Den smittsomme årsaken til og forebyggende av Downs syndrom og Alzheimers sykdom

Leslie C. Norins, et al

Abstrakt

Fremskritt innen medisin og en tilsvarende økning i lang levetid har avslørt et uventet og oppsiktsvekkende fenomen: når de blir eldre, har personer med Downs syndrom økt risiko for å utvikleAlzheimerssykdom. Det har også en tendens til å vises i dem tidligere enn det som vanligvis sees i klassiske tilfeller. Det er også økende bevis som tyder på at den grunnleggende årsaken tilAlzheimerssykdomer infeksjon fra virale, bakterielle eller parasittiske mikroorganismer (f.eks. Herpes Simplex Virus, Toxoplasma gondii og mer). Årsaken til Downs syndrom er allment akseptert for å være "Trisomi 21", men årsaken til det er ukjent. Jeg antar at Downs syndrom i seg selv er forårsaket av en Alzheimers-kompatible mikrobe, som hos visse mottakelige individer etterfølges avAlzheimers sykdom, og de to sykdommene fortsetter sammen. Forstå forholdet mellom Downs syndrom,Alzheimerssykdom, og infeksjoner kan være et kritisk skritt mot forebygging av begge sykdommene.

Nøkkelord: Alzheimers sykdom, Downs syndrom, Smittestoffer, Patogener, Mottakelighet

Anti Alzheimer's disease (8)

Klikk for å få mer informasjon om Cistanche for Alzheimers sykdom

Introduksjon

Alzheimerssykdom(AD), står for 60–80 prosent av demensene hos eldre (de som er 65 år og eldre), og Downs syndrom (DS) er den vanligste kromosomforstyrrelsen hos barn. Begge har alvorlige konsekvenser for de berørte personene. Innenfor USA påvirker DS omtrent 8 av hver 10.000 levendefødte [1]. På verdensbasis har 44 millioner mennesker utviklet AD eller en relatert form for demens [2]. Men til dags dato er det ingen forebyggende eller kur for noen av tilstandene.

Bedre medisinsk behandling de siste tiårene har gjort det mulig for barn med DS å leve lenger enn de gjorde på begynnelsen av 1900-tallet. Denne ekstra levetiden har imidlertid avslørt et uventet og oppsiktsvekkende fenomen. Etter at de har passert 30 år, utvikler 50 prosent eller mer av disse DS-individeneAlzheimers sykdom(DS-AD), og ved fylte 60 år vil minst 70 prosent utvikle sykdommen [3]. Dette antyder at det sannsynligvis er en kobling eller relasjon mellom DS og AD, men nøyaktig hva det så langt har unngått påvisning [4].

Hypotesen

Min hypotese er at infeksjon med virale, bakterielle og parasittiske mikroorganismer er ansvarlige for både DS og AD, og jeg forutsier videre at hvis det kan elimineres tidlig, kan begge tilstandene kunne forebygges.

De fem hovedkomponentene i disse påstandene er (a) nevrodegenerasjonen i DS-AD er nesten identisk med den i klassisk AD, (b) patogener (virus, bakterier og parasitter) mistenkes i økende grad for å ha en rolle i AD, (c ) smittestoffer som er ervervet tidlig i livet kan tilsynelatende forsvinne, men dukke opp igjen år senere som en annen sykdom enn den opprinnelige, (d) visse smittestoffer, eller immunreaksjoner mot dem, oppdages på høyere nivåer enn forventet hos barn med DS eller deres mødre, og (e) mikrober kan forårsake endringer i kromosomer.

Nevrodegenerasjonen i DS-AD er nesten identisk med den i klassisk AD

Post-mortem-studier av DS- og AD-hjerner avslører kritiske patologiske likheter, spesielt når det gjelder amyloid- (A ). A-proteinet spiller en kritisk rolle i utviklingen av AD. Faktisk har amyloidkaskadehypotesen vært den rådende teorien bak utviklingen av AD [5]. A-proteinet er dannet fra det større amyloid-forløperproteinet (APP). Viktigere er at APP-genet er lokalisert på kromosom 21, og kjennetegnet ved DS er en ekstra kopi av dette kromosomet (også kjent som trisomi 21). Selv om APP-genet kanskje ikke forekommer i den DS-kritiske regionen, eksisterer det fortsatt en ekstra kopi av genet. Dette kan være grunnen til at A-proteiner begynner å akkumuleres tidligere hos individer med DS [6].

A finnes innenfor de ekstracellulære plakk og blodkarvegger hos både DS- og AD-pasienter, med A-oppbygging som skjer tidligere i livet for DS-pasienter [7]. DS- og AD-pasienter har tilsvarende forhøyede nivåer av plakkassosierte proteiner, og en lignende fordeling av plakk og nevrofibrillære floker, med større tetthet hos DS-pasienter [8]. Strukturelt sett er A-proteinet som finnes i AD nesten identisk med det som finnes i DS [9].

Patogener mistenkes i økende grad for å ha en rolle i AD

Mikrober som er rapportert i hjernen til AD-pasienter inkluderer herpes simplex-virus (HSV) [10,11], spiroketter [12-15], Chlamydia pneumoni [16,17], den parasittiske protozoen Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori og andre av denne slekten [21,22] og prioner [23,24]. De orale bakteriene assosiert med periodontal sykdom (Fusobacterium nucleatum og Prevotella intermedia) har også vist seg å være økt hos AD-pasienter sammenlignet med kontroller [25].

HSV gir et overbevisende eksempel på teorien om infeksjonsmiddel for AD. Det er over hundre publikasjoner som assosierer dette viruset med demens, f.eks. [26-28]. I en retrospektiv kohortstudie av 33 448 forsøkspersoner ble det funnet en 2.5- ganger økt risiko for å utvikle demens hos pasienter med enten HSV-1- eller HSV-2-infeksjoner, og en redusert risiko for demens var assosiert med bruk av anti-herpetiske medisiner for å behandle disse infeksjonene [29]. I tillegg, i en studie av 229 594 individer, hadde pasienter med Herpes zoster en 12 prosent høyere risiko for demens enn kontroller, mens slike pasienter behandlet med antivirale midler hadde en 24 prosent lavere risiko for demens [30].

Anti Alzheimer's disease (7)

Sykdommer som dukker opp senere i livet kan være forårsaket av organismer som invaderer år tidligere

Det er veletablert at visse organismer som er ervervet tidlig i livet, vises som én sykdom til å begynne med, men så flere tiår senere viser seg igjen som en annen tilstand. Et velkjent eksempel på dette er varicella-zoster; vannkopper hos en ungdom tilsynelatende helbreder seg selv, blir usynlig latent i nervene, og produserer år senere helvetesild hos den samme personen, nå eldre. Treponema pallidum, ved først å infisere en ung voksen, produserer en kutan sjankre og sekundært utslett, men blir deretter latent, og noen ganger vises tiår senere som skadelig neurosyfilis [31].

Medfødt cytomegalovirus (CMV) er en annen infeksjon som oppstår i spedbarn eller tidlig barndom [32]. Mens mange mennesker forblir asymptomatiske gjennom hele livet, utvikles kroniske og noen ganger alvorlige helseproblemer hos omtrent én av fem personer som har denne organismen [32,33]. Tilsvarende er den parasittiske protozoen Toxoplasma gondii, som infiserer en tredjedel av befolkningen i utviklede land, ofte asymptomatisk, men kan overføres fra mor til foster (medfødt toksoplasmose) under eller rett før svangerskapet, og potensielt forårsake spontanabort (eller dødfødsel) eller alvorlig visuelle, hørsels-, motoriske, kognitive, visuelle eller hørselsproblemer hos et barn [18,34].

Overføring av smittestoffer kan starte så tidlig som unnfangelsen eller til og med før. Det er funnet 27 virus som forårsaker viremi i menneskelig sæd eller sæd, hvorav noen kan forårsake akutte infeksjoner (f.eks. Zika- og Ebola-virus), og andre som kan forårsake latent eller kronisk infeksjon (f.eks. CMV og HIV) [35 ]. Zika-virus kan forårsake medfødt mikrocefali, som også kan pådra seg etter fødselen. Andre virus, som hepatitt B, C, HPV og HIV, kan også overføres til fosteret [35]. Det er viktig å huske på at ikke alle smittestoffer som mistenkes for å spille en årsaksrolle i utviklingen av AD erverves i løpet av barndommen, slik som HSV-1 og P. gingivalis. Imidlertid er infeksjoner generelt fortsatt en risikofaktor for AD, og disse infeksjonene i barndommen kan forverres når de dukker opp igjen av den ekstra kopien av APP-genet som er ansvarlig for å produsere beta-amyloidproteiner på kromosom 21.

DS-barn og deres mødre har bevis for visse smittestoffer

HSV-1-viruset har blitt oppdaget i hjernen til pasienter med DS [36]. Det er imidlertid verdt å merke seg i denne studien at virale antistoffer også påvises i kontroller. DS-individer har også ofte høyere antistofftitere mot Epstein-Barr-virus enn kontrollbarn [37]. I en annen studie av 19 DS-individer med periodontale lesjoner, viste subgingival prøvetaking at 32 prosent hadde Epstein-Barr-virus type 1, 26 prosent hadde CMV, 16 prosent hadde HSV og 11 prosent hadde en viral samtidig infeksjon [38].

I en studie som undersøkte anti-toksoplasma IgM og IgG antistoffnivåer hos 120 barn med nevrologiske lidelser sammenlignet med 120 friske kontrollbarn, hadde DS-barn en statistisk signifikant økning i anti-toksoplasma IgG og IgM seropositivitet [39]. En annen studie undersøkte serumet oppnådd fra 53 mødre til DS-barn og 154 mødre til friske kontrollbarn under graviditet eller under fødsel; her var IgG-antistoffer mot HSV-2 signifikant høyere hos mødre til DS-barn sammenlignet med mødre til friske kontrollbarn [40]. Selv om de ikke er definitive, kan disse resultatene indikere at HSV-2 (eller andre virus) kan overføres fra mødre til barn og forårsake Trisomi 21, spesielt hvis individet med Trisomi 21 (og dermed DS) har en spesifikk mottakelighet til patogenet.

En metode for å kartlegge mikrober (bakterier og sopp) i en prøve, 16S rRNA-sekvensering, har blitt utført for å undersøke tarmmikrobiotaen til DS-individer sammenlignet med kontroller. I en liten studie av DS-individer er det rapportert avvik, spesielt inkludert en overflod av Parasporobacterium, Veillonellaceae og Sutterella, hvorav sistnevnte er signifikant korrelert med totalpoengsummen avvikende atferdssjekk (ABC), noe som indikerer en potensiell rolle for dette slekt i atferd [41]. Interessant nok har Sutterella også blitt funnet å være forskjellig rikelig hos AD-pasienter versus kontroller [42].

Smittestoffer kan påvirke kromosomer

Når virus er overført medfødt, kan de også forårsake kromosomavvik. Menneskelige virus kan, etter å ha infisert en vert, integrere genomet sitt i den personens kromosomer [43]. Dette kan oppstå tilfeldig eller som en del av den virale livssyklusen, som potensielt kan føre til langsiktig persistens i tillegg til skadelig innvirkning på vertscellene. Et slikt virus som forårsaker DNA-brudd er CMV [44]. I tillegg kan CMV infisere celler i fostre, og indusere kromosomavvik som resulterer i medfødte abnormiteter [45]. Kromosomer fra DS-pasienter ser også ut til å være mer følsomme for brudd enn kromosomer fra kontrollpersoner etter varicella-zoster/vannkopper-infeksjon [46].

En av de mest veletablerte forekomstene av viral integrering i vertskromosomer involverer humant herpesvirus 6 (HHV-6) [43]. Forskning tyder på at minst 90 prosent av barna er infisert med HHV-6 før 2 års alder [47]. HHV-6 viralt DNA kan til og med føres gjennom kimlinjen; faktisk har omtrent én prosent av mennesker i USA HHV-6 viralt DNA integrert i kromosomene deres, spesielt i telomerene deres [48]. De integrerte genomene kan senere dukke opp som funksjonelle infeksiøse virus i verten og har også vært implisert i encefalitt, multippel sklerose, idiopatisk kardiomyopati, myokarditt og mesial temporallappepilepsi [48].

En av typene HHV-6, HHV-6A, har også blitt tiltalt for dysregulering av autofagi i både nevroner og astrocytomceller, som har vært assosiert med økt produksjon av A-protein så vel som tau-protein hyperfosforylering, som begge er assosiert med AD patofysiologi [49]. Hvis HHV-6 eller et annet virus integreres i kromosom 21 hos barn med DS, kan det tenkes å dukke opp år senere for å utløse AD. Dermed kan mikrober og patogener, slik som HHV-6, både utløse Trisomi 21 og dukke opp igjen senere som årsaksagens i DS-AD.

Diskusjon

Utseendet til AD hos så mange aldrende DS-individer er plagsomt. Men er også en forskningsutfordring. Kan noen av svarene på årsaken til AD-DS avsløre grunnårsaken til klassisk AD hos eldre? Eller til og med belyse en formbar grunnårsak til selve Trisomi 21? Dessverre er undersøkelsene så langt relativt få.

Oppdagelsen av det ekstra kromosomet som indikerer Trisomi 21 var en viktig oppdagelse og diagnostisk hjelp. Det har vakt mye oppmerksomhet og publisitet og sies ofte å være "årsaken" til DS. Imidlertid er det fortsatt ingen klar forståelse av hvordan denne kromosomavviket oversettes til tegn og symptomer på selve DS. Forskere er godt klar over at korrelasjon ikke er lik årsakssammenheng. Til tross for sin berømmelse, kan det hende at trisomi av det 21. kromosomet i seg selv ikke er hovedårsaken til DS. Så langt er det bare bevist å være en verdifull laboratoriemarkør med spennende egenskaper.

En omfattende analyse av mikrobiotaen som skiller DS-individer fra normale kontroller vil sannsynligvis være veldig informativ. Metagenomikk-sekvensering, som oppdager hele spekteret av mikrober, inkludert bakterier, virus, sopp og parasitter funnet i en enkelt prøve, ville være svært nyttig for denne applikasjonen [50]. Så vidt jeg vet har det ikke blitt brukt tidligere.

Det finnes en rekke andre eksperimentelle studier som kan støtte denne hypotesen. For eksempel kan DNA-sekvensering utføres i DS og kontroller tidlig i livet for å undersøke om det er viralt DNA tilstede. Det vil også være nyttig å bruke dyremodeller for denne hypotesen. Spesielt kan det gi direkte årsaksbevis for at virus kan indusere DS, et poeng som er vanskelig, om ikke umulig, å gjøre med mennesker og kliniske data. Dette er forskningsområder som er prime for leting. Det er også et interessant poeng at når kvinner blir eldre, øker de sjansene for trisomi 21 hos barna sine [51], og dette kan skyldes økt patogeneksponering. Også dette kan undersøkes i en forskningssetting.

En begrensning ved den nåværende hypotesen er at virusinduserte DNA-avvik ikke har blitt observert direkte på kromosom 21. Fremtidige studier vil være nyttige for å fastslå i cellulære modeller om virus eller mikrober assosiert med utviklingen av AD kan forårsake kromosomavvik, spesielt på kromosom 21. Hvis et smittestoff faktisk er involvert i å generere trisomi 21, og muligens DS-AD senere, kan det være mulige forebyggende midler allerede tilgjengelig. Jeg har skissert noen slike forebyggende tiltak andre steder [52].

Alle disse områdene krever ytterligere evaluering og forskning. Mistanken om at et smittestoff sannsynligvis er involvert i utviklingen av DS og AD åpner dørene for utforskning av mulige forebyggende tiltak og terapier.

Erklæring om konkurrerende interesse

Forfatterne erklærer at de ikke har noen kjente konkurrerende økonomiske interesser eller personlige forhold som kan ha sett ut til å påvirke arbeidet som er rapportert i denne artikkelen.

Offentliggjøring av støtte
Dr. Norins er grunnlegger og rektor for Alzheimers Germ Quest, en veldedighetsorganisasjon basert i Florida for å oppmuntre til dypere undersøkelser av den mulige rollen til mikrober iAlzheimerssykdom. Den er uavhengig, selvfinansiert, og søker eller tar ikke imot donasjoner utenfra. Det har ingen kommersielle aktiviteter og ingen interaksjoner med den farmasøytiske industrien.

Anti Alzheimer's disease (2)