Antialdringsdilemma: Å gjenopprette maskinvaren eller å installere programvaren på nytt?

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* og James D. Willett*

'Center for the Study of Chronc Metaboic Diseases, School of Systems Bidlogy, Gearge Mason Uriversity, Farfax, VA USA, 2 Research Center for Medical Genetics, Mosoow, Russland

Nøkkelord: metabolom, SEU, mutasjoner, Turing-maskiner, hyperberegning

"Metaforer har en måte å holde mest sannhet på minst plass."

—Orson Scott Card, Alvin Journeyman

Cistanche har en anti-aldringseffekt

Siden de første dagene har verdien av å dechiffrere det menneskelige DNA først og fremst blitt sett ved å trekke ut det settet med meldinger som driver cellene som utgjør kroppen. I vanlig forståelse er disse meldingene kodet i DNA og transkribert som cellespesifikke sett med RNA, hvorav noen er oversatt til proteiner, deretter modifisert med forskjellige post-translasjonelle tillegg laget av sukker. lipider og andre deler. Denne komplekse hendelseskjeden kompliseres ytterligere av flerlags muligheter for modifikasjoner som er tillatt ved hvert trinn-epigenetikk for DNA, redigering for RNA og det nylig oppdagede fenomenet med ikke-mal polypeptidforlengelse tillatt av ribosomer (Shen et al., 2015). Det ser ut til at når man ser på det som en helhet, ser ikke DNA og alle meldingene knyttet til DNA ut som en blåkopi, eller til og med et klart sett med instruksjoner, men snarere et rotete utkast eller en stabel med notater som er skriblet. over alt og full av uklarheter.

La oss imidlertid hacke oss gjennom de fleste "omics" og se på settet av små molekyler kjent som metabolitter, og den spirende disiplinen av Metabolomics som forsker på den sanne grunnlaget for den rikelig komplekse mekanikken til den levende cellen. Det er verdt å merke seg at cellen i noe definert grad vil tåle tap av et gen eller endringer i nivåene av RNA eller til og med de viktigste proteinene, mens selv en liten deregulering av nivåene til noen av de minste metabolittene fører til umiddelbare og katastrofale konsekvenser. Kaliumionet og ATP kan brukes som de primære eksemplene på de minste molekylene som er i stand til å fremkalle en systemisk respons. I følge vår beregning fører kun 0,5 prosent økning i det totale innholdet av kaliumklorid, en av de vanligste elektrolyttene i menneskekroppen, til umiddelbar hjertestans. Konsekvensene av uttømming av ATP kan manifestere seg som en rekke plager, med deres varighet omvendt proporsjonal med alvorlighetsgraden av defekten.Aldring, spesielt, er assosiert med en nedgang i effektiviteten av oksidativ fosforylering og en økning i risikoen for resulterende patologier. Selvfølgelig er det andre små molekyler, muligens ikke så kjent som ATP, men fortsatt uunnværlige og uerstattelige. Spesielt metabolittene avledet fra aminosyren tryptofan har kapasitet til tilsvarende dramatisk endring av systemomfattende funksjon. Mest relevant for emnet for denne diskusjonen, er endringene i metabolske profiler betraktet som drivere for patogenen til aldersassosierte lidelser, inkludert Alzheimers sykdom (Tacutu et al, 2010; Demetrius og Driver, 2013; Jia et al., 2014; Obre og Rossignol, 2015). Det er også å merke seg at metabolitter ikke er så rikelig som ofte studerte arter av proteiner og RNA-er. Derfor er metabolittenes verden uhyre lettere å forstå enn den altfor kompliserte verdenen til andre kjente "omics." Det siste punktet er ekstremt viktig, siden det gir en mulighet for bruk av en kraftig reduksjonistisk tilnærming uten å falle inn i syke- tilpasning eller overtilpasning av den underliggende modellen, en velkjent evigvarende kilde til fastklemming.

La oss sammenligne de levende (ogaldring) celle, med sine endeløse "omics"-skalalag av sammenkoblede komponenter, til moderne datamaskiner. Datamaskinvare er en samling av sammenkoblede fysiske enheter som brukes i eller med maskinen din. En av disse delene kan slites ut og dø; men,

i industrielt bygde datamaskiner gir tilstedeværelsen av flere redundante kretser innlemmet i feiltolerante eller multimodulære redundansdesign tilstrekkelig beskyttelse mot såkalte "myke feil". Men hva er slike myke feil? Disse er faktisk ikke synonyme med "programvarefeil." Myke feil blir ofte betegnet som "single-event upsets" (SEU), tilstandsendringene forårsaket av ioner eller elektromagnetisk stråling som treffer en følsom node i en mikroelektronisk enhet, vanligvis en enhet hvor minnet er lagret. Den vanligste årsaken til "myke feil" er direkte treff av kretsløpene av kosmiske partikler som kolliderer med atomer i atmosfæren, og skaper kaskader eller byger av nøytroner og protoner (Ziegler og Lanford, 1979) – analogt med forekomsten av en mutasjon. Det finnes til og med en formel for beregning av en myk feilrate som typisk uttrykkes som et antall feil-i-tid (aka mutasjonsraten) (Li et al., 2007). På samme måte som levende systemer, kan datamaskiner være og er designet for å oppdage SEU-er og gjenopprette elegant, enten ved fremadrettet feilretting som inkorporerer redundant feilkorrigerende kode i hver utgang, eller ved tilbakeføring av feilretting som oppdager SEU ved å bruke "sentinel "

