Bruk av angiotensinkonverterende enzymhemmer og angiotensinreseptorblokker assosiert med redusert dødelighet og andre sykdommer hos amerikanske veteraner med covid-19
Mar 14, 2022
For mer informasjon, kontakt:tina.xiang@wecistanche.com
Abstrakt
ObjektivFor å bestemme sammenhengen mellomangiotensin-konverterende enzyminhibitorer(ACEI) eller angiotensin I-reseptorblokkere (ARB) bruk og koronavirussykdom 2019 (COVID-19) alvorlighetsgrad og utfall hos amerikanske veteraner.
Pasienter og metoderVi undersøkte retrospektivt 27 556 voksne amerikanske veteraner som testet positivt forCOVID-19mellom mars til november 2020. Logistisk regresjon og Cox proporsjonale faremodeller som bruker tilbøyelighetsscore (PS) for vekt, justering og matching ble brukt for å undersøke oddsen for en hendelse innen 60 dager etter en-19-positiv saksdato for COVID og tid til død, henholdsvis i henhold til ACEI- og/eller ARB-resept innen 6 måneder før datoen for COVID-19-positiv tilfelle.
ResultaterDen overlappende PS-vektede logistiske regresjonsmodellen viste lavere odds for en intensivavdeling (ICU) innleggelse (oddsforhold [OR]95 prosent KI 0.77,0.61-0.98) og død innen 60 dager(0.87,0.{{10}}.97) med en ACEI- eller ARB-resept. Veteraner med resept på kun ARB hadde også lavere odds for ICU-innleggelse ({{20}}.64,0.44-0.92). Den overlappende PS-vektede modellen viste på samme måte en lavere risiko for tid til dødelighet av alle årsaker hos veteraner med en ACEI- eller ARB-resept (HR [95 prosent CI]:0.87,0.79-0.97 )og en resept bare for ARB (0.78,0.67-0.91). Veteraner med en ACEI-resept hadde høyere sjanser for å oppleve en septisk hendelse innen 60 dager etter COVID-19-positive case-datoen (1.22,1.02-1.46).
KonklusjonI denne studien av en nasjonal kohort av amerikanske veteraner fant vi at bruken av en ACEI/ARB hos pasienter med COVID-19 ikke var assosiert med økt dødelighet og andre verre utfall. Fremtidige studier bør undersøke underliggende veier og ytterligere bekrefte forholdet mellom ACEI-resept og sepsis.
1. Introduksjon
Koronavirussykdommen 2019(COVID-19) pandemi, forårsaket av det alvorlige akutte respiratoriske syndromet corona-virus 2(SARS-CoV-2), har resultert i en enestående verdensomspennende folkehelse og økonomisk krise[1,2]. Angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEI) og angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) er mye foreskrevne legemidler som ofte brukes til å håndtere systolisk hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom, hypertensjon og proteinuri ved diabetes og kroniske lidelser.nyresykdom(CKD). Nylig har det vært mye debatt om bruken av ACE-er og ARB-er hos pasienter med COVID-19, som stammer fra in vitro-studier som viser at ACE-er og ARB-er oppregulerer uttrykket av ACE-2[{{3 }}], reseptoren som SARS-CoV-2 kommer inn i vertscellene [10] i enkelte vev som hjerte og lever og i nyrevaskulaturen [3-8]. Basert på disse studiene kan det rasjonaliseres at ACEI/ARB-brukere kan ha økt risiko for SARS-CoV-2-infeksjon og/eller COVID{10}}-alvorlighetsgrad [3,5, 11,12]. Nyere studier på rotter og mennesker bekreftet imidlertid ikke ACE-2-oppregulering av ACEI/ARB[13-15]. Videre er det ikke klart om ACEI/ARB-bruk er assosiert med økt risiko for covid-19. Mens en studie av hypertensjonspasienter fra et integrert helsevesen i USA ikke fant noen sammenheng mellom ACEI eller ARB og økt sannsynlighet for COVID-19-infeksjon [16], fant en annen studie at bruk av ACEI/ARB var assosiert med økt covid{18} {20}} positivitet eller alvorlig sykdom hos pasienter fra offentlige sykehus eller poliklinikker i Hong Kong, selv etter justering for forstyrrende variabler[17].
