekter [12]. Tidligere data antydet at prevalensen av AF blant pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon er 6–35 prosent, korrelert med alvorlighetsgraden av hjertedysfunksjon [13,14]. Imidlertid viste analyse av dataene fra Framingham Heart Study at blant 1166 deltakere med en ny diagnose av HF, hadde 57 prosent AF [12]. HFpEF-diagnose hadde en trend for en sterkere assosiasjon med AF enn HFrEF (hazard ratio (HR) henholdsvis 2,34 og 1,32, p=0.06). Blant 1737 pasienter med ny AF-diagnose hadde 37 prosent HF [12]. Prevalensen av AF øker parallelt med alvorlighetsgraden av HF, fra 5 prosent hos pasienter med New-York heart Association (NYHA) funksjonsklasse I, og opptil 50 prosent med NYHA IV [15].

Bortsett fra delte risikofaktorer, utløser begge forholdene hverandre. HF-modellen hos hunder viste omfattende fibrose i atriet, noe som fremmet dannelsen av AF [16]. I en lignende modell forhindret hemming av angiotensin-konverterende enzym (ACE) økt vevsangiotensin II, cellulær apoptose og vevsfibrose [17], noe som tyder på nevrohormonelle endringer som ligner på HF. Det er økende bevis på at blokkering av renin-angiotensin-systemet (RAS) hos noen pasienter kan redusere forekomsten av AF [18]. Hunder med HF viste også diskrete endringer i atrielle aksjonspotensialegenskaper og strømmer, som ikke sees ved induksjon av kronisk atriell takykardi [19]. Obduksjoner fra hjerter av utvidet og hypertrofiert kardiomyopati viste en signifikant større grad av fibrose i venstre atrium, sammenlignet med pasienter etter MI (p < 0.01) [20]. Disse dataene antyder at HF ​​kan utløse AF i forskjellige mekanismer.

AF kan forverre HF på flere måter. En kortere diastolisk fyllingstid på grunn av forhøyet hjertefrekvens og tap av atriekontraksjon kan redusere hjertevolum. I tillegg er AF den vanligste årsaken til takykardi-indusert kardiomyopati [21]. Gjenoppretting av sinusrytme forbedrer hjertevolum, treningskapasitet og maksimalt oksygenforbruk [22].

Retrospektive data tyder på at HF-pasienter med samtidig AF har økt dødelighetsrisiko sammenlignet med HF-pasienter uten AF (relativ risiko (RR) 1,34, p=0.002) [13]. Blant pasienter med akutt hjerteinfarkt (AMI) komplisert av HF, var AF assosiert med større langtidsdødelighet [23]. En metaanalyse viste at AF var assosiert med dødelighet av alle årsaker i både randomiserte (oddsforhold (OR) 1,4, p < 0,0001) og observasjonsstudier (OR 1,14, p < 0,05) av HF-pasienter [24].

Cistanche kapsler

Selv om den høye forekomsten av leddlidelser er begrenset, er behandlingstilbud for AF hos pasienter med HF begrenset. Det anbefales å opprettholde en hvilepuls under 110 bpm, selv om det ikke er kategorisk bevist [25]. Debatten om hastighet kontra rytmekontroll pågår fortsatt, uten noen klar vinner. AF-CHF-studien (atrieflimmer og kongestiv hjertesvikt) sammenlignet begge strategiene og viste ingen forskjell i dødelighet, hjerneslag eller forverring av HF [26]. Når det gjelder hastighetskontroll av AF, anbefales ikke kalsiumkanalblokkere ved HFrEF, og digoksin kan være assosiert med økt dødelighet [27]. Betablokkere, som representerer bærebjelken i HF- og AF-behandling, har ennå ikke vist forbedrede resultater når forholdene kombineres [28]. De fleste rytmekontrollmedisiner som brukes til å gjenopprette og opprettholde sinusrytme er kontraindisert ved HF. Den proarytmiske effekten av klasse I antiarytmiske medisiner etterlater noen klasse III legemidler, sammen med deres utbredte bivirkninger, nesten som det eneste alternativet [29]. SGLT{10}}-hemmere har fått fart på det siste innen det kardiovaskulære området. DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) studien studerte effekten av dapagliflozin hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og enten aterosklerotiske risikofaktorer eller kjent aterosklerotisk sykdom. Den viste at dapagliflozin reduserte forekomsten av AF (og atrieflutter) under oppfølging, sammenlignet med placebo (HR 0,81, p=0.009) [30]. En systematisk oversikt over 31 artikler inkludert totalt 75 279 pasienter ble nylig publisert. Denne analysen viste at behandling med SGLT-2-hemmere resulterte i en 25 prosent relativ risikoreduksjon i alvorlige AF-hendelser og en tilsvarende reduksjon i totale AF-hendelser [31].