(eller paritets) biter, og om nødvendig skriver dataene om ved hjelp av en sikkerhetskopi. I DNA-verdenen utføres begge disse funksjonene av DNA-reparasjonsmaskineriet. På samme måte som overflødige rutiner med SEU-er, er de redundante DNA-reparasjonsmekanismene innebygd i det originale systemets design, enten in vivo eller i silico. Derfor er både DNA og molekyler kodet direkte av DNA, dvs. RNA og proteiner, komponentene i livets maskinvare.

Million-dollar-spørsmålet er: "Hvilke komponenter utgjør den levende cellens programvare?" Nedenfor vil vi prøve å gjøre en sak for fellesskapet av små molekyler som eksisterer i metabolomet som programvarekomponentene som driver den levende cellen. Faktisk er metabolitter universelle, og også utskiftbare mellom cellulære typer. Til slutt er ATP bare ATP; det er vanskelig å forestille seg at ATP kan bli mutert til noe annet. Derfor kan metabolittene sammenlignes med settet med instruksjoner (programvare), som kan kjøres på en eller annen type maskinvare – dvs. et molekyl av ATP ekstrahert fra en bendelorm ville ha adressert cellulære behov og funksjoner på samme måte som som utvinnes fra en menneskelig celle. Inne i cellen kan et sett av metabolitter, hver med tilhørende lokale konsentrasjoner og muligens deres forhold tjene som "nettoregulatoren" som styrer de generelle mønstrene for transkripsjon, translasjon og ytterligere modifikasjon av meldingene kodet i DNA. Det er viktig at konsentrasjonen av metabolitter kan justeres eksternt, enten gjennom direkte tilskudd eller administrering av løselige enzymhemmere eller kofaktorer. Med det, veldig lik dataprogramvare, kan "nettreguleringen" som opprettholdes av det cellulære metabolomet bli gjenopprettet til standardinnstillingene. I tilfelle avaldring, vil standardmodusen tilsvare et eller annet tidligere tidspunkt på det levende systemets bane, eller den "yngre" tilstanden til det levende systemet. Som en av oss tidligere har vist, er metabolske proler robuste, reproduserbare fingeravtrykk av hele organismens fenotypiske tilstander i nematoden, Caenorhabditis elegans, som nøyaktig gjenspeiler både livsfaseforskjeller og miljømodulasjoner (Willett et al., 2010; Sudama et al. ,2013). Kanskje er det mer enn en tilfeldighet at Sydney Brenner, en grunnlegger av bruken av C. elegans som en transparent modell for ulike vitenskapelige undersøkelser, bl.a.aldringforskning, nylig pekt på den biologiske nødvendigheten av å inkludere spørsmålet om informasjon i det evig studerte samspillet mellom materie og energi (Brenner, 2012).

Ingen tvil om at alt det ovennevnte ikke er mer enn metaforer. Imidlertid kan disse analogiene være nyttige for å forstå det evige problemet medaldringsom det verdslige angrepet av en stasjonær datamaskin. Når skrivebordet begynner å svikte oss ved å bremse ned eller fryse rammer, starter vi det enten på nytt eller, som en siste utvei, installerer operativsystemet på nytt. Merk at ideen om å redesigne eller på annen måte forsterke maskinvaredelene for å gjøre dem mindre utsatt for SEU-er, eller mutasjoner, i tilfelle av en stasjonær virker absurd. Tilsvarende som et mottiltak tilaldring, bør vi konsentrere oss om elementene som er lett å konvertere, eller utskiftbare – den

metabolsk mønster virker som en passende kandidat for ytre eller indre motivasjoner (Muradian, 2013). Åpenbart innebærer denne tankegangen detaldringer ikke en grunnleggende egenskap ved det levende systemet, men snarere et tidsassosiert forfall, og at en eller annen rutineprosedyre kan etableres for å utjevne denne prosessen, på en måte som er ganske lik behandlingen av sykdommen .

Med andre ord gir skrivebordsmetaforen et håp om at en programvareingrediens i den levende maskinen, stoffskiftet, kan være mottakelig for omstart. Faktisk, analogiene mellom dataverdenen og livsverdenen (ogaldring) ting er rikelig. Siden begynnelsen av moderne vitenskap har fysikk og dens utvidelse, kjemi, blitt ansett for å være grunnlaget for biologi. I digital fysikk har alle kjente fysikklover konsekvenser som teoretisk kan beregnes på en digital datamaskin, og derfor må universet selv kunne beregnes på en klassisk Turing-maskin, en hypotetisk enhet som manipulerer symboler på en båndstripe i henhold til en regeltabell (Turing, 1936). Den essensielle sannheten postulert ovenfor er kjent som Strong Church–Turing-avhandlingen (Copeland, 1996). Relevant for biologi er levende systemer deler av Turing-universet; derfor er alle levende ting Turing-datamaskiner og er derfor gjenstander for biologisk determinisme i videst mulig forstand.