Nylige observasjons- og kliniske studier har vist motstridende data om rollen til ACEI/ARB i SARS-CoV-2-infeksjon eller alvorlighetsgrad og utfall av COVID-19, men de fleste har ikke vist dårligere utfall [{{3} }].ACE-2, enzymet som omdanner angiotensin I til angiotensin II, uttrykkes nær overflaten av menneskelige epitelceller i hele kroppen, inkludert lungene [24].ACE-2 kan også katalysere konvertering av angiotensin II til angiotensin 1-7 [25], noe som resulterer i vasodilatasjon oganti-inflammatorisk, antioksidant og anti-apoptotiske effekter [26].ACEI blokkerer dannelsen av angiotensin I, mens ARB hemmer virkningen av angiotensin II på reseptoren [5,27,28].
Det er ingen sterke bevis på klasse 1 nivå som støtter fortsettelse eller seponering av disse medisinene, selv om flere profesjonelle foreninger inkludert American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), Heart Failure Society of America (HFSA) og European Society of Cardiology (ESC) har støttet fortsettelsen av disse midlene hos pasienter som allerede er plassert på disse midlene [29]. Tilsvarende sier NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel at pasienter på en ACEI eller ARB for kardiovaskulær sykdom (eller andre ikke-COVID-19 indikasjoner) bør fortsette med disse legemidlene under akutt behandling av COVID{{5} } med mindre det er klinisk indisert (f.eks. hemodynamisk ustabilitet)[30]. Denne beslutningen er basert på mindre studier eller i studier av delpopulasjonskull.
Assosiasjoner mellom ACEI/ARB og kliniske utfall hos COVID-19-pasienter har ikke blitt undersøkt i en stor kohort med ulik demografisk bakgrunn og komorbiditeter. I denne studien, ved å bruke en stor gruppe veteraner i Department of Veterans Affairs(VA)COVID-19 Shared Data Resource, som allestedsnærværende bruker ACEI/ARB-er som en del av sykdomsbehandlingen, forsøkte vi å undersøke effektene av ACEI og ARB om covid-19 alvorlighetsgrad og utfall.
2 Metoder
Denne studien ble gjennomgått av VA Long Beach Healthcare Systems Institutional Review Boards (IRB) og ansett som unntatt fra kravet om skriftlig samtykke siden alle analyser ble utført ved bruk av eksisterende, avidentifiserte data. Dette arbeidet ble støttet ved hjelp av ressurser og fasiliteter fra Department of Veterans Affairs(VA) Informatics and Computing Infrastructure (VINCI), VA HSR RES 13-457. Denne undersøkelsen er i samsvar med prinsippene skissert i Helsinki-erklæringen.
2.1 Studiepopulasjon og datakilde
Vi undersøkte retrospektivt en kohort bestående av 27 556 voksne veteraner, i alderen over eller lik 18 år, med bekreftet positivt testresultat forCOVID-19mellom 1. mars og 3. november 2020. En SARS-CoV-2 kvantitativ RT-PCR-test, utført jevnt på tvers av alle VA-anlegg, ble brukt for å bestemme det positive COVID-19-testresultatet. Datoen for indeksen var datoen da SARS-CoV-2 RT-PCR-resultatet var positivt. Veteraner ble stratifisert basert på ACEI- eller ARB-medisinbruk innen 6 måneder før deres COVID{11}}positive tilfelle. Informasjon om ACEI- og ARB-medisinbruk ble innhentet ved å bruke VA-klassekoder, legemiddelbeskrivelser og merkenavn fra VA-apotekets datakilder. Totalt 7207 pasienter ble funnet å ha en ACEI eller ARB resept (2678 pasienter på ACE eksklusivt og 4473 pasienter på ARB utelukkende, og 56 på begge) og 20 349 veteraner hadde ikke en ACEI eller ARB resept innen 6 måneder før saken Dato. Denne sistnevnte ueksponerte gruppen ble brukt som referanse for alle analyser. Informasjon om kroppsmasseindeks (BMI), registrert innen 2 år før indeksdatoen, utfall innen 60 dager etter en positiv covid-19-tilfellesdato og medisiner foreskrevet etter covid--19-positive casedata ble hentet fra den delte dataressursen for VA COVID-19. Informasjon om dødsdato og sensur frem til 30. november 2020 ble hentet fra VA mini vital status datasett for tid til død modeller.
2.2 Statistiske metoder
Baseline-karakteristikker ble stratifisert i henhold til ACEI- eller ARB-bruk. Karakteristikker ble rapportert som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) for kontinuerlige variabler eller proporsjoner N( prosent ) for kategoriske variabler. De to gruppene ble sammenlignet ved å bruke enten at-test eller chi-squad test som var passende for variabel type og distribusjon.
En logistisk regresjonsmodell ble brukt for å undersøke forholdet mellom ACEI eller ARB, kun ACEI og ARB-bruk versus ingen ACEI/ARB-bruk med utfall av mekanisk ventilasjon, sykehusinnleggelse, intensivavdelingsinnleggelse (ICU), akutt respirasjonssvikt, akutt hjerteinfarkt (MD), akutt nyreskade (AKD), lungebetennelse, sepsis og død innen 60 dager etter COVID-19-positivt tilfellet (kun ACEI og ARB-analyser ekskluderte hver de 56 pasientene som tok begge medisinene ). En Kaplan-Meier med log-rank test og Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell ble brukt for å undersøke forholdet mellom ACEI eller ARB, kun ACEI og ARB versus ingen ACE eller ARB bruk med utfallet av tid til død. Oppfølgingstiden ble beregnet fra COVID-19-positiv saksdato til dødsdato, tap til oppfølging eller sluttdatoen for studieperioden 30. november 2020. Proporsjonalitetsforutsetninger for Cox proporsjonale farer regresjon ble kontrollert ved bruk av Kaplan-Meier overlevelseskurver (tilleggsfigur 1) og negative log-log-plott. For både den logistiske og Cox proporsjonale fareregresjonen har det laget en ujustert modell så vel som en justert modell som inkluderte ukens kovariater og VA-stasjonen for COVID-19-sakens dato, alder, kjønn, rase, etnisitet, røykestatus, komorbid MI, kongestiv hjertesvikt (CHF), perifer arteriell sykdom (PAD), kardiovaskulær sykdom, cerebrovaskulær sykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), AKI, CKD, leversykdom, diabetes, hypertensjon, kreft , AIDS og Charlson Comorbidity Index (CCD)[31]. Ytterligere faktorer inkluderte BMI på saksdatoen; medisiner foreskrevet innen 2 år før saksdatoen, inkludert metformin, kalsiumkanalblokkere (CCB), statiner, betablokkere; og til slutt medisiner foreskrevet etter saksdatoen, inkludert azitromycin, remdesivir, hydroksyklorokin og deksametason.
For å adressere muligheten for skjevhet og forvirring etter indikasjon, ble det utført en tilbøyelighetsscore (PS)-analyse. Den betingede sannsynligheten for å ta en ACEI eller ARB, kun en ACEI eller bare en ARB ble estimert ved å bruke en multivariat logistisk regresjonsmodell, som inkluderte alle variabler brukt for modelljustering som tidligere angitt, og en PS ble beregnet. PS-analysen inkluderte tre modeller: den første der veteraner ble matchet {{0}}til-1 på deres estimerte PS, den andre der PS ble inkludert som en variabel i modelljustering, og den tredje metode for overlappende PS-vekting hvor hver veteran veier lik sannsynligheten for å være i motsatt eksponeringsgruppe [32,33]. Veteraner ble matchet ved hjelp av en en-til-en grådig matchingsmetode med en skyvelærebredde på 0.2 SD-er uten erstatning. Blant den PS-matchede kohorten ble standardiserte forskjeller for matchet ACEI- eller ARB-bruk og ikke-bruksgruppene beregnet for hver variabel for å sammenligne suksessen med matching. Vi anså en standardisert forskjell på større enn 0,2 for å være statistisk signifikant. Tre forskjellige logistiske regresjonsmodeller og Cox proporsjonale farer regresjonsmodeller ble deretter gjentatt i den PS-matchede kohorten, med PS som en justeringsvariabel, og vektet av overlappende PS.
Det ble også utført en undergruppeanalyse der veteraner ble delt inn i grupper basert på om de hadde komorbid hypertensjon eller ikke. Fra den hypertensive gruppen ble det opprettet en tredje undergruppe for de med hypertensjon, men uten diabetes, CKD eller kongestiv hjertesvikt. Blant disse tre undergruppene ble det utført en overlappende PS-vektet logistisk regresjonsmodell som sammenlignet oddsen for de ulike utfallene innen 60 dager etter saksdatoen, og sammenlignet ACEI- eller ARB-bruk versus ingen ACEI/ARB-bruk. Effektmodifikasjon av hypertensjon på assosiasjonen av ACEI- eller ARB-bruk med oddsen for en hendelse ble undersøkt i subgruppeanalyse og ved bruk av en Walds test for interaksjon.
En ekstra undergruppeanalyse ble også utført som sammenlignet svarte versus ikke-svarte veteraner. Den overlappende PS-vektede logistiske regresjonsmodellen ble gjentatt blant disse to undergruppene. Effektmodifikasjon av rase på forholdet mellom ACEI- eller ARB-bruk og oddsen for en hendelse ble undersøkt ved bruk av Walds test for interaksjon. Informasjon om BMI manglet hos omtrent 3 prosent av veteranene og ble håndtert ved hjelp av imputasjon. Informasjonen for alle andre variabler var fullstendig. Alle analyser ble utført med SAS Enterprise Guide, versjon 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).
3 resultater
3.1 Demografi og komorbiditeter
Av de 27 556 COVID-19-positive veteranene var gjennomsnittlig ± SD-alder for alle veteraner 63 ± 16 år, 12 prosent var kvinner, 62 prosent var hvite, 26 prosent svarte og 10 prosent latinamerikanske. Blant alle covid-19-positive veteraner var komorbiditetene med høyest forekomst hypertensjon (62 prosent), diabetes (37 prosent) og kardiovaskulær sykdom (33 prosent). Av de 20 349 veteranene uten ACEI- eller ARB-resept var gjennomsnittsalderen ± SD 61±18 år, 14 prosent var kvinner, 61 prosent var hvite, 25 prosent var svarte og 10 prosent latinamerikanske, 51 prosent hypertensive, 28 prosent diabetiker, og 28 prosent hadde kardiovaskulær sykdom. Sammenlignet med veteraner uten ACEI/ARB var de med ACEI/ARB eldre, mindre sannsynlighet for å være kvinnelige eller latinamerikanske, mer sannsynlig å være hvite eller svarte og mer sannsynlig å ha nesten alle komorbiditeter med unntak av AIDS (tabell 1) ). Grunnlinjekarakteristikker i den en-til-en PS-matchede kohorten er oppsummert i tilleggstabell 1.
3.2 Odds for utfall 60 dager etter COVID-19-Positiv saksdato for ACEI/ARBU versus ikke-bruk
I den ujusterte logistiske regresjonsmodellen hadde veteraner med ACEI- eller ARB-bruk høyere sjanser for å ha en hendelse for mekanisk ventilasjon, sykehusinnleggelse, akutt respirasjonssvikt, akutt MI, AKI, lungebetennelse, sepsis og død innen 60 dager etter tester positivt for covid-19(tabell 2). Assosiasjoner ble imidlertid dempet til null for alle utfall med unntak av død i modeller som sto for kovariater (justert, PS-justert, PS-matchet og overlappende PS-vektet). Den overlappende PS-modellen viste at ACEI eller ARBuse hadde 13 prosent lavere sjanser for død innen 60 dager etter COVID-19-tilfellesdatoen (ELLER[95 prosent CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). I PS justert, PS matchet, og den overlappende PS-vektede modellen, var ACEI- eller ARB-bruk også assosiert med lavere sjanser for å være i intensivavdelingen innen 60 dager etter COVID-19-tilfellesdatoen (ELLER [95 prosent CI 0.77,0.61-0.98,p=0.0309] for den overlappende PS-vektede modellen).
Ved sammenligning av bare ACEI versus ingen ACEI-bruk, i den overlappende PS-vektede modellen, var det en signifikant høyere sjanse for å ha en septisk hendelse 60 dager etter COVID-19-positive case-datoen for ACEI-brukere (ELLER [95 prosent CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283) og resultatene var null for alle andre utfall (tabell 3).
Ved sammenligning av bare ARB versus ingen ARB-bruk, i overlappende PS-modellen, viste resultatene en lavere odds for ICU-hendelse eller død innen 60 dager etter COVID-19-tilfellesdatoen for ARB-brukere kontra ikke-brukere (ELLER [95 prosent CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.0153 og 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 for henholdsvis ICU-hendelse og død).ICU var også signifikant i PS en-til-en-matchet analyse (tabell 4).
Av de 27 556 COVID-19-positive veteranene, 17 188 (62 prosent ble diagnostisert med hypertensjon, hvorav 10 335 (60 prosent ) ikke hadde en ACEI- eller ARB-resept og 6853 (40 prosent ) hadde en ACEI- eller ARB-resept innen 6 måneder før saksdatoen. Derfor ble det utført en undergruppeanalyse som sammenlignet ACEI- eller ARB-bruk versus ikke-bruk blant de med komorbid hypertensjon og de uten hypertensjon(Tilleggstabell 2) Fra den hypertensive gruppen ble en ekstra undergruppe analysert og så på de som var hypertensive uten diabetes, hjertesvikt eller CKD. Den overlappende PS-vektede logistiske regresjonsmodellen viste at hypertensive veteraner med ACEI eller ARB bruker hadde lavere sjanser for å ha et intensivbesøk eller død innen 60 dager etter saksdatoen (ELLER [95 prosent CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, og 0.82,0.74-0.92,p=0.0005 for henholdsvis ICU og død)(tilleggstabell 2). I motsetning hadde ikke-hypertensive veteraner med ACEI eller ARBuse høyere sjanser for å få sykehusinnleggelse, intensivavdelingsbesøk, akutt respirasjonssvikt, AKI, lungebetennelse, sepsis eller dødsfall 60 dager etter deres COVID--19-positive tilfelle. For de som tok ACEI- eller ARB-medisiner med hypertensjon, men uten diabetes eller hjertesvikt, var resultatene ikke signifikante for noe resultat. Walds tester for interaksjon mellom eksponeringsgruppene og hypertensjon var signifikante for resultatene av sykehusinnleggelse, intensivavdelingsbesøk, akutt respirasjonssvikt, AKI, lungebetennelse, sepsis og død innen 60 dager, noe som indikerer at effekten av bruk av ACEI eller ARB på oddsen for disse Resultatene varierer mellom de med hypertensjon versus de uten (tilleggstabell 2).
En ekstra undergruppeanalyse ble utført for å sammenligne ACEI- eller ARB-bruk blant svarte og ikke-svarte veteraner. Blant ikke-svarte veteraner viste den overlappende PS-vektede logistiske regresjonsmodellen lavere odds for død innen 60 dager etter COVID-19-positive case-datoen (ELLER [95 prosent CI 0.82) ,0.72-0.92],p=0.0012)(Tilleggstabell 3). For svarte veteraner var alle foreninger ugyldige. A Walds tester for interaksjon mellom ACEI- eller ARB-bruk og svarte versus ikke-svarte grupper var signifikante for død innen 60 dager etter datoen for positiv tilfelle (p =0.0276) (tilleggstabell 3).
3.3 Dødelighetsrisiko Post-COVID-19-positiv saksdato for bruk av ACEl eller ARB versus ikke-bruk
Kaplan-Meier (Supplerende Fig. 1) og log-rank analyse ved bruk av overlappende PS-vekter viste en signifikant forskjell mellom eksponeringsgruppene (p =0.{{10}}027 ). I Cox proporsjonale faremodeller som undersøkte tid til død, viste den ujusterte modellen en null sammenheng mellom ACEI/ARB-bruk og risiko for dødelighet av alle årsaker, som forble konsistent etter justering for kovariater. Etter en-til-en PS-matching hadde de med ACEI- eller ARB-bruk lavere risiko for dødelighet etter COVID-19-diagnose(HR [95 prosent CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), som forble signifikant etter justering for PS(HR[95) prosent CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075) og etter overlapping PS-vekting (HR [95 prosent CI0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051). Når man sammenligner tid til død blant ACEI-brukere versus ikke-brukere, ble en signifikant reduksjon i dødelighetsrisiko bare sett i den PS en-til-en-matchede modellen (HR [ 95 prosent KI 0,83,0.73-0.94],p=0.0031). En signifikant reduksjon i dødelighetsrisiko ble sett hos ARB-brukere versus ikke-brukere i den justerte modellen, PS one- til-en-matchet modell, modellen med kovariatjustering for PS, og også i den overlappende PS-vektede modellen (HR [95 prosent CI 0,78,0.68-0.91],p=0.001 )(Tabell 5).
4. Diskusjon
Til tross for en rekke nyere retrospektive studier som undersøkte sammenhengen mellom ACEI/ARB-terapi på utfall av pasienter med SARS-CoV2-infeksjon[1,20,34-39], bruken av disse farmakologiske midlene hos pasienter med risiko for SARS-CoV{ {6}} komplikasjoner er fortsatt kontroversielle. Vår studie med 27 556 veteraner fant at ACEI/ARB-terapi ikke var assosiert med høyere sjanser for de fleste uønskede utfallene hos pasienter med COVID-19; faktisk viste vår PS-matchede modell en redusert risiko for dødelighet ved bruk av ACEI/ARB. Imidlertid var bruken av en ACEI assosiert med økte sjanser for sepsis blant covid{11}}-pasienter.
Funnene våre stemmer overens med tidligere rapporter, som også har notert redusert risiko for komplikasjoner og dødelighet hos pasienter med COVID-19 som behandles med ACEI/ARB [20-23,40-43]. En multisenterstudie med 1128 voksne pasienter med hypertensjon diagnostisert med COVID 19 fant at bruk av ACEI/ARB er assosiert med lavere risiko for dødelighet av alle årsaker sammenlignet med ikke-brukere [20]. Noen metaanalyser fant at bruk av ACEI/ARB er assosiert med redusert alvorlighetsgrad av covid-19-sykdom og dødelighet [21-23, 40]. For eksempel viste en tilfeldig effekt-metaanalyse av 26 studier som involverte 8104 ACEI/ARB-brukere og 8203 pasienter som ikke brukte ACEI/ARB-er at ACEI/ARB-behandling var assosiert med en betydelig lavere risiko for dødelighet ved hypertensiv covid{18 }} pasienter [41].
Mens studiene ovenfor viste en reduksjon i dødelighet hos COVID-19-pasienter med ACEI/ARB-bruk, fant andre studier ingen sammenheng mellom disse variablene [35,37,44,45]. Khera et al viste at bruk av ACEI/ARB ikke var assosiert med økt risiko for sykehusinnleggelse eller dødsfall på sykehus i en PS-matchet poliklinisk kohort på 2263 pasienter med en historie med hypertensjon samt en positiv SARS-CoV-2-test, og en pasientgruppe på 7933 sykehusinnlagte covid{10}}-pasienter [44]. I tillegg antydet en enkeltsenter-casestudie av 1178 COVID-19 sykehuspasienter i Wuhan, Kina at bruk av ACEI/ARB hos 115 av de 362 pasientene med hypertensjon ikke var assosiert med covid{17}} alvorlighetsgrad eller dødelighet [37]. Avviket mellom funnene våre og disse rapportene kan skyldes deres relativt lille prøvestørrelse og det lille antallet pasienter som bruker ACEI/ARB. Vår store studiekohort av veteraner inkluderte ~60 prosent pasienter med hypertensjon og 26 prosent ACEI/ARB-brukere. Denne studien viste i den overlappende PS-vektede logistiske regresjonsmodellen at ACEI/ARB-bruk reduserte oddsen for en ICU-hendelse og dødelighet.
Studiekohorten vår besto av 26 prosent svarte pasienter som har en høyere forekomst av COVID-19 og relatert dødelighet sammenlignet med andre etniske grupper[46,47]. Vi fant ut at bruk av ACEI/ARB reduserte dødeligheten hos ikke-svarte veteraner med covid-19, men ikke hos svarte motparter. Svarte har økt risiko for hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, diabetes, nyresykdom, og har forskjeller i respons på terapi[48-57]. Den høyere alvorlighetsgraden av komorbiditeter og den reduserte responsen på ACEI/ARB i denne populasjonen kan forklare forskjellene i dødelighetsrisiko med ACEI/ARBuse mellom svarte og ikke-svarte pasienter. Imidlertid vil fremtidig forskning være nødvendig for å undersøke disse funnene ytterligere.
Gjennomsnittsalderen for SARS-CoV-2-positive ACEI/ARB-brukere i vår studie var 68 år. Mange av disse pasientene hadde andre komorbiditeter som hypertensjon (62 prosent), diabetes (37 prosent), kardiovaskulær sykdom (33 prosent) og kroniske lunge- (16 prosent) og nyresykdommer (15 prosent ), som har vist seg å øke risikoen for covid-19-relaterte komplikasjoner og dødelighet [46,58-63]. Studien vår viser imidlertid at bruk av ACEI/ARB hos covid-19-pasienter ikke påvirker sykdomsutfallet negativt og kan faktisk bidra til redusert covid{13}}relatert dødelighet hos ikke-svarte. Disse funnene kan ha viktige direkte implikasjoner for eldre pasienter og de med kroniske komorbiditeter i den generelle amerikanske befolkningen.
En interessant observasjon av studien vår var at ACEIuse var assosiert med økte sjanser for sepsis blant COVID-19-pasienter. Disse funnene var i samsvar med en nylig studie av 2700 pasienter innlagt på intensivavdelingen mellom januar 2008 og desember 2015 i Sverige som fant en sammenheng mellom ACEI/ARBuse og sepsis [64]. Vi fant ingen sammenheng mellom ARB-bruk alene og sepsis. Tidligere studier på KOLS og hypertensive pasienter viste at ACEI-brukere hadde høyere risiko for sepsis enn ARB-brukere [65,66]. Gitt at ARB har vist seg å forbedre betennelse, kan de derfor redusere risikoen for sepsis [67-70]. I motsetning til ACE-er, har ARB-er en dobbel rolle i å regulere betennelse (fig. 2); ARB hemmer vasokonstriksjonen og pro-inflammatoriske effekter av angiotensin II ved å blokkere AT, reseptoraktivering, og på den annen side medierer de vasodilatasjon og antiinflammatoriske effekter ved aktivering av AT, reseptorer og Mas-reseptorer [25,71, 72] . I sistnevnte scenario forårsaker ARB en tilbakemeldingsøkning i angiotensin Il som enten kan binde seg til AT, reseptorer direkte eller kan omdannes av ACE2 til angiotensin(1-7) som kan binde seg til Mas-reseptoren og mediere vasodilatasjon og anti- inflammatoriske effekter [25,71,72]. Ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte og undersøke de underliggende mekanismene for disse funnene.
ACEI/ARB er mye brukt i behandlingen av hypertensjon, hjerte- og karsykdommer og diabetisk nefropati. Basert på tidligere studier som viste oppregulering av ACE2 i vaskulaturen til gnagere ved behandling med supra-farmakologiske doser av ACEI/ARB [3-8], ble det postulert at bruk av ACEI/ARB kan øke risikoen for COVID{{3 }} alvorlighetsgrad hos pasienter. Noen nyere studier i menneske- og dyremodeller fant imidlertid ikke ACE2-oppregulering med ACEI/ARB-er[13-15]. Ramchand et al, mens han undersøkte rollen til sirkulerende ACE2-nivåer og alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med koronararteriesykdom, fant at ACEI/ARB-bruk ikke økte de sirkulerende ACE2-nivåene [13]. Burrell et al undersøkte ACE2-uttrykk etter MI hos rotter og viste at en ACEI'ramipril' ikke hadde noen effekt på hjerte-ACE2-mRNA-uttrykk [14]. En nylig studie i en musemodell viste at ACEI 'kaptopril og ARB' telmisartan ikke øker ACE2 i verken lunge- eller nyreepitel som er målsteder for SARS-CoV-2-infeksjon [15]. Disse studiene støtter våre funn om at bruk av ACEI/ARB ikke øker risikoen for uønskede utfall. Videre antydet en nylig studie i eksperimentelle modeller for akutt lungeskade, inkludert en modell for SARS-CoV-2infeksjon, at ARB kan dempe COVID-19-komplikasjoner ved å dempe Ang II-mediert akutt lungeskade via blokkering AT1R [73]. Dette er noen potensielle mekanismer som kan ligge til grunn for den reduserte COVID{22}}-dødeligheten vi observerte hos ACEI/ARB-brukere i analysene våre. I tillegg kan statiner, med sine kolesterolsenkende effekter, antiinflammatoriske, immunmodulerende og antivirale egenskaper alene eller i kombinasjon med ACEI/ARB modulere COVID-19-dødeligheten [74-77].
Styrkene til denne studien inkluderer den store prøvestørrelsen, bruk av VA Observational Medical Outcomes Partnership-data samt robuste funn på tvers av flere statistiske modeller. Tidligere studier som undersøkte sammenhengen mellom bruk av ACEI/ARB og utfall av covid-19 ble begrenset av å ha en betydelig mindre kohortstørrelse. Denne studien hadde en stor utvalgsstørrelse på 27 556 pasienter og inkluderte omfattende justering for forstyrrende faktorer. VA-pasientpopulasjonen, som inkluderer en betydelig andel eldre pasienter med flere komorbide tilstander, er også egnet for å undersøke virkningen av ACEI/ARB i de mest sårbare høyrisikogruppene for covid-19. Imidlertid vil forfatterne også merke seg flere begrensninger ved denne studien. Til tross for omfattende justering for variabler i denne observasjonskohortstudien, kan vi ikke utelukke gjenværende konfundering eller gjøre kausale slutninger. Vi klarte ikke å justere for andre potensielle forstyrrelser, inkludert markører for alvorlighetsgraden av COVID-19-sykdommen, for eksempel inflammatoriske cytokiner. Vår kilde for eksponering og utfallsdata var administrative elektroniske medisinske journaler, og det er fortsatt mulig eksponering eller feilklassifisering av utfall. Til slutt kan det hende at resultatene våre ikke kan generaliseres til den generelle befolkningen gitt at kohorten vår besto av VA-pasienter som hovedsakelig er eldre menn.
Konklusjon 5
Vår studie antyder videre at ACEI og ARB gir potente doble effekter, ikke bare i forebygging og behandling av kardiovaskulær sykdom, men også som antiinflammatoriske og immunmodulerende midler [78]. Funnene våre er i tråd med anbefalingene fra flere profesjonelle foreninger og NIH COVID-19 behandlingsretningslinjer som støtter fortsettelsen av ACEI og ARB hos pasienter som for tiden er foreskrevet slike midler, med tanke på at pasienter med kardiovaskulær sykdom har økt risiko av alvorlig covid-19 [79]. Kliniske studier vil også være viktige for å undersøke effekten av ACEI/ARB-bruk på kliniske utfall hos COVID-pasienter. Effekten av de novo ACEI/ARB-bruk hos COVID-19-pasienter fortjener også ytterligere studier.
Referanser
1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. De sosioøkonomiske implikasjonene av koronaviruset og
2.COVID-19-pandemi: en anmeldelse. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: a Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blokkere ved utbrudd og alvorlighetsgrad av alvorlig akutt luftveissyndrom Coronavirus 2-infeksjon. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Oppregulering av angiotensin-konverterende enzym 2 etter hjerteinfarkt ved blokkering av angiotensin II-reseptorer. Hypertensjon. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Lokalisering av ACE2 i nyrevaskulaturen: amplifikasjon ved angiotensin II type 1-reseptorblokkering ved bruk av telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Effekt av angiotensin-konverterende enzymhemming og angiotensin II-reseptorblokkere på hjerteangiotensin-konverterende enzym 2. Sirkulasjon. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mekanismer som angiotensin-reseptorblokkere øker ACE2-nivåer. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Angiotensin II-indusert proteolytisk spaltning av myokardial ACE2 er mediert av TACE/ADAM-17: en positiv tilbakemeldingsmekanisme i RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, et al. Oppregulering av angiotensin-konverterende enzym (ACE) 2 i hepatisk fbrose av ACE-hemmere. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, et al. ACE2-ekspresjon er økt i lungene til pasienter med komorbiditeter assosiert med alvorlig COVID-19. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 celleinntreden avhenger av ACE2 og TMPRSS2 og blokkeres av en klinisk bevist proteasehemmer. Celle. 2020;181:271-280.e278.