CASTLE-AF-studien (kateterablasjon versus standard konvensjonell behandling hos pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon og atrieflimmer) viste at behandling med kateterablasjon for AF var overlegen optimal medisinsk terapi ved å forbedre EF, opprettholde sinusrytmen og redusere dødelighet og sykehusinnleggelse [ 32]. Ablation vs Amiodaron for behandling av atrieflimmer hos pasienter med kongestiv hjertesvikt og implantert ICD/CRTD (AATAC) viste at kateterablasjon av AF var mer vellykket for å opprettholde sinusrytmen enn amiodaron over en 2-års oppfølging (HR 2.5, p < 0.001). Sykehusinnleggelse og dødelighet var signifikant lavere i ablasjonsgruppen [33]. Deretter avslørte en annen studie, AMICA (Atrial Fibrillation Management in Congestive heart failure with Ablation) studien ingen fordel med kateterablasjon hos pasienter med AF og avansert HF [34]. Ikke desto mindre, siden kumulative data tyder på forbedrede resultater med ablasjon av AF hos HF-pasienter, støtter de siste anbefalingene kateterablasjon som førstelinjebehandling for AF i de riktige innstillingene [25, 29]. I tillegg er kirurgisk ablasjon sterkt anbefalt for pasienter som gjennomgår en annen hjerteoperasjon [35]. Pasienter med rask AF refraktær for medisinsk behandling med ratekontroll kan tilbys atrioventrikulær (AV) nodeablasjon og pacemakerinnsetting med forbedrede kliniske resultater [36], selv om den positive effekten på dødelighet fortsatt er ubevist [37]. Ablate and Pace for Atrial Fibrillation – cardiac resynchronization therapy (APAF-CRT) studie viste nylig at AV-junction ablation og biventrikulær pacemakerinnsetting reduserte dødelighet av alle årsaker sammenlignet med ratekontrollterapi (HR 0,26, p=0.004) blant pasienter med permanent AF. Fordelen var lik når EF var lavere enn 35 prosent [38]. Tabell 1 (Ref. [32–34,39–43]) oppsummerer hovedfunnene fra sentrale kliniske studier som undersøker effekten av kateterablasjon versus andre medisinske eller intervensjonelle alternativer for behandling av AF hos pasienter med HF. Kollektivt eksisterer HF og AF ofte side om side på grunn av felles risikofaktorer og gjensidige effekter. Behandling av AF er utfordrende hos HF-pasienter, selv om vellykket behandling kan forbedre resultatene (fig. 1).

Fig. 1. Anbefalt behandling av atrieflimmer hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon. AV, atrioventrikulær; DOAC, direkte oral antikoagulant; PV, lungevener; VKA, vitamin-K-antagonister.

Cistanche piller

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos pasienter med avansert nyresykdom

Pasienter med samtidig HFrEF og kronisk nyresykdom (CKD) opplever betydelig sykelighet og dødelighet. De negative effektene av CKD på kort- og langsiktige kardiovaskulære utfall er mer signifikante ettersom nyresykdommen utvikler seg [44,45]. Denne prognostiske effekten forsterkes av den høye prevalensen av avansert CKD hos pasienter med HFrEF, hvor opptil 10 prosent har CKD grad 4–5 og mer enn 50 prosent har CKD større enn grad 3 [46–48]. I 2016 ble prevalensen av CKD og HF i USA estimert til å være henholdsvis 37 millioner og 6,2 millioner pasienter [49].

Mange utfordringer i behandlingen av HFrEF-CKD-pasienter stammer primært fra kryssmekanismer som disponerer HF-pasienter for akutt, kronisk eller sluttstadium nyresykdom, forverret nyrefunksjon og hyperkalemi. I tillegg fører den negative effekten av CKD på det kardiovaskulære systemet til slutt til økt kardiovaskulær morbiditet og dødelighet [50].

Hjerte-nyre-krysstale er best illustrert i kardiorenalt syndrom (CRS), som representerer den toveis karakter av hjerte-nyre-interaksjon der akutt eller kronisk dysfunksjon i ett organ kan provosere akutt eller kronisk dysfunksjon i det andre. Hvorvidt CRS er et patofysiologisk kontinuum som representerer nedsatt kardiorenal funksjon eller forskjellige undertyper som stammer fra spesifikke medvirkende faktorer er ukjent. Imidlertid er det velkjent at flere systemiske sykdommer, i tillegg til nevrohormonelle, immunologiske, inflammatoriske og fibrotiske effekter, kan forstyrre og forårsake ulike kliniske endringer i hjerte- og nyrefunksjon [51–53].

Denne komplekse krysstalen mellom hjertet og nyrene utgjør betydelige kliniske utfordringer, spesielt hos pasienter med underliggende HFrEF. Disse utfordringene vektlegges når man diskuterer evidensbaserte terapeutiske muligheter for denne kohorten av pasienter med HFrEF og avansert CKD fordi disse pasientene var markant underrepresentert i de fleste randomiserte kontrollerte studier, og dermed førte til sparsomme retningslinje-rettet medisinsk terapi (GDMT) alternativer igjen for denne høye -risikopopulasjon sammenlignet med den generelle HFrEF-populasjonen (fig. 2) [47].

Fig. 2. Håndtering av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos pasienter med avansert nyresykdom. CKD, kronisk nyresykdom; RAS, renin-angiotensin aldosteron; ACEI, angiotensin-konverterende enzymhemmere; ARB, angiotensin reseptor blokker; ARNI, angiotensin reseptor neprilysin inhibitor; MRA, mineralokortikoid reseptor antagonist; SGLT{3g medtransportør 2.

