Aldersavhengig effekt av APOE og polygen komponent på Alzheimers sykdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou, et al

Abstrakt

Alzheimerssykdom(AD) er en ødeleggende nevrodegenerativ tilstand med betydelig genetisk arvelighet. Flere gener har vært involvert i utbruddet av AD med apolipoprotein E (APOE) genet som den sterkeste enkelt genetiske risiko loci. Bevis tyder på at effekten av APOE endres med alderen under sykdomsprogresjonen. Her tar vi sikte på å undersøke effekten av APOE og andre varianter utenfor APOE-regionen på AD-risiko hos yngre og eldre deltakere. Ved å bruke data fra både Alzheimers DiseaseNeuroimaging Initiative og UK Biobank, beregnet vi den polygene risikopoengsummen til hvert individ informert av den siste genetiske studien fra International Genomics ofAlzheimersProsjekt. Vår analyse viste at effekten av APOE på sykdomsrisikoen er større hos yngre deltakere og reduseres etter hvert som deltakernes alder øker. Våre funn indikerer den økte effekten av polygen risikoscore etter hvert som deltakernes alder øker. Derfor kan AD hos eldre individer potensielt utløses av den kumulative effekten av gener som er utenfor APOE-regionen.

Nøkkelord:Alzheimerssykdom,polygen risiko, poengavhengige effekter, ADNIUK Biobank

Klikk her for å få mer informasjon om Cistanche for Alzheimers sykdom

1. Introduksjon

Sen debutAlzheimerssykdom(LOAD) er en ødeleggende nevrodegenerativ tilstand med bevis som tyder på at den bakenforliggende patobiologiske prosessenAlzheimerssykdom(AD) kan begynne flere tiår før kliniske bevis på demens (Ritchie et al., 2015). Den genetiske arvbarheten til LOAD er høy (79 prosent); etiologien er imidlertid drevet av en kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer (Gatz et al., 2006).

Et stort antall gener har vært involvert i risikoen for LOAD (Harold et al., 2009; Jansen et al., 2019; Kunkle et al., 2019; Lambert et al., 2013; Marioni et al., 2018; Sims et al., 2017) med apolipoprotein E (APOE) genet som den sterkeste genetiske risikofaktoren (Strittmatter et al.,1993). APOE er en kolesterolbærer involvert i lipidtransport (Hauser et al., 2011) og hjerneskade (Houlden og Greenwood, 2006); den finnes i 3 vanlige alleler dε2, ε3 og ε4d med en verdensomspennende prevalens på henholdsvis 8,4 prosent, 77,9 prosent og 13,7 prosent (Farrer et al., 1997). Tallrike studier har vist at APOE ε4 er assosiert med en tidligere alder for sykdomsdebut (Blacker et al., 1997; Bonham et al., 2016; Frisoni et al., 1998; Sando et al., 2008), lang levetid (Deelen et al. al., 2019), og eksistensen av en gendoseringseffekt mellom økende kopier av ε4 og lavere alder for AD-debut (Corder et al., 1993). Denne aldersavhengige genetiske heterogeniteten ble også undersøkt iAlzheimersSykdomGenetics Consortium (ADGC) data (Lo et al., 2019); forfatterne fant en moderat genetisk korrelasjon (rg ¼ 0,64) mellom de 2 aldersgruppene (60e79 år vs. 80þ år), som støtter tilstedeværelsen av genetisk heterogenitet. I studien deres var arvbarheten som ble forklart av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) på kromosom 19, som inneholder APOE, betydelig større i yngre i forhold til en eldre alder.

