Aldersrelatert NAFLD: Bruken av probiotika som en støttende terapeutisk intervensjon del 1

Abstrakt: Menneskelig aldring, en naturlig prosess preget av strukturelle og fysiologiske endringer, fører til endringer av homeostatiske mekanismer, nedgang i biologiske funksjoner, og deretter blir organismen sårbar for ytre stress eller skade. Den eldre befolkningen er utsatt for å utvikle sykdommer på grunn av forringelse av fysiologiske og biologiske systemer. Med aldring øker produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS), og dette forårsaker lipid-, protein- og DNA-skade, noe som fører til cellulær dysfunksjon og endrede cellulære prosesser. Faktisk spiller oksidativt stress en nøkkelrolle i patogenesen av flere kroniske lidelser, inkludert leversykdommer, slik som ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD). NAFLD, den vanligste leversykdommen i den vestlige verden, er preget av intrahepatisk lipidakkumulering; er svært utbredt i den aldrende befolkningen; og er nært assosiert med fedme, insulinresistens, hypertensjon og dyslipidemi. Blant risikofaktorene som er involvert i patogenesen til NAFLD, spiller den dysbiotiske tarmmikrobiotaen en viktig rolle, noe som fører til lavgradig kronisk betennelse, oksidativt stress og produksjon av forskjellige giftige metabolitter. Tarmmikrobiotaen er et dynamisk økosystem av mikrober som er involvert i opprettholdelsen av fysiologisk homeostase; endringen av dens sammensetning og funksjon, under aldring, er involvert i forskjellige leversykdommer. Derfor kan restaurering av tarmmikrobiota være en komplementær tilnærming til behandling av NAFLD. Administrering av probiotika, som kan lindre oksidativt stress og fremkalle flere antialdringsegenskaper, kan være en strategi for å modifisere sammensetningen og gjenopprette sunn tarmmikrobiota. Faktisk kan probiotika representere et gyldig supplement for å forebygge og/eller hjelpe til med å behandle noen sykdommer, for eksempel NAFLD, og ​​dermed forbedre den allerede tilgjengelige farmakologiske intervensjonen. I aldring vil dessuten intervensjon av prebiotika og fekal mikrobiotatransplantasjon, samt probiotika, gi nye terapeutiske tilnærminger. Den relevante forskningen er imidlertid begrenset, og flere vitenskapelige forskningsarbeid må gjøres om kort tid for å bekrefte deres effektivitet.

Glykosid av cistanche kan også øke aktiviteten til SOD i hjerte- og levervev, og redusere innholdet av lipofuscin og MDA i hvert vev betydelig, effektivt rense ulike reaktive oksygenradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) og beskytte mot DNA-skader forårsaket av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en sterk renseevne for frie radikaler, en høyere reduserende evne enn vitamin C, forbedrer aktiviteten til SOD i sædsuspensjon, reduserer innholdet av MDA og har en viss beskyttende effekt på sædmembranfunksjonen. Cistanche-polysakkarider kan øke aktiviteten til SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevev hos eksperimentelt senescent mus forårsaket av D-galaktose, samt redusere innholdet av MDA og kollagen i lunge og plasma, og øke innholdet av elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlenger hypoksitiden hos eldre mus, forbedrer aktiviteten til SOD i serum og forsinker den fysiologiske degenerasjonen av lunge hos eksperimentelt eldre mus. Med cellulær morfologisk degenerasjon har eksperimenter vist at Cistanche har den gode antioksidantevnen og har potensial til å være et medikament for å forebygge og behandle aldringssykdommer. Samtidig har echinacoside i Cistanche en betydelig evne til å rense DPPH-frie radikaler og kan rense reaktive oksygenarter, forhindre frie radikal-indusert kollagennedbrytning, og har også en god reparasjonseffekt på anionskader av tymin frie radikaler.