Cistanche supplement

Nye data angående de gunstige effektene av natrium-glukose-kotransporter-2 (SGLT-2) i HFrEF samler seg, og det har vist seg å bremse utviklingen av kronisk nyresykdom [30, 54–56]. Effekten av Sotagliflozin på kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2-diabetes Post Worsening Heart Failure (SOLOIST-WHF) studie undersøkte nylig effekten av initiering av sotagliflozin ved utskrivning fra en innleggelse relatert til CHF. Sammenlignet med placebo reduserte sotagliflozin det sammensatte utfallet av kardiovaskulær død, sykehusinnleggelser og akutte besøk for HF (HR 0.67, p < 0.001), uten å kompromittere nyrefunksjonen [57]. De nylig publiserte 2021 ESC-retningslinjene for diagnostisering og behandling av akutt og kronisk HF anbefaler firedobbel terapi for HFrEF-pasienter, inkludert en betablokker, angiotensinreseptor-neprilysinhemmer (ARNi), MRA og en SGLt-2-hemmer som førstelinje medisinsk behandling [58,59]. Imidlertid mangler generaliserbarhet for CKD, da pasienter med alvorlig nyredysfunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)<30 mL/min/1.73 m2 ) have systematically been excluded from randomized clinical trials. MRA and ARNi may not be safe in patients with advanced CKD due to the increased risk of hyperkalemia, and SGLT-2 inhibitor safety has not been examined in patients with eGFR below 20 mL/min/1.73 m2.

Til tross for mangelen på evidensbaserte terapier hos disse pasientene, taler enkelte data for RAS-hemming ved alvorlig nyredysfunksjon [60] med redusert risiko for nyresvikt og CV-hendelser [61]. En prospektiv studie av det svenske HF-registeret støttet dette, da RAS-hemming ved alvorlig CKD var assosiert med en lavere ett-års dødelighet av alle årsaker [62]. PARADIGM-HF (Prospektiv sammenligning av ARNI med ACE-hemming for å bestemme innvirkning på global mortalitet og sykelighet ved hjertesvikt), som ekskluderte pasienter med avansert CKD, fant at sammenlignet med Enalapril, hadde pasienter med grad 3 CKD som fikk sacubitril/valsartan en langsommere nedgang i eGFR og bedre CV-utfall til tross for en beskjeden økning i proteinuri [63]. Over to tiår har gått siden MRA har vist seg å redusere sykelighet og dødelighet blant pasienter med alvorlig HF [64]. Men selv om lignende positive CV-utfall ble observert, har analyse av effekten av denne medikamentklassen på pasienter med CKD reist bekymringer om uønskede hendelser, spesielt hyperkalemi [65]. I lys av gyldige sikkerhetshensyn, foreslår gjeldende retningslinjer å utvise forsiktighet når man vurderer MRA-behandling hos pasienter med CKD eller hyperkalemi [54,55]. Data angående effekten av Finerenone på pasienter med type 2 diabetes og avansert CKD har vist lavere risiko for CKD-progresjon og kardiovaskulære hendelser enn placebo. Denne effekten ble forsterket hos pasienter med en historie med CV-sykdom [66,67]. Finerenone er en ny, ikke-steroid, selektiv MRA med antiinflammatoriske og antifibrotiske effekter. I den nylig publiserte FIGARO-DKD-studien ble pasienter med type 2 diabetes mellitus og CKD behandlet med finere enone eller placebo. Finerenon resulterte i en signifikant reduksjon i det sammensatte utfallet av død fra kardiovaskulære årsaker, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag eller sykehusinnleggelse for HF (HR 0.87, s=0.003) [68]. I FIDELIO-DKD-studien som involverte deltakere med lignende egenskaper, reduserte finere enone signifikant risikoen for CKD-progresjon (primært utfall) og risikoen for død av kardiovaskulære årsaker, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag eller sykehusinnleggelse for HF (HR 0.{ {26}}, s=0.03) (sekundære utfall) [66]. Det er verdt å merke seg at begge studiene som undersøkte sikkerheten og effekten av finere enone har ekskludert pasienter med en klinisk diagnose av kronisk HFrEF med vedvarende symptomer (New York Heart Association klasse II–IV), og derfor har dens kliniske bruk i HFrEF og avansert CKD ennå å være bestemt.

Lovende data angående bruk av kaliumbindere hos pasienter med nyresykdom som får RAS-hemmere [69, 70] kan muliggjøre bedre GDMT for disse pasientene. Det er imidlertid behov for ytterligere studier for å bekrefte kliniske utfall og langtidseffekter [71].

Cistanche tubulosa

Siden 1990-tallet har de tre betablokkerne bisoprolol, metoprolol og karvedilol vist seg å redusere alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet, HF-sykehusinnleggelse og forbedre funksjonskapasiteten [72]. Analyse av MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [73], CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [74] og COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized, Cumulative Survival study) [75] studier tyder på gunstige effekter av betablokkade på kliniske utfall blant pasienter med HF og nyresykdom. Generaliserbarheten er imidlertid begrenset fordi få deltakere med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ble inkludert i disse studiene. Data fra en 10-års kohort i Taiwan angående hemodialysepasienter som fikk betablokkere for HF, viste forbedret langtidsoverlevelse blant disse pasientene [76]. Hvorvidt en betablokker er overlegen andre hos hemodialysepasienter er ukjent, men nyere data tyder på at både metoprolol og bisoprolol kan være assosiert med lavere alvorlig kardiovaskulær hendelse (MACE) og dødelighet [77,78]. Selv om disse dataene viser en klasseeffekt av betablokkere, kan denne potensielle fordelen være ledsaget av risikoen for bradyarytmi og hypotensjon som bør overvåkes. De viktigste kliniske studiene som involverer pasienter med signifikant CKD og relevante utfall er skissert i tabell 2 (Ref. [56,62,63,65,79–84,87]).

