Fremskritt innen forskning, diagnose og behandling av komplement- og nyresykdommer
Jan 13, 2023
Komplement er en viktig del av medfødt immunitet. Den består av mer enn 30 proteiner. Den deltar i immunresponsen for å inaktivere patogener sammen med humorale faktorer eller immunceller. Imidlertid deltar den også i immunskaden forårsaket av ødeleggelse av selvvev eller celler. Komplement spiller en viktig rolle i noen nyresykdommer. Målrettingskomplement kan forbedre behandlingen og prognosen for relaterte nyresykdommer.
Klikk på cistanche deserticola for nyresykdom
Den 7. august 2022, på det akademiske årsmøtet 2021 (CSN 2021) i Nephrology Branch of the Chinese Medical Association, holdt professor Zhao Minghui, direktør for Peking University First Hospital og Peking University Institute of Nephrology, en presentasjon om "Komplement og Nyre-relaterte sykdommer "akademisk rapport, deling av komplementsystemet, komplementrelatert nyresykdom og behandlingsfremgang.
Introduksjon til komplementsystemet
Aktiveringen av komplement er delt inn i den klassiske veien, mannolektinveien (MBL) og den alternative veien. Konverteringen av C3 til C3b er en viktig del av hver komplementvei. Etter at C3 er transformert til C3b, kan det også påvirke prosessen med C5 til C5b. Gjennom denne serien av kaskadereaksjoner kan komplementsystemet motstå patogene mikroorganismer; fjerne immunkomplekser, apoptotisk vev og celler; opprettholde indre miljøstabilitet. Imidlertid kan C3a, C5a og C5b-9 som komplement alle forårsake betennelse og skade. Ved behandling av komplementrelaterte sykdommer bør derfor de ovennevnte komplementfaktorene målrettes, i stedet for hele komplementsystemet.
To nøkkelfaktorer forårsaker komplementaktiveringsskade, nemlig området der aktiveringen skjer og skademekanismen. Når det gjelder området for aktivering, er det nødvendig å vurdere om aktiveringen av komplement skjer i blodsirkulasjonen eller på overflaten av vevsceller. Forekommer i sirkulasjonen og pasienter kan ha hypokomplementemi, avsetning av lytiske komplementkomponenter og/eller aktivering av reseptorer som fører til nyreskade, slik som C3G. Hvis komplementaktivering skjer på overflaten av endotelceller, har ikke pasienten nødvendigvis hypokomplementemi, og sluttstadiet av komplementaktivering, MAC, slik som TMA, kan dannes på endoteloverflaten. I tillegg må skademekanismen vurderes. Produktene av komplementaktivering, C3a og C5a, er kjemokiner, som kan tiltrekke seg kjemoattraktanter og aktivere nøytrofiler og monocytter for å forårsake inflammatoriske reaksjoner, mens C5b-9 hovedsakelig skader endotelceller.
Komplementaktiveringsskade involverer ikke bare nyrene, men flere organer eller systemer. Derfor, ved komplementassosiert nefropati, er noen sykdommer ledsaget av systemiske reaksjoner eller andre systemiske symptomer.
Komplement-assosiert nyresykdom
Komplement-assosiert nefropati kan deles inn i tre kategorier: den første kategorien, komplement er hovedårsaken til sykdom; den andre kategorien, komplement er hovedårsaken til sykdom, men indirekte forårsaker sykdommen; den tredje kategorien, komplement er involvert i patogenesen.
1 Komplement er hovedårsaken til sykdom
Slike sykdommer inkluderer hovedsakelig:
①C3 glomerulær sykdom: C3 glomerulær sykdom er en sjelden nyresykdom med en forekomst på omtrent 1-2 per million mennesker. Hovedfaktoren som påvirker riktig diagnose er nyrepatologi.
②Atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS): Det er en sjelden trombotisk mikrovaskulær sykdom, og dens mekanisme er skade på vaskulære endotelceller forårsaket av ulike årsaker. Forekomsten er 2 millioner mennesker, noe mer hos barn, og det er en tendens til tilbakefall. 50 prosent av voksne pasienter utvikler seg til ESRD, og dødeligheten er omtrent 25 prosent. Og TMA/aHUS er relatert til unormal aktivering av komplement, nøkkelen til patogenesen er gen pluss indusering, og induseringen inkluderer infeksjon og graviditet. I tillegg til nyreskade kan blodsystemet, hjertet og hjernen alle bli skadet.