Klikk på Anti-aldring Cistanche Root Supplement

【For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Introduksjon

Den såkalte tarmmikrobiotaen (GM) består av en rekke forskjellige populasjoner av mikroorganismer (bakterier, arkea, sopp og virus) som befinner seg i mage-tarmkanalen til pattedyr. I de senere årene har en betydelig interesse for tarmmikrobiota spredt seg, siden den regnes som en av nøkkelfaktorene som bidrar til opprettholdelsen av fysiologisk tarmhomeostase, beskyttelsen mot patogener og moduleringen av immunsystemet. Alle disse viktige funksjonene gjør GM til et grunnleggende system i stand til å regulere vertens helse [1,2]. Mange typer forskning på GM-sammensetning, utført både hos dyr og mennesker, har fremhevet dens involvering i utbruddet og progresjonen av flere lidelser, inkludert nevrodegenerative; kardiovaskulær; gastrointestinale; og metabolske sykdommer, som fedme, diabetes type 2 og ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) [3].

Den progressive degenerasjonen av vevet, med påfølgende endring av organenes struktur og funksjon, og tap av homeostase, gjør eldre mer utsatt for å utvikle sykdommer [4–6]. Under aldring er det mye rapportert at den økte ubalansen mellom produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og antioksidantenzymekspresjon fører til utbruddet av oksidativt stress (OS), med påfølgende skade på proteiner, DNA og cellulære organeller [7]. Spesielt, i tarmen, forårsaker OS, sammen med en stillesittende livsstil, endringer i kosthold og administrering av medikamenter GM-dysbiose, som bidrar til økningen i tarmpermeabilitet, noe som resulterer i frigjøring av bakterier, endotoksiner og pro-oksidanter i tarmen. den systemiske sirkulasjonen. Til syvende og sist bidrar alle disse faktorene til utviklingen av leversykdommer, slik som NAFLD [8]. For tiden regnes NAFLD som den vanligste kroniske leversykdommen i den vestlige verden, og den er preget av en overdreven intrahepatisk fettakkumulering og er sterkt assosiert med fedme, hypertensjon og insulinresistens [9]. Patogenesen til NAFLD er ikke fullstendig forstått, men den mest akkrediterte hypotesen er interaksjonen mellom miljøfaktorer (som et hyperkalorisk kosthold), GM-forandringer, en stillesittende livsstil og genetisk disposisjon [10]. Over tid kan NAFLD bli alkoholfri steatohepatitt (NASH), og til slutt utvikle seg til fibrose, cirrhose og hepatocellulært karsinom [11]. For å blokkere progresjonen av NAFLD, og ​​dermed forbedre eldres helse, er forebygging av sykdommen viktig. Bruk av probiotika, som er levende mikroorganismer med mange helsemessige fordeler, kan være en gyldig strategi, takket være deres evne til å gjenopprette GM og lindre oksidativt stress [12].

Denne gjennomgangen tar sikte på å understreke de mulige faktorene som forårsaker GM-dysbiose og forstyrrelse av intestinal permeabilitet hos eldre mennesker, med fokus fremfor alt på OS, med spesiell oppmerksomhet på sammenhengen mellom en endret GM og utviklingen av NAFLD. Vi diskuterer også de NAFLD-assosierte GM-signaturene og bruken av probiotika som en potensiell terapeutisk strategi for å gjenopprette GM til en sunn tilstand og motvirke NAFLD-progresjon.