Mangelen på evidensbasert GDMT for komorbid HFrEF-CKD kan utsette disse pasientene for mer vanlige bivirkninger enn HFrEF-pasienter uten signifikant CKD. Mens tradisjonelle RAS-hemmere og MRA viser positive resultater, bør de brukes med forsiktighet da risikoen for hyperkalemi kan være relativt høy. ARNi kan gi en bedre sikkerhetsprofil, men ytterligere evaluering er nødvendig. Effekten av kaliumbindere er ennå ikke bestemt, men disse kan gi kliniske fordeler hos pasienter som kan ha nytte av ARNi eller MRA, men som er begrenset på grunn av hyperkalemi. Selv om betablokkere er mye brukt og generelt tolerert av komorbid HFrEF-CKD, krever betablokkere nøye overvåking for hypotensjon og bradykardi på grunn av den høyere risikoen for å utvikle disse følgetilstandene hos avanserte CKD-pasienter.

Konklusjoner

Behandling av HFrEF har utviklet seg dramatisk i løpet av de siste tre tiårene. Fordelene med terapi for den generelle befolkningen får bevis med gjeldende retningslinjer som foreslår betablokkere, RAS-hemmere, MRA og SGLT-2-hemmere samt andre medisinske behandlinger og utstyrsbehandlinger i spesifikke populasjoner. Disse terapeutiske alternativene har i løpet av disse årene vist seg å senke sykehusinnleggelsesrater for HF, forbedre livskvaliteten og redusere dødeligheten. Noen høyrisikopopulasjoner har imidlertid ennå ikke dra nytte av overfloden av data. Vellykket medisinsk behandling eller elektrofysiologiske prosedyrer for AF kan forbedre resultatene for disse pasientene. Implementering av GDMT hos eldre og pasienter med avansert CKD og samtidig redusere behandlingsbivirkninger relatert til disse komorbiditetene kan forbedre livskvaliteten og kan også ha en prognostisk innvirkning. Ettersom forventet levealder fortsetter å øke, bør det i tillegg til forekomsten av HF-assosierte komorbiditeter legges større vekt på etablering av GDMT for behandling av høyrisikopopulasjoner med HFrEF.

Referanser

[1] Ponikowski P, Anker SD, AlHabib KF, Cowie MR, Force TL, Hu S, et al. Hjertesvikt: forebygge sykdom og død over hele verden. ESC hjertesvikt. 2014; 1: 4–25.

[2] Braunwald E. Shattuck-forelesning – kardiovaskulær medisin ved tusenårsskiftet: triumfer, bekymringer og muligheter. New England Journal of Medicine. 1997; 337: 1360-1369.

[3] Borlaug BA, Redfield MM. Diastolisk og systolisk hjertesvikt er distinkte fenotyper innenfor hjertesviktspekteret. Sirkulasjon. 2011; 123: 2006–13; diskusjon 2014.

[4] McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Retningslinjer for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt. European Heart Journal. 2021; 42: 3599-3726.

[5] Roger VL. Epidemiologi av hjertesvikt. Opplagsforskning. 2021; 128: 1421–1434.

[6] Liang JJ, Callans DJ. Ablasjon for atrieflimmer ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Gjennomgang av hjertesvikt. 2018; 4: 33–37.

[7] Antlanger M, Aschauer S, Kopecky C, Hecking M, Kovarik J, Werzowa J, et al. Hjertesvikt med bevart og redusert ejeksjonsfraksjon hos hemodialysepasienter: prevalens, sykdomsprediksjon og prognose. Nyre- og blodtrykksforskning. 2017; 42: 165–176.

[8] Herrera AP, Snipes SA, King DW, Torres-Vigil I, Goldberg DS, Weinberg AD. Uensartet inkludering av eldre voksne i kliniske studier: prioriteringer og muligheter for endring av politikk og praksis. American Journal of Public Health. 2010; 100: S105–S112.

[9] Phillips E, Levine SA. Auricular fibrillering uten andre tegn på hjertesykdom. American Journal of Medicine. 1949; 7: 478–489.

[10] Colilla S, Crow A, Petkun W, Singer DE, Simon T, Liu X. Estimater av nåværende og fremtidig forekomst og prevalens av atrieflimmer i den voksne befolkningen i USA. American Journal of Cardiology. 2013; 112: 1142–1147.

[11] Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, et al. Hjertesykdom og slagstatistikk – 2015-oppdatering: en rapport fra American Heart Association. Sirkulasjon. 2015; 131: e29–322.

[12] Santhanakrishnan R, Wang N, Larson MG, Magnani JW, McManus DD, Lubitz SA, et al. Atrieflimmer avler hjertesvikt og omvendt: tidsmessige assosiasjoner og forskjeller i bevart versus redusert ejeksjonsfraksjon. Sirkulasjon. 2016, 133: 484–492.