En rekke retrospektive studier har vist at effekten av APOE ikke utøver sin innflytelse med samme størrelse under hele perioden med AD-risiko, men hovedsakelig i intervallet 60-79 år (Bickeböller et al., 1997; Davidson et al., 2007 ). En annen studie forsøkte å longitudinelt undersøke effekten av alder og APOE ε4 under progresjon fra normal kognisjon til AD (Bonham et al., 2016). De rapporterte at APOE ε4 påvirker progresjonen fra mild kognitiv svikt til AD i alle aldersgrupper, og risikoen varierer i alder, når sin topp mellom 70 og 75 år og avtar etter fylte 75 år. I tillegg, i en metaanalyse av APOE-data, undersøkte forfattere sammenhengen mellom APOE og AD stratifisert etter alder og kjønn i populasjoner med varierende etnisitet, og de rapporterte den avtagende effekten av APOE ε4 etter fylte 70 år (Farrer et al. , 1997). Til slutt testet og bekreftet en annen studie den ikke-proporsjonale faren ved APOE på AD med alderen. Faren avtok ved en alder av 80 år for menn og 75 år for kvinner, noe som indikerer at ulike alderssammensetninger av studiekohorter kan resultere i skjevheter på den estimerte effekten av APOE (Liu og Caselli, 2018).

Etter hvert som prediksjonsalgoritmer utvikles, vil det bli stadig viktigere å identifisere klinisk friske individer som er i faresonen for AD og utvikle terapeutiske strategier for intervensjon. Polygenisk risikoscore (PRS) (Purcell et al., 2009) er en mye brukt tilnærming som kombinerer effekten av et stort antall varianter, som kanskje ikke oppnår genomomfattende betydning individuelt. AD PRS har vist seg å være sterkt assosiert med sykdom (Escott-Price et al., 2015) og forklarer ytterligere AD-risiko til APOE alene (Stocker et al., 2018). Analysen av GERAD-data av Escott-Price et al. viste at effekten av PRS i gjennomsnitt er litt lavere i den yngre gruppen enn i den eldre gruppen (Escott-Price et al., 2015 Supplerende tabell 5). Disse bevisene tyder på at APOE sterkt kan påvirke AD-risikoen i yngre aldre, men etter hvert som individenes alder øker, reduseres effekten av APOE, og derfor begynner andre risikovarianter å spille en mer grunnleggende rolle i AD-risikoen. Disse variantene ligger i kjente AD biologiske veier med berikelse av immunrespons, lipidbehandling, kolesterolmetabolisme og resirkulering av endosomal vesikkel (Jones et al., 2010; Kunkle et al., 2019).

I denne studien undersøkte vi effekten av APOE og andre varianter (kombinert i en genetisk skåre) på risikoen for AD og om denne risikoen er forskjellig med alderen. Vi brukte PRS-analyse og vi vurderte forholdet mellom AD og PRS ved hjelp av data fra 2 prospektive studier; deAlzheimersDlettNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen et al., 2010; Weiner et al., 2010) og UK Biobank (UKBB) (Sudlow et al., 2015). Det bør bemerkes at ADNI-kohorten er eldre enn UKBB; sistnevnte inneholder imidlertid foreldrenes AD-fenotyper og foreldrenes alder som ble brukt til analysen. Videre ble de veispesifikke PRS-ene, for de 9 veiene som ble funnet å være signifikant assosiert med AD (Kunkle et al., 2019), også undersøkt for å avgjøre om AD-risiko ved eldre aldre endres av en spesifikk biologisk vei. Til slutt, i UKBB, undersøkte vi om ε4s effekt hos eldre pasienter kunne dempes av differensiell overlevelse fordi ε4 allelbærerne kan ha kortere forventet levealder (Belloy et al., 2019; Deelen et al., 2019), ved å utforske andelen foreldre med alderen over og under 80 år stratifisert etter APOE-genotypen til deltakeren. UKBB-deltakerne som er homozygote for disse allelene ble valgt, og sørget dermed for at hver av foreldrene deres har minst en av allelene.

2. Materialer og metoder

2.1. Prøvebeskrivelse

ADNI er en longitudinell studie som ble utviklet for tidlig påvisning av AD med bruk av kliniske, genetiske og bildedata (Petersen et al., 2010). Dataene ble samlet inn fra 900 deltakere mellom 55 og 90 år. Til å begynne med ble deltakerne fulgt i 2 til 3 år med gjentatte bildeskanninger og psykometriske målinger (ADNI1). Studien ble utvidet med tillegg av nye deltakere (ADNI-GO og ADNI2). Longitudinelle data inneholdt informasjon om kliniske vurderinger fra det første baseline-besøket til det siste tilgjengelige besøket med en gjennomsnittlig oppfølgingstid på ca. 5 år. Alle deltakere ga skriftlig samtykke.