③ membran proliferativ glomerulonefritt (MPGN). Det er verdt å merke seg at MPGN er et patologisk mønster, ikke en sykdom.
2 Komplement er hovedårsaken til sykdom, men forårsaker indirekte sykdom
① Monoklonal gammopati av renal betydning (MGRS). Monoklonale immunglobuliner hos disse pasientene kan indirekte påvirke komplementaktivering, og dermed indirekte forårsake C3G- eller TMA-lesjoner. For eksempel kan monoklonal λ danne dimerer, som er funksjonelt lik autoantistoffer mot den komplementregulerende proteinfaktor H, som til slutt fører til unormal aktivering av komplement og utløser monoklonal gammopati (MGRS). Hos slike pasienter er hovedbehandlingen kjemoterapi ved hematologisk avdeling, fremfor behandling av nefritis ved nefrologisk avdeling. Derfor er diagnosen av sykdommen svært viktig og kan forårsake store forskjeller i prognose.
②Neutrofilt cytoplasmatisk antistoff (ANCA)-assosiert vaskulitt er også relatert til kompliment. I motsetning til immunglobulin A (IgA) nefropati, har nyrene til pasienter med ANCA-assosiert nefritis på rutinemessig nyrebiopsi mindre avsetning av immunglobulin og komplement C3. Påvisningen av C3d- og B-faktor på nyrebiopsiprøver er for det meste positive, noe som indikerer at komplement aktiveres gjennom bypass-veien i renale vaskulittlesjoner.
En studie publisert i "New England Journal of Medicine" i 2021 fant at avacopan, en liten molekylhemmer av komplement C5a-reseptoren, effektivt kan behandle ANCA-relatert vaskulitt og nefropati, og effekten er betydelig forbedret sammenlignet med hormonbehandling. Dette viser også at komplementsystemet er involvert i ANCA nefropati.
3 Komplement er involvert i patogenesen
Komplement er involvert i mange vanlige nyresykdommer, som membranøs nefritis, lupus nefropati (LN), IgA nefropati, fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) og diabetisk nefropati (DN). Ved disse sykdommene er komplement involvert i ulik grad, noen er ikke hovedårsaken, og noen er bare involvert i den patogene mekanismen på slutten.
Ta LN som et eksempel, hvis pasientens nyrepatologi har trombotisk mikroangiopati (TMA)-lignende vaskulære lesjoner, kan det være relatert til unormal aktivering av komplement. I en studie med 148 pasienter med LN hadde 36 (24,3 prosent) pasienter nyre-TMA. I tillegg hadde 47,8 prosent av LN-pasienter diagnostisert ved nyrebiopsi anti-C3b IgG-autoantistoffer, noe som indikerte at minst noen pasienter hadde autoimmunitet mot komplement, noe som selvfølgelig kan føre til unormal aktivering av komplement og også kan føre til TMA. Derfor bør slike pasienter behandles med immunsuppresjon pluss komplementsuppresjon.
Behandlingsfremgang
En internasjonal fase III klinisk multisenterstudie av det nye crovalimab rettet mot C5 registrerer også pasienter i Kina. Studien tar sikte på å evaluere komplementære intervensjonsmedisiner for behandling av aHUS. Hovedtrekkene er
①Fullstendig humanisert;
②Subkutan injeksjon en gang hver 2-4 uke;
③ Det er også effektivt for C5-genmutasjon.
For alvorlige aHUS-pasienter kan stoffet raskt stabilisere indikatorene på blodsysteminvolvering, og kan også raskt redusere pasientens kreatininnivå, og til og med bli kvitt dialyse.
Professor Zhao Minghui konkluderte med at komplementaktivering er involvert i patogenesen av ulike nyresykdommer, men graden av deltakelse i hver nyresykdom er forskjellig. Foreløpig er det uklart hvilke nyresykdommer som krever komplementerende hemmende terapi, og mer forskning er nødvendig. I tillegg har det nye århundret med komplementmålrettet terapi kommet, og relevante forskning og intervensjonsmetoder dukker opp i en endeløs strøm, og flere utforskninger er ventet i fremtiden.
for mer informasjon:Ali.ma@wecistanche.com