[13] Dries DL, Exner DV, Gersh BJ, Domanski MJ, Waclawiw MA, Stevenson LW. Atrieflimmer er assosiert med økt risiko for dødelighet og hjertesviktprogresjon hos pasienter med asymptomatisk og symptomatisk venstre ventrikkels systolisk dysfunksjon: en retrospektiv analyse av SOLVD-studiene. Studier av venstre ventrikkel dysfunksjon. Journal of American College of Cardiology. 1998; 32: 695-703.

[14] Lubitz SA, Benjamin EJ, Ellinor PT. Atrieflimmer ved kongestiv hjertesvikt. Hjertesviktklinikker. 2010; 6: 187–200.

[15] Maisel WH, Stevenson LW. Atrieflimmer ved hjertesvikt: epidemiologi, patofysiologi og begrunnelse for terapi. American Journal of Cardiology. 2003; 91: 2D–8D.

[16] Li D, Fareh S, Leung TK, Nattel S. Fremme av atrieflimmer ved hjertesvikt hos hunder: atrieremodellering av en annen type. Sirkulasjon. 1999; 100: 87–95.

[17] Cardin S, Li D, Thorin-Trescases N, Leung T, Thorin E, Nattel S. Evolusjon av atrieflimmersubstratet ved eksperimentell kongestiv hjertesvikt: angiotensinavhengige og -uavhengige veier. Kardiovaskulær forskning. 2003; 60: 315–325.

[18] Schneider MP, Hua TA, Böhm M, Wachtell K, Kjeldsen SE, Schmieder RE. Forebygging av atrieflimmer ved ReninAngiotensin-systemhemming en metaanalyse. Journal of American College of Cardiology. 2010; 55: 2299–2307.

[19] Li D, Melnyk P, Feng J, Wang Z, Petrecca K, Shrier A, et al. Effekter av eksperimentell hjertesvikt på atriecellulær og ionisk elektrofysiologi. Sirkulasjon. 2000; 101: 2631–2638.

[20] Ohtani K, Yutani C, Nagata S, Koretsune Y, Hori M, Kamada T. Høy forekomst av atriefibrose hos pasienter med utvidet kardiomyopati. Journal of American College of Cardiology. 1995; 25: 1162-1169.

[21] Anter E, Jessup M, Callans DJ. Atrieflimmer og hjertesvikt. Sirkulasjon. 2009; 119: 2516–2525.

[22] Gosselink AT, Crijns HJ, van den Berg MP, van den Broek SA, Hillege H, Landsman ML, et al. Funksjonell kapasitet før og etter kardioversjon av atrieflimmer: en kontrollert studie. British Heart Journal. 1994, 72: 161-166.

[23] Køber L, Swedberg K, McMurray JJV, Pfeffer MA, Velazquez EJ, Diaz R, et al. Tidligere kjent og nylig diagnostisert atrieflimmer: en stor risikoindikator etter et hjerteinfarkt komplisert av hjertesvikt eller venstre ventrikkeldysfunksjon. European Journal of Heart Failure. 2006; 8: 591-598.

[24] Mamas MA, Caldwell JC, Chacko S, Garratt CJ, FathOrdoubadi F, Neyses L. En metaanalyse av den prognostiske betydningen av atrieflimmer ved kronisk hjertesvikt. European Journal of Heart Failure. 2009; 11: 676–683.

[25] Gopinathannair R, Chen LY, Chung MK, Cornwell WK, Furie KL, Lakkireddy DR, et al. Håndtering av atrieflimmer hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon: en vitenskapelig uttalelse fra American Heart Association. Sirkulasjon: Arytmi og elektrofysiologi. 2021; 14: HAE00000000000000078.

[26] Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, et al. Rytmekontroll versus frekvenskontroll for atrieflimmer og hjertesvikt. New England Journal of Medicine. 2008; 358: 2667–2677.

[27] Lopes RD, Rordorf R, De Ferrari GM, Leonardi S, Thomas L, Wojdyla DM, et al. Digoksin og dødelighet hos pasienter med atrieflimmer. Journal of American College of Cardiology. 2018; 71: 1063–1074.

[28] Kotecha D, Holmes J, Krum H, Altman DG, Manzano L, Cleland JGF, et al. Effekten av blokkere hos pasienter med hjertesvikt pluss atrieflimmer: en individuell pasientdata-metaanalyse. Lancet. 2014; 384: 2235–2243.

[29] Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC-retningslinjer for diagnose og behandling av atrieflimmer utviklet i samarbeid med European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Task Force for diagnose og håndtering av atrieflimmer til European Society of Cardiology (ESC) Utviklet med spesielt bidrag fra European Heart Rhythm Association (EHRA) av ESC. European Heart Journal. 2021; 42: 373–498.

[30] McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon. New England Journal of Medicine. 2019; 381: 1995–2008.

[31] Pandey AK, Okaj I, Kaur H, Belley-Cote EP, Wang J, Oraii A, et al. Natrium-glukose co-transporter hemmere og atrieflimmer: en systematisk gjennomgang og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier. Journal of the American Heart Association. 2021; 10: e022222.

[32] Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, Siebels J, Boersma L, Jordaens L, et al. Kateterablasjon for atrieflimmer med hjertesvikt. New England Journal of Medicine. 2018; 378: 417–427.