Data var tilgjengelig for 770 individer fra ADNI1, ADNI2 og ADNI-GO inkludert genetisk informasjon og klinisk diagnose. Ved den første vurderingen ble 47 individer diagnostisert med AD, 459 ble diagnostisert med mild kognitiv svikt og 262 var ikke-demente/kontroller. Ved den siste vurderingen forble 174 individer stabile til AD, og ​​224 forble ikke-demente/kontroller. For denne studien brukte vi den siste diagnosen til å utføre PRS-analyse på AD-diagnostiserte individer versus kontroller, ekskludert deltakere som forble stabile eller utviklet seg til mild kognitiv svikt.

UKBB er en stor prospektiv kohort på omtrent 500000 individer fra Storbritannia som inneholder omfattende fenotypiske og genotypiske data som fortsatt samles inn (Sudlow et al., 2015). Deltakerne ble rekruttert mellom 2006 og 2010 og var i alderen 39e72 år. Et vell av livsstils-, sosiodemografisk, medisinsk og familiehistorisk informasjon ble samlet inn gjennom et datamaskinbasert, selvutfylt spørreskjema under det første vurderingsbesøket, sammen med fysiske målinger, biologiske prøver og kognitiv testing. Deltakerne ble også intervjuet av en forskningssykepleier for å fastslå eventuelle diagnostiserte medisinske tilstander og deres medisinbruk. Alle deltakere ga signert samtykke og kan trekke tilbake dette samtykket når som helst.

Denne studien brukte UKBB-data under UKBB-godkjenning for søknad 15175 "Definer videre den genetiske arkitekturen til Alzheimers sykdom". 364 236 hvite britiske og irske individer ble igjen etter å ha fjernet relaterte individer og de som siden har valgt å trekke seg fra studien. For denne studien ble deltakerne identifisert som diagnostisert med AD basert på diagnosekoder på tvers av alle sykehusposter. Diagnoser er kodet i henhold til International Classification of Diseases-versjonen-10 (ICD-10). UKBB er en ung kohort og ingen av de 204 AD-tilfellene var eldre enn 80 år; dermed ble familiehistorie brukt som en proxy for AD. Selvrapportering av foreldrehistorie med AD har vist seg å være en gyldig proxy for en genetisk studie av AD (Marioni et al., 2018). Det var 1554 og 38.417 UKBB-deltakere med en familiehistorie med AD for henholdsvis begge foreldrene og en forelder.

2.2. Genotypingsprosedyrer og kvalitetskontroll (QC)

ADNI-prøvene ble genotypet ved bruk av ikke-CLIA-helgenomsekvensering og Illumina Omni 2,5 M BeadChip-array og grunnleggende QC ble utført. Ytterligere QC-kontroller ble utført ved hjelp av PLINK (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees et al., 2018). Disse inkluderte ekskludering av SNP-er med mindre allelfrekvens mindre enn 0.01 og genotypemangel større enn 0,02 og SNP-er med Hardy-Weinberg-likevekts-p-verdi Etter QC ble 7 808 548 SNP-er inkludert i analysene.

UKBB inneholder 35 884 914 imputerte SNP-er. Disse imputerte dataene ble QCed ved å fjerne sjeldne SNP-er med mindre allelfrekvens<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05, og SNP-er som bryter Hardy-Weinberg-likevekten med p < 10 6. Etter disse QC-trinnene gjensto 7 654 308 SNP-er for analysen.