Selv om vi gir grunnlaget for et uendelig antall vitenskapelige artikler som beskriver ulike mekanistiske innsikter i "regulerende" mobilnettverk og gir håp om den ultimate forståelsen av levende systembaner, må vi innrømme at digital fysikk verken er den mest moderne, heller ikke den mest attraktive representasjonen av universet. Det er noen mye diskuterte alternativer, for eksempel at universet er en hyperdatamaskin som er i stand til ikke-rekursive beregninger (Siegelmann, 1995; Copeland og Proudfoot, 1999).

Viktigere, selv om universet som helhet kan sammenlignes med en hyperdatamaskin, er det mulig at dets deler, dvs. levende systemer, kan forbli innenfor Turing-riket. Her vil vi gjerne legge til et nylig argument som gjør at tilfellet med levende systemer overgår Turing-kravene (Maldonado og Gomez Cruz, 2015) ved å referere til Turing-uløselige stoppproblem. En manglende evne til å oppdage et stopp, eller med andre ord, til å bestemme ut fra en beskrivelse av et vilkårlig dataprogram og en input om programmet vil slutte å kjøre, eller fortsette å kjøre for alltid, er en funksjon innebygd i en Turing-design (Jack Copeland, 2004). Her postulerer vi at døden for det levende systemet tilsvarer en stans. Siden man i levende systemer både kan oppdage og forutsi døden med sikkerhet, bør vi akseptere ikke-rekursiv hyperberegning som et viktig underliggende prinsipp for biologi.

Referanser

Brenner, S. (2012). Vitenskapshistorie. Revolusjonen innen biovitenskap. Science 338, 1427–1428. doi: 10.1126/science.1232919

Copeland, BJ (1996). "The church-turing thesis," i Stanford Encyclopaedia of Philosophy, ed E. Zalta. Tilgjengelig online på: http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ og Proudfoot, D. (1999). Alan Turings glemte ideer innen informatikk. Sci. Er. 280, 76–81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA, og Driver, J. (2013). Alzheimers som en metabolsk sykdom.

Biogerontology 14, 641–649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). The Essential Turing: Seminale skrifter i databehandling, logikk, filosofi, kunstig intelligens og kunstig liv pluss The Secrets of Enigma. Oxford: Clarendon Press; Oxford University Press. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT, og Sowers, JR (2014). Fruktose og urinsyre: er det en rolle i endotelfunksjonen? Curr. Hypertens. Rep. 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC og Chu, LA (2007). "Memory soft error measurement on production systems," i Proceeding of 2007 USENIX Annual Technical Conference (Santa Clara, CA), 275–280.

Maldonado, CE, og Gomez Cruz, NA (2015). Biologisk hyperberegning: et nytt forskningsproblem innen kompleksitetsteori. Complexity 20, 8–18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). "Pull and push back"-konsepter for lang levetid og forlengelse av levetid. Biogerontology 14, 687–691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E. og Rossignol, R. (2015). Nye konsepter innen bioenergetikk og kreftforskning: metabolsk fleksibilitet, kobling, symbiose, switch, oksidative svulster, metabolsk ombygging, signalering og bioenergetisk terapi. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59C, 167-181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Protein syntese. Rqc2p og 60S ribosomale underenheter medierer mRNA-uavhengig

Anerkjennelser

Forfatterne uttrykker takknemlighet til den generelle støtten gitt av College of Science, George Mason University, og av Human Proteome Scientific Program til Federal Agency of Scientific Organizations, Russland.

forlengelse av begynnende kjeder. Science 347, 75–78. doi: 10.1126/vitenskap. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Beregning utover Turing-grensen. Science 268, 545–548. doi: 10.1126/science.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J. og Willett, JD (2013). Metabolsk proling i Caenorhabditis elegans gir en objektiv tilnærming til undersøkelser av doseavhengig blytoksisitet. Metabolomics 9, 189–201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M. og Fraifeld, VE (2010). MikroRNA-regulerte protein-protein-interaksjonsnettverk: hvordan kunne de hjelpe til med å søke etter pro-longevity-mål? Rejuvenation Res. 13, 373–377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). På beregnbare tall, med en applikasjon til entscheidingsproblemet. Proc. Lond. Matte. Soc. 42, 230–265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, og Isbister, J. (2010). Anvendelser av kaldtemperaturstress på aldersfraksjonert Caenorhabditis elegans: en enkel og rimelig teknikk. J. Gerontol. En Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457–467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF, og Lanford, WA (1979). Eect av kosmiske stråler på datamaskinminner. Science 206, 776–788. doi: 10.1126/science.206.4420.776

Erklæring om interessekonsekvens: Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.