[33] Di Biase L, Mohanty P, Mohanty S, Santangeli P, Trivedi C, Lakkireddy D, et al. Ablasjon versus amiodaron for behandling av vedvarende atrieflimmer hos pasienter med kongestiv hjertesvikt og en implantert enhet: Resultater fra AATAC multisenter randomisert studie. Sirkulasjon. 2016; 133: 1637–1644.

[34] Kuck K, Merkely B, Zahn R, Arentz T, Seidl K, Schlüter M, et al. Kateterablasjon versus beste medisinske terapi hos pasienter med vedvarende atrieflimmer og kongestiv hjertesvikt. Sirkulasjon: Arytmi og elektrofysiologi. 2019; 12: e007731.

[35] Calkins H, Hindricks G, Cappato R, Kim Y, Saad EB, Aguinaga L, et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE ekspertkonsensuserklæring om kateter og kirurgisk ablasjon av atrieflimmer. Hjerterytme. 2017; 14: e275–e444.

[36] Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay GN, Ellenbogen KA. Kliniske utfall etter ablasjon og pacingterapi for atrieflimmer: en metaanalyse. Sirkulasjon. 2000; 101: 1138–1144.

[37] Tan ES, Rienstra M, Wiesfeld ACP, Schoonderwoerd BA, Hobbel HHF, Van Gelder IC. Langsiktig utfall av atrioventrikulær nodeablasjon og pacemakerimplantasjon for symptomatisk refraktær atrieflimmer. Europace. 2008; 10: 412–418.

[38] Brignole M, Pentimalli F, Palmisano P, Landolina M, Quartieri F, Occhetta E, et al. AV-krysset ablasjon og hjerteresynkronisering for pasienter med permanent atrieflimmer og smal QRS: APAF-CRT-dødelighetsforsøket. European Heart Journal. 2021. (under trykk)

[39] Khan MN, Jaïs P, Cummings J, Di Biase L, Sanders P, Martin DO, et al. Pulmonal-vene-isolasjon for atrieflimmer hos pasienter med hjertesvikt. New England Journal of Medicine. 2008; 359: 1778–1785.

[40] MacDonald MR, Connelly DT, Hawkins NM, Steedman T, Payne J, Shaw M, et al. Radiofrekvensablasjon for vedvarende atrieflimmer hos pasienter med avansert hjertesvikt og alvorlig venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon: en randomisert kontrollert studie. Hjerte. 2011; 97: 740–747.

[41] Jones DG, Haldar SK, Hussain W, Sharma R, Francis DP, Rahman-Haley SL, et al. En randomisert studie for å vurdere kateterablasjon versus hastighetskontroll i behandlingen av vedvarende atrieflimmer ved hjertesvikt. Journal of American College of Cardiology. 2013; 61: 1894–1903.

[42] Hunter RJ, Berriman TJ, Diab I, Kamdar R, Richmond L, Baker V, et al. En randomisert kontrollert studie av kateterablasjon versus medisinsk behandling av atrieflimmer ved hjertesvikt (CAMTAF-studien) Sirkulasjon. Arytmi og elektrofysiologi. 2014; 7: 31–38.

[43] Prabhu S, Taylor AJ, Costello BT, Kaye DM, McLellan AJA, Voskoboinik A, et al. Kateterablasjon versus medisinsk frekvenskontroll ved atrieflimmer og systolisk dysfunksjon: CAMERA-MRI-studien. Journal of American College of Cardiology. 2017; 70: 1949–1961.

[44] Damman K, Valente MAE, Voors AA, O'Connor CM, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Nedsatt nyrefunksjon, forverret nyrefunksjon og utfall hos pasienter med hjertesvikt: en oppdatert metaanalyse. European Heart Journal. 2013; 35: 455–469.

[45] Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB, Shlipak MG, Phillips CO, DiCapua P, et al. Nedsatt nyrefunksjon og utfall ved hjertesvikt. Journal of American College of Cardiology. 2006, 47: 1987–1996.

[46] McAlister FA, Ezekowitz J, Tarantini L, Squire I, Komajda M, Bayes-Genis A, et al. Nyredysfunksjon hos pasienter med hjertesvikt med bevart versus redusert ejeksjonsfraksjon. Sirkulasjon: Hjertesvikt. 2012; 5: 309–314.

[47] Heywood JT, Fonarow GC, Yancy CW, Albert NM, Curtis AB, Stough WG, et al. Påvirkning av nyrefunksjon på bruk av veiledende anbefalte terapier for pasienter med hjertesvikt. American Journal of Cardiology. 2010; 105: 1140–1146.

[48] ​​Sammendrag av anbefalingserklæringer. Nyre internasjonale kosttilskudd. 2013; 3: 5–14.

[49] Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, et al. Hjertesykdom og slagstatistikk-2020 Oppdatering: En rapport fra American Heart Association. Sirkulasjon. 2020; 141: e139–e596.

[50] Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Kronisk nyresykdom og risikoen for død, kardiovaskulære hendelser og sykehusinnleggelse. New England Journal of Medicine. 2004; 351: 1296-1305.

[51] Damman K, van Deursen VM, Navis G, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Økt sentralt venetrykk er assosiert med nedsatt nyrefunksjon og dødelighet hos et bredt spekter av pasienter med kardiovaskulær sykdom. Journal of American College of Cardiology. 2009; 53: 582–588.