2.3. Beregning av PRS

2.3.1. Oppdagelseskohort

PRS (Purcell et al., 2009) kombinerer effekten av et stort antall genetiske varianter som hver for seg kanskje ikke oppnår genomomfattende betydning. Oppsummeringsstatistikken fra den største tilgjengelige genomomfattende assosiasjonsstudien (GWAS) på AD (Kunkle et al., 2019), som er uavhengig av UKBB-prøven, ble brukt til å generere genetiske skårer for både ADNI- og UKBB-deltakere som den vektede summen av risikoallelene. Denne GWAS er en utvidelse av dataene fra International Genomics of Alzheimers Project (IGAP) (Lambert et al., 2013); resultatene ble meta-analysert til et ekstra replikasjonssett, og dermed økte prøvestørrelsen til N ¼ 63 926 (trinn 1). Disse oppsummerende statistiske dataene ble valgt fordi de er uavhengige av UKBB-utvalget, og selv om ADNI-dataene er en del av IGAP-studien, påvirker ikke overlappingen PRS-prediksjonen signifikant (Leonenko et al., 2019). Mer spesifikt var totalt 441 ADNI-deltakere, som utgjør 0,7 prosent av Kunkle et al., 2019-studien, en del avAlzheimersSykdomGenetics Consortium (Naj et al., 2011) som ble brukt av IGAP-studien. Leonenko et al utførte en PRS-analyse, og justerte for denne overlappingen ved å bruke 1000 simuleringer. De modellerte variasjonen som ble tilskrevet utelukkelsen av 441 prøver fra Lambert et al., 2013-sammendragsstatistikken (0,8 prosent ) for å ta hensyn til potensielle skjevheter og viste at prediksjonsnøyaktigheten ikke ble påvirket (Leonenko et al., 2019).

2.3.2. Kontrollere for koblingsuvekt

Standard PRS-tilnærmingen forutsetter uavhengighet mellom SNP-er; derfor ble data beskjært for koblingsuvekt (LD). ADNI-data ble LD-beskjært med PLINK (http://zzz.bwh.harvard. Edu/plink/) (Purcell et al., 2007) ved å beholde varianten med den minste p-verdien fra hver LD-blokk og ekskluderende varianter med r2 > 0,1 i 1000-kb-vindu. De beregnede UKBB-dataene ble LD-beskjært på samme måte, ved å bruke et tilfeldig utvalg på 1000 individer med "beste gjette genotyper" beregnet fra allel 'doser'.

2.3.3. Generering av genetiske skårer

PLINK ble brukt til å konstruere PRS-ene for hver deltaker ved å bruke p-verdien pT=0.5 som en signifikansgrense på grunn av dens prediksjonsnøyaktighet (Escott-Price et al., 2015). 255 026 og 240 984 SNP-er ble brukt til å utlede PRS unntatt APOE, i henholdsvis ADNI og UKBB.

2.3.4. Identifikasjon av prediktorer og konfoundere

I de nåværende analysene var APOE ε2 og ε4 og PRS uten APOE-regionen hovedprediktorene. I både ADNI og UKBB ble effekten av APOE ε2 og ε4 estimert i dataene ved å bruke univariat logistisk regresjon på sykdomsstatus og ble direkte inkludert i PRS, mens APOE-regionen ekskluderte (kromosom19:44,4Mb 19:46,5Mb).

De genetiske skårene ble justert for alder, kjønn og hovedkomponenter (PCer) og deretter standardisert. I ADNI ble deltakernes alder ved siste vurderingsbesøk brukt sammen med åtte PC-er. I UKBB ble alderen ved foreldrenes død eller sist registrerte alder dersom de var i live og 15 PC-er brukt. I begge datasettene ble kjønnet til deltakerne i studien brukt. Til slutt ble det utført en tilleggsanalyse ved bruk av PRS-er justert for bare PC-er og inkludert alder og kjønn som prediktorer i regresjonsmodellene da begge variablene har prediktiv verdi for AD (Escott-Price et al., 2015). For å undersøke bidraget til APOE og PRS i de spesifikke aldersgruppene, ble individer gruppert i de under 80 år og de over 80 år.

2.3.5. Generering av veispesifikke genetiske skårer

Vi produserte en veispesifikk PRS i begge datasettene for hver av de 9 veiene som ble funnet å være assosiert med AD (Kunkle et al., 2019). Gener fra de 9 Kunkle-banene ble kartlagt til GEN CODE (v29) (Harrow et al., 2012) data, var bare kjent, proteinkodende gener ble beholdt. Veiene ble definert av alle SNP-er som ligger mellom start- og sluttbaseposisjonen til gener i banen (se tilleggstabell 1). De 9 signifikant assosierte veiene er protein-lipidkomplekssammenstilling, regulering av beta-amyloiddannelse, proteinlipidkompleks, regulering av amyloidforløperproteinkatabolisk prosess, revers kolesteroltransport, protein-lipidkompleksunderenhetsorganisering, plasmalipoproteinpartikkelsammenstilling, tau-protein binding og aktivering av immunresponsen. Det skal bemerkes at i motsetning til hele genomet PRS, modellerer veispesifikk analyse APOE-regionen i stedet for genotypen til de 2 APOE SNP-ene (rs7412 og rs429358). Grunnen til dette er å fange opp ytterligere genetisk variasjon av banene og dermed øke kraften. For eksempel inneholder "aktivering av immunrespons"-veien RELB-genet som er i APOE-regionen, men som ikke inneholder APOE-genet.

2.4. Statistisk analyse

2.4.1. Deskriptiv analyse

Normalfordelte variabler ble presentert ved bruk av middel med standardavvik.2.4.2. Assosiasjon av PRS med sykdomsstatus assosiasjon av PRS med AD-status i ADNI ble undersøkt ved bruk av logistisk regresjon inkludert følgende prediktorer: a) den direkte tellingen av APOE ε4 og ε2 alleler og b) PRS uten APOE-regionen. En Poisson-regresjonsmodell ble brukt i UKBB-dataene for å vurdere forholdet mellom PRS og foreldres AD, da AD ble kodet som 0, 1, 2 som indikerer antall foreldre med sykdommen, inkludert de samme prediktorene. En sannsynlighetsforholdstest ble brukt for å bestemme om a) APOE og PRS ekskluderende APOE begge viste assosiasjon med AD og b) PRS ekskluderende APOE forklarer eventuell tilleggsvariasjon. Til slutt, i UKBB, ble den samme analysen også utført for mors og fars AD separat ved bruk av logistisk regresjonsanalyse.

3. Resultater

3.1. Forening av AD PRS med sykdomsrisiko stratifisert etter alder

Tabell 1 viser assosiasjonsresultatene mellom AD-status og PRS i ADNI etter justering for PC-er, deltakernes kjønn og alder ved siste vurderingsbesøk. En sannsynlighetsratiotest indikerte at PRS signifikant forbedrer prediksjonsnøyaktigheten til modellen i alle 3 gruppene (alle, deltakere yngre enn 8{{10}} år og deltakere eldre enn 80 år) over og over APOE (henholdsvis p ¼ 6.08- 10- 14, p ¼ 6.62=10= 5 og p ¼ 1.95 - 10- 11). Ved å undersøke effektstørrelsene for bare APOE og PRS unntatt APOE-regionen, er bAPOE mindre i den eldre gruppen (b ¼ 0.78, SE ¼ 0.174, p ¼ 7.{{15 }} ) sammenlignet med den yngre gruppen (b ¼ 1.151, SE ¼ 0.194, p ¼ 3.01 =10=9 ) der søylene er større (b ¼ 1.456, SE ¼ 0.229, p ¼ 1.92 -10-10 i aldre-80 år vs. b ¼ 0.677, SE ¼ 0.169, p ¼ 1.99 - 10- 5 i aldre<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Assosiasjonen mellom AD PRS og parental AD ved bruk av UKBB-data er vist i tabell 2. Parental AD viser at PRS ekskluderende APOE er assosiert med AD over effekten av APOE. Når man undersøker effektstørrelsene for APOE, ser man at effektstørrelsen er mindre i den eldre gruppen (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" sammenlignet="" med="" den="" yngre="" gruppen="" (b="" ¼="" 0,348,="" se="" ¼="" 0,009,="" p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" p-verdiene="" er="" forskjellige="" mellom="" foreldrenes="" ad-aldersgrupper;="" dette="" skyldes="" forskjellene="" i="" utvalgsstørrelse.="" derfor="" er="" det="" hensiktsmessig="" å="" tolke="" b-verdiene="">

b-verdiene mellom ADNI og UKBB er sammenlignbare, med effekten av APOE som viser konsistente resultater mellom aldersgrupper på tvers av begge kohorter. Effektstørrelsene for parental AD i UKBB er mye mindre sammenlignet med ADNI fordi assosiasjonen mellom PRS og en proxy til AD vurderes. I UKBB er effektstørrelsene mellom de forskjellige aldersgruppene for PRS unntatt APOE svært like (alle: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Foreldre-AD-assosiasjonen var overraskende høy når man tenker på at individet ble brukt til å forutsi foreldrenes utfall, der bare halvparten av genomet deles mellom dem. De tilsvarende resultatene for modellene som inkluderte alder og kjønn som prediktorer var like (resultater ikke vist).

Tabell 3 viser effekten av APOE og PRS (unntatt APOE) på mors og fars AD separat. Det kan observeres at effektstørrelsene hos mødre er litt høyere enn hos fedre, og denne effekten var konsistent for både APOE og PRS unntatt APOE. Merk at disse effektstørrelsene er fra en logistisk regresjonsmodell og er derfor ikke direkte sammenlignbare med resultatene i tabell 2.

3.2. Alder på foreldre med APOE-alleler

Foreldrealderen til UKBB-deltakerne varierte mellom 60 og 107 år. Ved å velge UKBB-deltakere som er homozygote for APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2) alleler, sikret vi at hver forelder hadde minst ett APOE-allel (henholdsvis ε4, ε3 og ε2). Mødrene var 5e6 måneder eldre enn fedrene innenfor hvert APOE-stratum da deres alder sist ble registrert. Den siste registrerte alderen var lik mellom mødrene og fedrene innenfor de tre APOE-gruppene. Dødsalderen var ca. 4 år tidligere for fedrene enn for mødrene (se tabell 4). Videre observerte vi en 12-måned tidligere alder ved død for ε4-bærere sammenlignet med ε2-bærere hos enten mannlige eller kvinnelige foreldre, mens ε3-bærerne var i mellom.

Etter å ha delt foreldrene inn i aldersgrupper under og mer enn 80 år (som før), observerte vi ikke en vesentlig forskjell i andelen mødre eller fedre til UKBB-deltakerne med noen av APOE-alleler (tabell 5). En svak nedgang i antall ε4-bærere ble observert i en alder av 86þ år (se tilleggsfig. 1).

3.3. Banespesifikk PRS-analyse

Vi har også estimert veispesifikke PRS-er for de 9 veiene som var assosiert med AD i Kunkle et al. GWAS (Kunkle et al., 2019) og undersøkte sammenhengen med risikoen for AD-fenotyper. Alle veianalyser ble utført med og uten APOE.

Resultatene kan sees i fig. 1 og i tilleggstabeller 2 og 4 for henholdsvis ADNI- og UKBB-datasett; med SE-er og AUC vist i henholdsvis tilleggstabeller 3 og 5. Alle effektstørrelser ble redusert i UKBB sammenlignet med ADNI på grunn av bruken av en "proxy" for AD i stedet for direkte vurdert AD.

I ADNI-data, alle veier i alle aldersgrupper (alle,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

"Aktivering av immunrespons"-veien, som ikke inneholder APOE-genet, viste en klar assosiasjon i hele ADNI-prøven (b ¼ {{0}}.279, p ¼ 0.{ {6}}08) og en enda sterkere assosiasjon i den eldre aldersgruppen (b ¼ 0,519, p ¼ 0,001), mens i den yngre gruppen var assosiasjonen ikke signifikant (p ¼ 0,458).

I UKBB viste alle veier en signifikant assosiasjon med parental AD for både APOE-regionen og PRS, unntatt APOE-regionen bortsett fra "aktivering av immunrespons" og "protein-lipidkompleks underenhetsorganisasjon"-veien for hvilke resultatene ikke gjensto. signifikant etter å ha delt deltakerne inn i aldersgrupper (tilleggstabell 4 og 5). Det økte antallet signifikante resultater skyldtes den mye større utvalgsstørrelsen i UKBB sammenlignet med ADNI; Imidlertid er mengden av signifikante resultater bemerkelsesverdig når parental AD brukes som en proxy og derfor er effektstørrelsene små. Igjen var effektstørrelsene i foreldres AD for APOE større i den yngre gruppen sammenlignet med den eldre gruppen, noe som støttet den økte APOE-effekten hos yngre individer. Effektstørrelsene for PRS unntatt APOE er små, og derfor er det vanskelig å sammenligne dem på tvers av grupper; 4 av de 9 traséene har litt større effektstørrelse i den eldre gruppen sammenlignet med den yngre gruppen. Lignende resultater vises når man bruker alder og kjønn som prediktorer i modellen.

"Aktivering av immunrespons"-veiassosiasjonen i KBB viste ikke et klart mønster som i ADNI-dataene. Selv om gruppen av alle foreldre, var assosiasjonen til denne veien statistisk signifikant (b ¼ {{0}}.013, p ¼ 0.0068), når delt etter alder , blir p-verdiene ikke-signifikante (p ¼ 0,060 og p ¼ 0,073, i henholdsvis den yngre og den eldre gruppen). Effektstørrelsene til den foreldrelige AD-foreningen var like i alle 3 gruppene (alle,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Til slutt, for både ADNI og UKBB, ble b-verdiene på tvers av begge aldersgruppene sammenlignet. Det var sterke bevis for en forskjell i bs mellom de yngre og eldre gruppene i alle traseer basert på APOE på tvers av begge datasettene, men det var ingen forskjell observert mellom bs for hver aldersgruppe for PRS-foreningen unntatt PO.

4. Diskusjon

Det er kjent at både alder og PRS (inkludert APOE) bidrar til ansvar for AD, men deres etiologiske forhold er ikke fullt ut klarlagt. Vi evaluerte en additiv modell der risikoen krever mindre bidrag fra vanlige SNP-er hos yngre individer. Vår studie drar nytte av bruken av de offentlig tilgjengelige og godt studerte ADNI-dataene og bekreftelsen av resultater i KBB-dataene ved å bruke familiehistorie som en proxy for AD.

Vår studie viser ikke bare at effekten av APOE er sterkere i den yngre gruppen sammenlignet med den eldre gruppen, i alderen minst 80 år, men den antyder at effekten av den polygene komponenten i sistnevnte aldersgruppe er betydelig større enn APOE alene. Dette innebærer at potensielt andre/ytterligere biologiske mekanismer for AD-utvikling kan identifiseres av den polygene komponenten utover APOE hos eldre individer. Derfor bør den aldersvarierende effekten av APOE og den polygene komponenten av AD tas i betraktning i både kliniske og vitenskapelige omgivelser. Det komplekse samspillet mellom den genetiske arkitekturen, kjønn og alder til pasienter indikerer inkorporering av disse risikofaktorene i både behandlingsplanlegging og innmelding i kliniske studier for å identifisere kognitivt normale APOE ε4-bærere som utvikler seg til AD (Riedel et al., 2016). Den større effekten av PRS hos eldre pasienter kan hjelpe til med å stratifisere individer for presisjonsmedisiner, og individer hvis AD er hovedsakelig påvirket av APOE kan kreve andre behandlinger enn de som påvirkes av den polygene komponenten av gjenværende varianter.

Arbeidet som presenteres i denne artikkelen støtter funn fra tidligere studier. Heterogeniteten til den polygene arkitekturen på tvers av aldre i AD ble demonstrert av Lo et al. Forfatterne viste at arvbarheten forklart av kromosom 19 var signifikant større hos de yngre deltakerne (Lo et al., 2019). Lignende resultater er også presentert i tidligere studier av Escott-Price (Escott-Price et al., 2015, 2017). Dessuten har en rekke studier antydet forskjeller i omfanget av effekten av APOE under hele perioden med AD-risiko, med APOE ε4 som nådde sin toppeffekt mellom 60 og 79 år (Bickeböller et al., 1997; Bonham et al. , 2016).

Resultatene våre til veiforbindelsen var ikke entydige i denne analysen. For begge datasettene var effektstørrelsene for APOE større i alle 9 veier i den yngre gruppen sammenlignet med den eldre kohorten; mens effektstørrelsene til PRS unntatt APOE-regionen var større i 6 av 9 veier i ADNI og i 4 av 9 veier i KBB. Videre viste "aktivering av immunrespons"-veiassosiasjonen i UKBB ikke et klart mønster som i ADNI-dataene, sannsynligvis på grunn av den reduserte statistiske kraften.

Resultatene av denne studien må sees i lys av noen begrensninger. ADNI er en anamnestisk klinisk populasjon uten rapporterte komorbiditeter som skal justeres for i analysen. Dessuten er utvalgsstørrelsen relativt lav, spesielt når de er delt inn i aldersgrupper. For å løse den siste begrensningen ble UKBB brukt til replikeringsformål; UKBB-dataene er imidlertid avhengige av en proxy for AD (foreldre-AD). Selv om analysen ved proxy ble brukt tidligere (Marioni et al., 2018), bør det bemerkes at foreldrenes AD har blitt gruppert av designere av UKBB med andre former for demens hvis prevalens i forskjellige aldersgrupper potensielt kan påvirke resultatene våre . På samme måte kombinerer den foreldrelige AD-fenotypen som brukes i denne studien AD/demens hos begge foreldre for å redusere multiple tester; Derfor kunne ikke foreldres sexeffekter redegjøres for i våre modeller. Vi undersøkte imidlertid mors og fars AD separat, noe som viste at effektstørrelser konsekvent er høyere hos mødre sammenlignet med fedre. En annen potensiell begrensning er det "vilkårlige" valget av aldersgrensen som brukes for å dele opp forsøkspersonene i grupper. Likevel ser disse grensene ut til å være i tråd med alder som ble rapportert i tidligere studier da effekten av APOE begynte å avta. Videre kan reduksjonen i APOE-frekvens i eldre aldre (Frisoni et al., 1998; Murman et al., 1996; Sando et al., 2008) skyldes sensurering av den tidligere utbruddet av AD i APOE ε4-bærere. Vi prøvde å adressere denne begrensningen ved å dele foreldrene inn i aldersgrupper under og over 80 år; Vi observerte imidlertid ingen stor forskjell i andelen mødre eller fedre i UKBB-deltakerne med noen av APOE-alleler. Ytterligere undersøkelser er nødvendig for å undersøke den potensielle eksistensen av overlevelsesskjevheter. En annen plausibel forklaring kan være at APOE ε4-bærere som ikke har utviklet seg til kognitiv svekkelse i løpet av risikoalderen på 65-75 år, kan ha beskyttende genetiske eller livsstilsfaktorer som forsinker denne progresjonen.

5. Konklusjon

I denne studien understreker vi at både APOE og PRS er prediktorer for AD-risiko som presenterer aldersavhengige effekter på progresjon til kognitiv nedgang. Vi viser at effekten av APOE på AD-risiko er sterkere hos personer med alder under 80 år, mens PRS bidrar mer til risikoen for AD-utvikling i alderen over 80 år. I den eldre gruppen har den polygene risikoskåren vist seg å være den samme eller høyere sammenlignet med den yngre gruppen. Aldersbaserte risikoestimater av den genetiske arkitekturen til sykdommen kan hjelpe i kliniske utprøvinger av sykdomsmodifiserende behandlinger og personlig medisin når effektive terapier er tilgjengelige.

Avsløringserklæring

Forfatterne EBellou, JW og VEP har samarbeidet med CytoxLtd gjennom deres Innovate UK-stipend. PD er ansatt i Tox Ltd.

Fra: 'Aldersavhengig effekt av APOE og polygen komponent på Alzheimers sykdom' avEftychia Bellou, et al