2. Ikke-alkoholisk fettleversykdom og ikke-alkoholisk Steatohepatitt

Ikke-alkoholisk fettleversykdom er et paraplybegrep som inkluderer enkel steatose eller ikke-alkoholisk fettlever (NAFL) og dens progresjon til alkoholfri steatohepatitt. NAFLD er den hepatiske manifestasjonen av det "metabolske syndromet", som også omfatter dyslipidemi, hypertensjon, insulinresistens og diabetes [13,14]. Nylig har begrepet NAFDL blitt foreslått erstattet av den mer generiske definisjonen av metabolsk-assosiert fettleversykdom (MAFLD), selv om den tradisjonelle nomenklaturen generelt foretrekkes av flertallet av eksperter, hovedsakelig fordi mange kliniske studier er for tiden spesifikt rettet mot NASH [15]. Omtrent en fjerdedel av verdens befolkning lider av NAFLD [16], med rater som overstiger 43 prosent hos pasienter med metabolsk syndrom [17]. Progresjon til NASH har blitt observert hos omtrent 10 prosent av pasienter som lider av NAFLD, og ​​mer vanlig hos pasienter som lider av diabetes (37,7 prosent), som også har den høyeste prevalensraten av NAFL (55,5 prosent) [18]. I NASH er leverfettavsetningen ledsaget av økt fri fettsyreoksidasjon og mitokondriell dysfunksjon, noe som fører til en kronisk inflammatorisk tilstand, som igjen kan føre til høy risiko for fibrose, skrumplever og utvikling av hepatocellulært karsinom [11,19] . Tradisjonelt ble to hoved-"treff" antatt å være involvert i NAFLD-patogenesen, som den første intrahepatiske fettakkumuleringen utløst av en stillesittende livsstil, dårlige ernæringsvaner og insulinresistens [20], og den andre en lipid-indusert overproduksjon av ROS [21]. To-treff-hypotesen, ved en konsensus, anses nå for forenklet, og en "multiple-hit-hypotesen" har blitt foreslått i stedet [11]. Multiple-hit-hypotesen har blitt beskrevet som en "integrert respons" av organismen på kombinasjonen av hyperkalorisk ernæring og en stillesittende livsstil i en genetisk disponert vert, noe som fører til metabolsk syndrom og fedme [22]. Disse hendelsene er ledsaget av insulinresistens i muskelen som respons på økte nivåer av sirkulerende frie fettsyrer, noe som fører til en økning i hepatisk de novo lipogenese (DNL) og en ubalanse i fettvevs lipolyse, noe som resulterer i høyere nivåer av sirkulerende fettsyrer overført til leveren [22]. Insulinresistens bidrar også til frigjøring av adipokiner og inflammatoriske cytokiner fra fettvevet [23]. Aldring påvirker prosessen med de novo lipogenese (DNL) hovedsakelig gjennom endringer i systemiske mediatorer som insulin og leptin; faktisk er aldring en insulin- og leptin-resistent tilstand [24]. Mange faktorer bidrar til insulinresistens ved aldring, inkludert en økning i kroppsfett og visceralt fett, økt fettvevsbetennelse, en økning i sirkulerende cytokiner, en stillesittende livsstil og endringer i veksthormonet/insulinlignende vekstfaktor I ( GH-IGF) akse [25]. Insulinresistens har vist seg å indusere en økning i det prosentvise bidraget fra DNL til hepatisk lipidakkumulering [26]. Transkripsjonsfaktorer sterol regulatory element-bindende protein (SREBP)-1c og karbohydratresponsivt elementbindende protein (ChREBP)-1, drevet av henholdsvis insulin og glukose, spiller en avgjørende rolle i å stimulere DNL i hepatocytter gjennom en økning i transkripsjonen av hastighetsbegrensende DNL-enzymer som fettsyresyntase (FAS), stearoyl-CoA-desaturase-1 (SCD1) og acyl-coA-karboksylase (ACC) [27]. I likhet med insulinresistens øker også serumleptinnivået ved aldring, sammen med en paradoksal mangel på effekter på grunn av flere årsaker, inkludert reseptordesensibilisering, mutasjoner i genene som koder for leptin og dets reseptorer, samt proteiner involvert i selvregulering av leptin syntese og endringer i blod-hjerne-barriere-permeabilitet [28,29]. Leptin fungerer som "metthetssignalet", og virker primært på nivået av hypothalamus for å redusere appetitten; så reduserte leptinnivåer eller leptinresistens resulterer i et høyere matinntak [30]. I tillegg til sin sentrale rolle kan leptin ha en direkte virkning på DNL; reseptorer for leptin har også blitt funnet i perifert vev inkludert leveren [31], så endringer i leptinsignalering kan også resultere i direkte DNL enzym positiv modulering [24]. I leveren fører overdreven fettakkumulering til lipotoksisitet, en tilstand som fremmer oksidativt stress og påvirker mitokondrie- og endoplasmatisk retikulums fysiologiske funksjoner [32]. Til sammen fører disse prosessene til kronisk leverbetennelse ledsaget av celledød, aktivering av hepatisk stellatcelle (HSC) og fibrose. Den opprinnelige antagelsen om at steatose alltid går foran betennelse er imidlertid ikke alltid riktig; faktisk kan NASH også være den første leverskaden: det er tidspunktet og kombinasjonen av fornærmelser som avgjør om steatose eller NASH vil oppstå først [33]. Nylig har et underskudd av lipofagi blitt identifisert som en ytterligere bidragsyter til lipidoverakkumulering i NAFLD-patogenesen [34]. Lipofagi er en svært regulert trinnprosess som består av (1) proteinmediert sekvestrering av lipiddråper i cytosoliske vesikler og dannelse av et fagosom; (2) transport av et fagosom til et lysosom og dannelse av autofagolysosomet; og (3) lipidnedbrytning av lysosomale lipaser [35]. Mange proteiner er involvert i denne prosessen. Lasteadapteren p62 er viktig siden den forbinder den lipidiske lasten med autofagosomer; forhøyede P62-nivåer er vanligvis en markør for redusert autofagi. LC3-II, et protein som retter seg mot den forlengede autofagosomemembranen, brytes ned av lysosomale proteaser; derfor indikerer økningen i LC3-II dens svekkede omsetning [36]. Både P62- og LC3-II-proteiner ble funnet å akkumulere i diettforede C57BL/6J-hannmus med høyt fettinnhold og dyrkede Huh7-celler med høyt fett/høyt glukose [35]. I tillegg, hos NAFLD-pasienter, var lipiddråpebelastede lysosomer og P62/sekvestosom (SQSTM)1-klynge assosiert med henholdsvis NAFLD-aktivitetsscore (NAS) og fibrosestadium, samt ekspresjonsnivåer av lysosomale gener og autofagierelaterte gener, viser at nedsatt autofagi er assosiert med trekk ved avansert sykdom [35].

3. Tarmmikrobiota og oksidativt stress

Den menneskelige mikrobiotaen består av et bredt spekter av mikroorganismer som befinner seg i forskjellige deler av kroppen, inkludert huden og gastrointestinale, genitourinære og luftveier [37]. I tillegg til disse kroppsdistriktene har urinrøret og brystkjertlene sine mikrober [38]. GM er et komplekst og dynamisk økosystem av billioner av kommensale mikroorganismer, inkludert forskjellige samfunn av bakterier og noen medlemmer av arkea, sopp og virus, som lever i mage-tarmkanalen og gir opphav til et gjensidig forhold til verten [39,40 ]. Koloniseringen av mage-tarmkanalen av bakterier begynner in utero, via morkaken og morens fostervann [41], mens etter fødselen, leveringsmåten (naturlig eller keisersnitt), fôring (amming eller kunstig), inntak av antibiotika eller probiotika i løpet av de første dagene av livet påvirker genetikk og miljøfaktorer sammensetningen av GM [39,42]. Bifidobakterien dominerer hovedsakelig mikrobiotaprofilen til spedbarn, som kontinuerlig kan endre seg i løpet av de første 3 leveårene [43] i henhold til en rekke faktorer, som ernæring, geografisk fordeling [44], genetisk bakgrunn og immunologiske stimuli [45] . Etter 3 års alder får GM et mer komplekst voksenmønster som er relativt stabilt gjennom voksen alder [37]. Genetikken til friske voksne er nemlig sammensatt av anaerobe bakterier, hvorav de fleste (mer enn 90 prosent) tilhører phyla av Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella og Porphyromonas) og Firmicutes (Clostridia), etterfulgt av en liten prosentandel (1– 8 prosent) av Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria og Verrucomicrobia [46,47]. GM er nødvendig for menneskers helse; faktisk kan det modulere medfødte og adaptive immunresponser, regulere cellulær vekst og bevare epitelbarrierefunksjon [48]. Videre er GM også involvert i glukose- og lipidmetabolisme, energibalanse, avgiftning, vitamin K-syntese og produksjon av kortkjedede fettsyrer (SCFAer; acetat, propionat og butyrat) [45,47].

I det hele tatt, basert på sammensetningen, beskrives GM som et organ med høy grad av variasjon og heterogenitet, i stand til å endre og tilpasse seg behovene til vertens menneskekropp [37]. Som et resultat har hver persons GM en unik sammensetning som skiller seg fra andre [49]. Likevel endres GM-sammensetningen drastisk etter hvert som mennesker eldes på grunn av ulike faktorer, inkludert livsstil, kostholdsvaner, stress, bruk av antibiotika og medikamenter og miljøstimuli [39,50] (Figur 1). Denne hendelsen resulterer i skade og tap av intestinal homeostase [51], og dermed, hos eldre, får GM spesifikke egenskaper som færre nyttige bakterier, endringer i dominerende tarmarter (reduksjon av Firmicutes og økning i fakultative aerobe bakterier), og spredning av patobionter spredning (streptokokker, stafylokokker, enterobakterier og enterokokker), som er ansvarlige for utbruddet i tarmen av en inflammatorisk tilstand i tarmen [37,52,53]. Videre er den dysbiotiske mikrobiotaen ikke lenger i stand til å utføre sine primære fordelaktige funksjoner, og fører dermed til produksjon av giftige metabolitter og til betennelse, som igjen forårsaker utvikling av en rekke metabolske sykdommer, som hyperkolesterolemi, diabetes, fedme, NAFLD , og dens progresjon til NASH [54,55].

Siden eldre mennesker har problemer med å hevelse og tygge, i forbindelse med redusert fordøyelsesmotilitet [56], spiller ernæring en nøkkelrolle i å endre GM-profilen [57]. En diett som mangler fiber og proteiner, for eksempel, samt mangel på vitamin D og kalsium, kan endre sammensetningen av GM, [58,59]. Dessuten kan inntak av plantebaserte proteiner, animalske proteiner, inulin, olivenolje og omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA) også modulere GM [60]. Foruten kosthold, kan GM-dysbiose også være forårsaket av oksidativt stress og behandling med legemidler rettet mot menneskelige celler i stedet for mikroorganismer, slik som antidiabetika (metformin), protonpumpehemmere (PPI), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), og atypiske antipsykotika (AAP) [61,62].

Akkumulering av ROS produsert av cellulære metabolske og respiratoriske prosesser er anerkjent som en av årsakene som fremmer aldring [63]. ROS og reaktive nitrogenarter (RNS) er nemlig avgjørende for cellulær spredning og differensiering, frigjøring av cytokiner, metabolisme og immunrespons. De produseres naturlig av organismens celler i lave nivåer [7]. Under fysiologiske forhold har organismen flere antioksidative forsvarsmekanismer, inkludert enzymer (katalase, glutationperoksidase og superoksiddismutase) og antioksidanter (som vitamin C, vitamin E, urinsyre, karotenoider og flavonoider), som kan beskytte den mot oksidanter. arter; i stedet, når folk blir eldre, er det en cellulær ubalanse mellom disse forsvarene og ROS-generering, til fordel for oksidanter, noe som resulterer i OS [7,64]. OS forårsaker molekylær og cellulær skade, spesielt på proteiner, lipider, DNA og organeller [7,65], og bidrar dermed til ukontrollert spredning, betennelse og celledød gjennom apoptose [66].

Under aldring vil endringen av cellulære makromolekyler, så vel som dysfunksjonen på nivået av mitokondrier, som representerer den primære energikilden, og den påfølgende videre produksjonen av ROS, til slutt føre til utbruddet av aldersrelaterte lidelser [64].

Spesifikt, på tarmnivå, resulterer den kontinuerlige eksponeringen av slimhinnen for oksidanter avledet fra kosthold og bakterier i overdreven produksjon av ROS og den påfølgende utbruddet av oksidativt stress [66]. OS kan forstyrre tykke epiteliale tight junctions, og deretter øke tarmslimhinnepermeabiliteten, og dermed føre til et fenomen kjent som "lekk tarm"-syndrom. Denne tilstanden er preget av translokasjon av prooksidanter og antigener, som lipopolysakkarider (LPS), bakterier og deres endotoksiner inn i den systemiske sirkulasjonen, hvor de når ulike målorganer [40,46], noe som resulterer i flere patologiske tilstander, bl.a. metabolske forstyrrelser og infeksjonssykdommer og systemiske sykdommer (som hjerte, nevrodegenerativ og neoplastisk) [40,67].

Som nevnt før, mens sammensetningen av GM ser ut til å være direkte assosiert med ROS-produksjon i tarmen [68], avslørte andre forfattere [60] omvendt at overflod og sammensetning av GM kan påvirke tarmproduksjonen av ROS. Forbruket av probiotiske bakterier og antioksidantnæringsstoffer som kan endre GM kan redusere ROS-produksjonen ved å hemme prooksidantenzymer og stimulere antioksidantenzymer og relaterte veier [60]. Videre kan GM selv produsere antioksidantmolekyler (glutation, butyrat og folat) i stand til å beskytte tarmen mot giftstoffer og ROS [69].

Til slutt, gitt at en ubalanse mellom generering av oksygenarter og antioksidantforsvar forårsaker tarmskade, fører en overdreven mengde ROS og RNS til et forhøyet cellulært oksidativt stress, noe som bidrar til GM-dysbiose, som favoriserer flere gastrointestinale tilstander, som betennelse og metabolske forstyrrelser, som NAFLD [60]. Endringen av tarmmikrobiota er en viktig faktor som bidrar til patogenesen av NAFLD og dens progresjon til NASH [54]. Spesielt fører dysbiose og oksidativt stress til en dysregulering av intestinal permeabilitet, noe som resulterer i frigjøring av endotoksiner og mikrobiotametabolitter, avledet fra sakkarolytisk og proteolytisk gjæring, på nivå med leveren, med en påfølgende økning i akkumulering av leverfett. og betennelse [8], typiske tegn på denne sykdommen. Over tid, hvis disse forholdene vedvarer, utvikler NAFLD seg til NASH, den mer alvorlige formen, preget av hepatocellulær skade, kronisk betennelse og fibrose [70] (Figur 2).

4. Tarmmikrobiota og NAFLD-utvikling i dyremodeller

I de siste tiårene har fekale transplantasjonseksperimenter i mus gitt en økende mengde bevis om en årsaksrolle mellom GM-endringer og NAFLD/NASH-utvikling [71,72]. GM ble studert i forskjellige dyremodeller av NAFLD, og ​​endringen ble funnet å være assosiert med NAFLD-genese og progresjon. Voksne bakteriefrie mus matet med en vanlig diett, når de ble utsatt for en mikrobiota høstet fra konvensjonelt oppdratt dyr, viste en 60 prosent økning i kroppsfettinnhold og økningen i insulinresistens, muligens på grunn av økningen i absorpsjonen av monosakkarider fra tarmlumen, noe som resulterer i induksjon av hepatisk de novo lipogenese [73]. Tilsvarende er villtype bakteriefrie mus matet med et vestlig, fettrikt, sukkerrikt kosthold mindre utsatt for å utvikle steatose sammenlignet med dyr oppdrettet under konvensjonelle forhold [74,75]. Tvert imot utvikler steatose regelmessig i bakteriefrie knockout-mus (KO) som mangler fastende-indusert fettfaktor (FIAF), en sirkulerende lipoproteinlipase-hemmer som normalt undertrykkes av GM, noe som tyder på at FIAF er en mediator av mikrobiell regulert energilagring [74 ]. Å anerkjenne rollen til GM i utviklingen av NAFLD innebærer også konseptet om at NAFLD potensielt er en overførbar prosess [76]. Bakteriefrie mus kolonisert med cecal-innholdet samlet fra donorer, enten respondere eller ikke-responderere på en fettrik diett, utviklet symptomer som var sammenlignbare med den respektive donoren når de ble matet med samme diett. Med andre ord utviklet bakteriefrie mus som mottok intestinal mikrobiota fra respondermus makrosteatose og hyperglykemi; annerledes, mus som mottar tarmmikrobiota fra ikke-responderende mus, utvikler ikke NAFLD når de mates med en fettrik diett [77]. En lignende effekt ble sett hos mus kolonisert med human GM fra friske individer eller NAFLD-pasienter: mus matet med et fettrikt kosthold utviklet mer alvorlige NAFLD-symptomer når de fikk mikrobiota fra NAFLD-pasienter og omvendt [78]. I nyere arbeid ble quercetin administrert til donormus matet med en fettrik diett for å modulere mikrobiotasammensetningen; transplantasjon av mikrobiota fra quercetin-behandlede givere i bakteriefrie mus resulterte i en beskyttende fenotype mot diett-indusert NAFLD [79]. Videre, hos mus matet med en vestlig diett, var en forverring av NASH-symptomer assosiert med uttømming av G-proteinkoblet kjemokinreseptor CX3CR1; uttømming av GM ved bruk av bredspektrede antibiotika ble også funnet å beskytte mus mot diett-indusert NASH, på samme måte som det som ble demonstrert i bakteriefrie mus [80].

Dietten med metionin-kolinmangel (MCD) er en annen veletablert dyremodell av NAFLD. I denne modellen påvirker kolinmangel triglyserideksport via lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL), noe som resulterer i hepatisk steatose; i tillegg svekker mangelen på metionin glutationsyntesen, noe som forårsaker en betydelig økning i oksidativ skade [14]. Den MCD diett-induserte NAFLD er preget av hepatisk ballongdannelse, markert oksidativt stress, kronisk betennelse og fibrose, uten utvikling av hyperglykemi, dyslipidemi og insulinresistens; derfor er den mer egnet for studiet av betennelse og fibrose [81]. Hos mus induserer administrasjonen av MCD-dietten vedvarende endringer i GM og svekkelse av tarmbarrieren [82]. Men uventet, hos MCD-mus gir behandlingen med bredspektret antibiotika, som tar sikte på å tømme mikrobiotaen, ikke den samme effekten som sees hos bakteriefrie eller antibiotikabehandlede mus matet med en vestlig diett, noe som resulterer i forverring av steatose, betennelse, en høyere histopatologisk NAFLD-aktivitetsscore (NAS) og et betydelig høyere lever-til-kroppsvektforhold [83]. I kontrast har mikrobiotamoduleringen via probiotika vist gunstige effekter både i NAFLD-modellen med høyt fettinnhold og i den MCD-induserte NASH [84], noe som tyder på at i MCD-modellen bevarer mikrobiotaen sin beskyttende aktivitet, som går tapt i høy -fett og vestlige diettmodeller av NAFLD. Disse siste arbeidene antyder at mikrobiotaen bør sees på som både et potensielt terapeutisk middel og et medikamentmål for behandling av NAFLD.

En alternativ NAFLD-modell består av tilskudd av høye doser fruktose i et vanlig kosthold [14]. Interessant nok resulterer høyt fruktosetilskudd ikke nødvendigvis i kroppsvektøkning, men faktisk i økningen i levervekt/kroppsvektforhold [75], noe som støtter den nylig ervervede forestillingen om at diettindusert leversteatose ikke nødvendigvis går foran kroppsvektøkning [85 ]. Fruktose i høye doser er assosiert med mikrobiota-overvekst og økt tarmpermeabilitet, noe som fører til en endotoksin-avhengig aktivering av hepatiske Kupffer-celler. Undertrykkelsen av endotoksin-mediert aktivering av Kupffer-celler i toll-lignende reseptor (TLR)-4 mutante mus resulterte i reduksjon av hepatisk triglyseridakkumulering med omtrent 40 prosent sammenlignet med fruktosematede villtypemus [{{ 11}}]. Fruktoseindusert steatose er også fraværende i bakteriefrie mus, noe som bekrefter at bakterielle produkter som LPS er nødvendige for å indusere leversteatose og indikerer at tarmmikrobiotaen er involvert i patogenesen til den eksperimentelle fettleversykdommen [75].

Det er formulert flere hypoteser om hvordan GM kan bidra til NAFLD-utvikling og progresjon til NASH. Som tidligere nevnt inkluderer de økt tarmpermeabilitet, noe som fører til økt absorpsjon av verten av mikrobielt produserte toksiner og metabolitter, som LPS, trimetylamin N-oksid (TMAO), kolin og etanol, som utløser betennelse og påvirker immunitet [71] . Infiltrerende immunceller som monocytt-avledede makrofager og nøytrofile granulocytter, to mediatorer av leverbetennelsen under NASH, ser ut til å ha en relevant rolle i den mikrobiota-medierte forverringen av NAFLD; kjemokinreseptorantagonister, ved å hemme monocyttrekruttering, reduserer hepatocyttballongdannelse, fibrose og betennelse i både den vestlige dietten og MCD-diettmodellene [87]. Infiltrerende immunceller uttrykker høye nivåer av patogengjenkjenningsreseptorer (PRR), inkludert NLR-inflammasomfamiliemedlemmer, utpekt til å gjenkjenne toksiner frigjort av mikrobiotaen som når leveren via portalsirkulasjonen [88]. Interessant nok, hos mus med inflammasommangel i NLRP3 og NLRP6, har en ugunstig tarmmikrobiota blitt knyttet til tap av integritet av tarmbarrieren og økt translokasjon av toksiner av mikrobiell opprinnelse inn i leveren, hvor de aktiverer leverbetennelse [89]. Disse dataene indikerer at translokasjon av bakterieprodukter fra tarmen til leveren er en del av en høyt regulert serie komplekse interaksjoner mellom tarmen, dens mikrobiota og leveren, ofte referert til som tarm-lever-aksen, og bidrar til leveren fettakkumulering og betennelse i NASH [90].

【For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】