[52] Zannad F, Rossignol P. Cardiorenal Syndrome Revisited. Sirkulasjon. 2018; 138: 929–944.

[53] Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Kardiorenalt syndrom. Journal of American College of Cardiology. 2008; 52: 1527–1539.

[54] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA-fokusert oppdatering av 2013 ACCF/AHA-retningslinjen for behandling av hjertesvikt. Journal of American College of Cardiology. 2017; 70: 776– 803.

[55] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC retningslinjer for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt: Task Force for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt av European Society of Cardiology (ESC) Utviklet med det spesielle bidraget fra Heart Failure Association (HFA) ) av ESC. European Heart Journal. 2016; 37: 2129–2200.

[56] Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Kardiovaskulære og renale utfall med Empagliflozin ved hjertesvikt. New England Journal of Medicine. 2020; 383: 1413–1424.

[57] Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al. Sotagliflozin hos pasienter med diabetes og nylig forverret hjertesvikt. New England Journal of Medicine. 2021; 384: 117–128.

[58] Seferović PM, Fragasso G, Petrie M, Mullens W, Ferrari R, Thum T, et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology oppdatering om natrium-glukose co-transporter 2-hemmere ved hjertesvikt. European Journal of Heart Failure. 2020; 22: 1984–1986.

[59] McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC retningslinjer for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt: Utviklet av Task Force for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt av European Society of Cardiology (ESC) med det spesielle bidraget fra Heart Failure Association ( HFA) av ESC. European Heart Journal. 2021. (under trykk)

[60] Hein AM, Scialla JJ, Edmonston D, Cooper LB, DeVore AD, Mentz RJ. Medisinsk behandling av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos pasienter med avansert nyresykdom. JACC: Hjertesvikt. 2019; 7: 371–382.

[61] Xie X, Liu Y, Perkovic V, Li X, Ninomiya T, Hou W, et al. Renin-angiotensin-systemhemmere og nyre- og kardiovaskulære utfall hos pasienter med CKD: en Bayesian Network Meta-analyse av randomiserte kliniske studier. American Journal of Kidney Diseases. 2016; 67: 728–741.

[62] Edner M, Benson L, Dahlström U, Lund LH. Assosiasjon mellom bruk av renin-angiotensin-systemantagonist og dødelighet ved hjertesvikt med alvorlig nyresvikt: en prospektiv tilbøyelighetsscore-matchet kohortstudie. European Heart Journal. 2015; 36: 2318–2326.

[63] Damman K, Gori M, Claggett B, Jhund PS, Senni M, Lefkowitz MP, et al. Nyreeffekter og tilknyttede utfall under angiotensin-neprilysin-hemming ved hjertesvikt. JACC. Hjertefeil. 2018; 6: 489–498.

[64] Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. Effekten av spironolakton på sykelighet og dødelighet hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. New England Journal of Medicine. 1999; 341: 709-717.

[65] Vardeny O, Wu DH, Desai A, Rossignol P, Zannad F, Pitt B, et al. Påvirkning av baseline og forverret nyrefunksjon på effekten av spironolakton hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. Journal of American College of Cardiology. 2012; 60: 2082–2089.

[66] Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Effekten av finerenon på utfall av kronisk nyresykdom ved type 2-diabetes. New England Journal of Medicine. 2020; 383: 2219–2229.

[67] Pitt B, Kober L, Ponikowski P, Gheorghiade M, Filippatos G, Krum H, et al. Sikkerhet og tolerabilitet av den nye ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonisten BAY 94-8862 hos pasienter med kronisk hjertesvikt og mild eller moderat kronisk nyresykdom: en randomisert, dobbeltblind studie. European Heart Journal. 2013; 34: 2453–2463.

[68] Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskulære hendelser med finerenon ved nyresykdom og type 2-diabetes. New England Journal of Medicine. 2021. (under trykk)

[69] Packham DK, Rasmussen HS, Lavin PT, El-Shahawy MA, Roger SD, Block G, et al. Natriumzirkoniumcyklosilikat ved hyperkalemi. New England Journal of Medicine. 2014; 372: 222–231.

[70] Weir MR, Bakris GL, Bushinsky DA, Mayo MR, Garza D, Stasiv Y, et al. Patiromer hos pasienter med nyresykdom og hyperkalemi som får RAAS-hemmere. New England Journal of Medicine. 2014; 372: 211–221.

[71] Natale P, Palmer SC, Ruospo M, Saglimbene VM, Strippoli GFM. Kaliumbindemidler for kronisk hyperkalemi hos personer med kronisk nyresykdom. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020; 6: CD013165.

[72] Funck-Brentano C. Betablokkade ved CHF: fra kontraindikasjon til indikasjon. European Heart Journal Supplements. 2006; 8: C19–C27.

[73] Ghali JK, Wikstrand J, Van Veldhuisen DJ, Fagerberg B, Goldstein S, Hjalmarson A, et al. The Influence of Renal Function on Clinical Outcome and Response to -Blockade in Systolic Heart Failure: Insights from Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF). Journal of Cardiac Failure. 2009; 15: 310–318.

[74] Castagno D, Jhund PS, McMurray JJV, Lewsey JD, Erdmann E, Zannad F, et al. Forbedret overlevelse med bisoprolol hos pasienter med hjertesvikt og nedsatt nyrefunksjon: en analyse av studien med hjerteinsuffisiens bisoprolol studie II (CIBIS-II). European Journal of Heart Failure. 2010; 12: 607–616.

[75] Wali RK, Iyengar M, Beck GJ, Chartyan DM, Chonchol M, Lukas MA, et al. Effekt og sikkerhet av Carvedilol i behandling av hjertesvikt med kronisk nyresykdom. Sirkulasjon: Hjertesvikt. 2011; 4: 18–26.

[76] Tang C, Wang C, Chen T, Hong C, Sue Y. Prognostiske fordeler av Carvedilol, Bisoprolol og Metoprolol kontrollert frigivelse/forlenget frigjøring hos hemodialysepasienter med hjertesvikt: en 10-årskohort. Journal of the American Heart Association. 2016; 5: e002584.

[77] Wu P, Lin Y, Liu J, Tsai Y, Kuo M, Chiu Y, et al. Sammenlignende effektivitet av bisoprolol og karvedilol blant pasienter som får vedlikeholdshemodialyse. Clinical Kidney Journal. 2021; 14: 983–990.

[78] Assimon MM, Brookhart MA, Fine JP, Heiss G, Layton JB, Flythe JE. En sammenlignende studie av karvedilol versus metoprolol-initiering og 1-årdødelighet blant individer som mottar vedlikeholdshemodialyse. American Journal of Kidney Diseases. 2018; 72: 337–348.

[79] Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Snapinn S. Effekter av enalapril og nevroendokrin aktivering på prognose ved alvorlig kongestiv hjertesvikt (oppfølging av CONSENSUS-studien). American Journal of Cardiology. 1990; 66: D40–D45.

[80] Masoudi FA, Rathore SS, Wang Y, Havranek EP, Curtis JP, Foody JM, et al. Nasjonale bruksmønstre og effektivitet av angiotensin-konverterende enzymhemmere hos eldre pasienter med hjertesvikt og venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon. Sirkulasjon. 2004; 110: 724–731.

[81] Berger AK, Duval S, Manske C, Vazquez G, Barber C, Miller L, et al. Angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensinreseptorblokkere hos pasienter med kongestiv hjertesvikt og kronisk nyresykdom. American Heart Journal. 2007; 153: 1064–1073.

[82] Solomon SD, Claggett B, McMurray JJV, Hernandez AF, Fonarow GC. Kombinert neprilysin og renin-angiotensin-systemhemming ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon: en metaanalyse. European Journal of Heart Failure. 2016; 18: 1238–1243.

[83] Badve SV, Roberts MA, Hawley CM, Cass A, Garg AX, Krum H, et al. Effekter av beta-adrenerge antagonister hos pasienter med kronisk nyresykdom: en systematisk oversikt og metaanalyse. Journal of American College of Cardiology. 2011; 58: 1152–1161.

[84] McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, Armstrong PW. Nyreinsuffisiens og hjertesvikt: prognostiske og terapeutiske implikasjoner fra en prospektiv kohortstudie. Sirkulasjon. 2004; 109: 1004–1009.

[85] Lu R, Zhang Y, Zhu X, Fan Z, Zhu S, Cui M, et al. Effekter av mineralokortikoidreseptorantagonister på venstre ventrikkelmasse hos pasienter med kronisk nyresykdom: en systematisk oversikt og metaanalyse. Internasjonal urologi og nefrologi. 2016; 48: 1499–1509.

[86] Chaudhry SI, Wang Y, Gill TM, Krumholz HM. Geriatriske tilstander og påfølgende dødelighet hos eldre pasienter med hjertesvikt. Journal of American College of Cardiology. 2010; 55: 309–316.

[87] Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, Bluemke DA, Butler J, Fonarow GC, et al. Forutsi virkningen av hjertesvikt i USA: en policyerklæring fra American Heart Association. Sirkulasjon. Hjertefeil. 2013; 6: 606–619.

[88] Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW, et al. Hjertesykdom og slagstatistikk- 2021 Oppdatering: En rapport fra American Heart Association. Sirkulasjon. 2021; 143: e254–e743.

[89] Stenholm S, Westerlund H, Head J, Hyde M, Kawachi I, Pentti J, et al. Komorbiditet og funksjonelle baner fra midtliv til alderdom: Helse- og pensjonsstudien. The Journals of Gerontology. Serie a, Biologiske vitenskaper og medisinske vitenskaper. 2014; 70: 332–338.

Yotam Kolben1, Asa Kessler1, Gal Puris2, Dean Nachman3, Paulino Alvarez4, Alexandros Briasoulis5,6, Rabea Asleh3,

1. Institutt for indremedisin, Hadassah medisinske senter og medisinsk fakultet, hebraiske universitetet i Jerusalem, 91905 Jerusalem, Israel

2. Institutt for medisinsk forskning, Hadassah Medical Center og Det medisinske fakultet, Hebraw University of Jerusalem, 91905 Jerusalem, Israel

3. Hjerteinstituttet, Hadassah medisinske senter og medisinsk fakultet, hebraiske universitetet i Jerusalem, 91905 Jerusalem, Israel

4. Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 44195, USA

5. Institutt for klinisk terapi, medisinsk skole, National Kapodistrian University of Athens, 10679 Athen, Hellas

6. Divisjon for kardiologi, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA