Antidepressiv aktivitet av Cistanche og dens metabolisme in vivo og in vitro

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Abstrakt

Cistanche deserticola er den tørre kjøttfulle stilken med skjellblader avCistanche deserticola YC Maeller Cistanche deserticola YC Ma eller C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Den har funksjonene til å nære nyre-yang, nærende essens og blod, fukte tarmen og avføringsmidler. Det er en kjent tonic kinesisk medisin. Moderne farmakologiske studier har bekreftet at Cistanche har en betydelig nevrobeskyttende effekt, og dens antidepressive effekt har også blitt bekreftet de siste årene, men grunnlaget og mekanismen for de antidepressive aktive stoffene er ennå ikke fullt ut klarlagt. Basert på den tradisjonelle effekten av Cistanche tubulosa, utførte vi forskning på depressiv aktivitet og metabolisme in vivo og in vitro og oppsummerte forskningsideene her for å gi data og referanse for utvikling av legemidler relatert til antidepressiv effekt av cistanche i den senere perioden.

Nøkkelord: Cistanche tubulosa depresjon, metabolisme, aktivitet

Cistanche deserticola YC Ma

Depresjon er en sykdom preget av stemningslidelser. De viktigste manifestasjonene inkluderer tristhet, tap av interesse, anhedoni, tap av appetitt, skyldfølelse, lav egenverd, søvnforstyrrelser, tretthet, dårlig konsentrasjon, etc. [1], selv i alvorlige tilfeller Selvmordstanker og -adferd har blitt sykdommen med den høyeste selvmordsraten i psykiatrien. Ifølge statistikk fra Verdens helseorganisasjon i 2017 er det anslagsvis 350 millioner mennesker med depresjon på verdensbasis. Innen 2020 vil den bli den nest vanligste sykdommen i verden, med en forekomst på opptil 20 prosent [2,3].

Depresjon er en kompleks psykisk sykdom forårsaket av mange faktorer, inkludert arv, utvikling, bomiljø, etc.[4,5], blant annet stress anses å være hovedårsaken til depresjon[6].

For tiden inkluderer de viktigste legemidlene for klinisk behandling av depresjon trisykliske antidepressiva, monoaminoksidasehemmere og selektive serotoninreopptakshemmere. Disse legemidlene har generelt ulemper som et smalt antidepressivt spektrum, medikamentresistens og store bivirkninger [7-11]. Fordi patogenesen ved depresjon er mer komplisert og det er mange disponerende faktorer, er det ofte vanskelig å oppnå tilfredsstillende resultater med legemidler rettet mot en enkelt kobling. Derfor, i utviklingen av antidepressiva, legger innenlandske og utenlandske forskere mer og mer oppmerksomhet til utviklingen og bruken av naturmedisiner som er tryggere, mer effektive og har færre bivirkninger [12-14].

Cistanche tubulosa er den tørre, skjellete, kjøttfulle stammen til Cistanche deserticola (heretter referert til som "Desert Cistanche") [15,16]. Det er en velkjent tonic tradisjonell kinesisk medisin. Det har effekten av nærende nyre-yang, nærende essens og blod, og fuktighetsgivende tarm. Det brukes ofte for mangel på nyre-yang, mangel på essens og blod, impotens og infertilitet, svakhet i midje og knær, svakhet i muskler og bein, tørre tarmer og forstoppelse. Det er den mest brukte nyre-yang-medisinen tidligere. Med utgangspunkt i den tradisjonelle effekten, basert på dens kjemiske sammensetning og relaterte rapporter, har vi utført utforskningen av den antidepressive aktiviteten til Cistanche og dens metabolisme in vivo og in vitro. Denne artikkelen oppsummerer og oppsummerer forskningsideene og gir data og referanser for senere utvikling av legemidler relatert til den antidepressive effekten av Cistanche.

Cistanche deserticola har mange effekter, klikk her for å vite mer

1. Cistanche antidepressiv aktivitet

For tiden har legemidler for klinisk behandling av depresjon generelt ulemper som smalt antidepressivt spektrum, medikamentresistens og store bivirkninger (gastrointestinale reaksjoner, seksuell dysfunksjon, hodepine, søvnløshet og hudutslett). Førstelinje-antidepressiva i klinisk bruk, som venlafaksin og fluoksetin [17,18], har alvorlige bivirkninger som kardiotoksisitet, hypertensjon, seksuell dysfunksjon og søvnforstyrrelser [19].

Det er spesielt bemerkelsesverdig at en studie viste at 59,1 prosent (604/1022) av pasientene som brukte antidepressiva hadde de toksiske bivirkningene av seksuell dysfunksjon, og rundt 40 prosent av depresjonspasientene hadde sex forårsaket av antidepressiva. Dysfunksjon betraktes som en uakseptabel bivirkning, som i alvorlig grad påvirker legemiddeloverholdelse [20]. Blant dem har noradrenalin-reopptakshemmere og serotonin-reopptakshemmere den høyeste forekomsten av seksuell dysfunksjon [21,22]. Derfor, i lys av dagens kliniske behandlinger for depresjon og ulempene med eksisterende legemidler, vil Cistanche, som den mest brukte nyre-yang-medisinen i fortiden, ha stor forskningsmessig betydning og bruksverdi.

1.1 Tradisjonell effekt og antidepressiv aktivitet av Cistanche

Cistanche har en lang historie med bruk, og det har blitt registrert i alle dynastier av urtemedisin. De medisinske egenskapene og effektene av Cistanche ble først sett i "Shen Nong's Materia Medica", som ble oppført som toppkarakteren, som inneholder: "cistanche, søt, litt varm. Behandler fem arbeid og syv skader, nærer midten, fjerner kulde- og varmesmerter i stilken, gir næring til de fem indre organene, styrker yin, fyller på vital energi, får mange barn, kvinnesykdom, dysplasi, lang levetid og lett kropp"[23]. "Medicinal Nature Theory" inneholder: "cistanche, gunstig marg, glad farge, forlenget liv, behandling av kvinners blodkollaps, impotens, dagimperial dobling og påfyll. Hovedsakelig rødt og hvitt, påfyll av essens og feil, svart ansikt, tretthet" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" inneholder: "cistanche, vestlendinger bruker det mest som mat, skrap av skjellene, vask med vin, fjern den svarte saften, skjær i tynne skiver og kombinere søtpotet og fårekjøtt som en suppe. Den er veldig vakker og gunstig for folk. Ta tonic" [25]. "Ben Cao Bei Yao" registrerer at Cistanche cistanche "fyller på vitalitet, gir næring til de fem indre organene og styrker marg og sener" [26]. En rekord i 2015-utgaven av den kinesiske farmakopéen: "Søtt, salt, varmt. Gå tilbake til nyre- og tykktarmsmeridianen. For å styrke nyre-yangen, gi næring til essensen og blodet, fukte tarmene og slappe av tarmene. Brukes for utilstrekkelig nyre yang, mangel på essens og blod, impotens og infertilitet, midje Såre knær, svake muskler og bein, tørre tarmer og forstoppelse" [27].

"Summary of Materia Medica" inneholder også beskrivelser av Cistanche for behandling av neurasteni og impotens [28], noe som indikerer at de tradisjonelle effektene av Cistanche inkluderer antidepressive effekter. Derfor har Cistanche blitt brukt til å behandle depresjon og andre nervesystemer i antikken.

1.2 Den kjemiske sammensetningen og antidepressiva aktiviteten til Cistanche

Forskningen på de kjemiske komponentene i Cistanche startet tidlig på 1980-tallet, og studier har bekreftet [29] at Cistanche hovedsakelig inneholder fenyletanoidglykosider, iridoider og deres glykosider, lignaner og deres glykosider, benzylalkoholglykosider, sukkeralkoholer, oligosakkarider, polysakkarider og deres glykosider. flyktige oljer og andre ingredienser. Så langt har mer enn 100 typer forbindelser blitt oppdaget fra Cistanche deserticola, inkludert 120 arter av ørkencistanche og 75 arter av cistanche. Med utviklingen av vitenskap og teknologi og den grundige utforskningen av effektiviteten til Cistanche, har det blitt gjort en rekke fremskritt i forskningen på effektiviteten og farmakologisk aktivitet til Cistanche de siste årene. Moderne farmakologiske aktivitetsstudier har bekreftet detCistanchehar nevrobeskyttende effekter [30-34]. Spesielt fenetylalkohol i Cistanche cistanche

"Cistanche total glycosides"-kapslene med glykosider som hovedingrediens brukes i klinisk behandling av Alzheimers sykdom [35]. Fenyletanolglykosider kan øke uttrykket av tyrosinhydroksylase i substantia nigra og innholdet av dopamin (DA) i striatum for å spille en anti-Parkinson-effekt. "Monoamintransmitter-ubalansehypotesen" om patogenesen av depresjon mener at hjerneområdet DA etc.

Reduksjonen av nevrotransmittersyntese og frigjøring er en av patogenesene til depresjon [36,37].

Derfor kan fenoksyetanolglykosidene i Cistanche ha antidepressiv aktivitet. I tillegg er iridoidglykosider en av de viktigste kjemiske komponentene i Cistanche cistanche, og katalog og geniposid i iridoidglykosider har vist seg å forbedre depresjon [38,39]. Derfor spekulerer vi i detCistanchekan ha en viss antidepressiv aktivitet.

1.3 Eksperimentell studie av den antidepressive aktiviteten til Cistanche

I følge rapporter [40],Cistanche fenylethanoid glykosiderkan justere depresjonslignende atferd hos mus med perimenopausalt syndrom. Mekanismen kan være gjennom å regulere østrogenforstyrrelsen til modellmusene, og derved forbedre monoaminnerver i hjernen. Sendernivå. Wang et al. [41] fant at avkoket av Cistanche cistanche kan endre seg

Den akkumulerte immobilitetstiden til halesuspensjonsforsøket til Shan-mus har god antidepressiv aktivitet. Vår forskning har vist [29] detCistanche tubulosakan betydelig forbedre de depresjonslignende atferdsegenskapene til mus i et desperat miljø; kontinuerlig administrering av Cistanche tubulosa-ekstrakt kan forbedre den obsessiv-kompulsive oppførselen til rotter med depresjon forårsaket av kronisk uforutsigbare stimuli betydelig. Depresjonslignende atferdsegenskaper vist i atferdstester som svømming, sukrosepreferanse, åpent felteksperiment og spisehemming i nye omgivelser. Den videre separering og skjerming avCistanche tubulosaekstrakt fant at [29], de 2 delene kan redusere den kumulative immobilitetstiden betydelig i musehalesuspensjonsforsøket, og aktiviteten er bedre enn andre polare deler. Hovedkomponentene i Fr. 2 deler inkluderer 3 iridoidglykosider, 2 fenetylalkoholglykosider og 2 fenolglykosider, blant hvilke iridoidglykosider 6-deoksykatalpol og 8-epilogansyre har det høyeste innholdet. Det er rapportert i litteraturen [38,39] at begge iridoidforbindelsene catalpol og geniposid har antidepressiv aktivitet, og 6-deoksykatalpol (6-deoksykatalpol) tilstede i Fr. 2-stedet er catalpol De strukturelle analogene til 8-epilogansyre og glukosid er strukturelle analoger av geniposid, noe som tyder på at iridoidglykosider kan være en av de antidepressive stoffene iCistanche tubulosa. I tillegg har Fr. 2 inneholder også noen fenetylalkoholglykosider, og den antidepressive aktiviteten tilCistanche tubulosaekstrakt er høyere enn den antidepressive aktiviteten til de polare delene. Den synergistiske effekten av de polare delene gir antidepressiv aktivitet. Resultatene i denne forbindelse må bekreftes ytterligere. Påfølgende studier må separere de kjemiske komponentene i Cistanche ytterligere og evaluere den antidepressive effekten.

1.4 Studie på mekanismen for antidepressiv aktivitet til Cistanche

Selv om den antidepressive aktiviteten til Cistanche er bekreftet, er grunnlaget og mekanismen til dets aktive substanser ikke fullt ut klarlagt. Vår forskning viser at [29], Cistanche tubulosa-ekstrakt kan øke uttrykket av 5-HT og BDNF i hippocampus til depresjonsmodellrotter betydelig, øke uttrykket av 5-HT i tykktarmen og kan betydelig

Det kan forbedre atrofien til hippocampale nevronceller i rottehjernevev og har en nevrobeskyttende effekt. Ifølge rapporter kan catalpol, en iridoid glykosidkomponent, også forbedre depresjon ved å gjenopprette HPA-aksens dysfunksjon, oppregulere uttrykket av hjerneavledede nevrotrofiske faktorer og andre mekanismer. Geniposid kan oppnå antidepressive effekter ved å justere HPA-aksen [38,39]. Disse resultatene tyder på at iridoidkomponenter kan være en av basene for den antidepressive aktiviteten tilCistanchetubulosa, ogCistanchetubulosaekstrakt kan stimulere syntesen av 5-HT i tykktarmen og øke 5-HT-innholdet i kroppen, og dermed øke 5-HT i kroppen. Uttrykk i hjernen øker den beskyttende effekten av BDNF på hjernens nerveceller for å oppnå formålet med anti-depresjon. Men den relevante molekylære mekanismen til målet for antidepressiva farmakologisk aktivitet avCistanche Tubulosaer fortsatt uklart. For eksempel, hvilken nevrotransmitterregulerende reseptor og nevrotrofisk faktorregulerende reseptor spiller en beslektet rolle må studeres videre.

Et stort antall studier de siste årene har bekreftet at tarmfloraen kan påvirke sentralnervesystemets fysiologiske funksjoner, følelser og atferdsegenskaper ved å påvirke "tarm-hjerne-aksen". Det er rapportert [42,43] at depresjon er nært beslektet med "tarm-hjerne-aksen", og endringer i tarmfloraen vil sannsynligvis påvirke immunsystemet, signaler fra hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og andre mekanismer. påvirke depresjon. Vår forskning har også bevist detCistanche tubulosakan regulere produksjonen av kortkjedede fettsyrer i tarmfloraen og tarmflorametabolitter som forårsaker kronisk og uforutsigbar stimulering av depresjon hos rotter, og gjenopprette den strukturelle stabiliteten i tarmfloraen. Korrelasjonsanalyse fant at [29],Cistanche tubulosadepresjon som forbedrer tarmfloraen til rotter er relatert til forbedring av depresjonsrelaterte indikatorer, noe som indikerer at Cistanche tubulosa-ekstrakt kan forstyrre kroppens tarmbakteriers struktur og sammensetning, og dermed forstyrre monoamin-nevrotransmittere i hjernen, nevrotrofiske faktorer i hjernen, serotonin i tykktarm, og endringer i produksjonen av kortkjedede fettsyrer for å oppnå formålet med antidepressiva.

2 Forskning på metabolismen av Cistanche in vivo og in vitro basert på metabolismen i mage-tarmkanalen

Kjennetegn ved tradisjonell kinesisk medisin er oral, som bestemmer at effekten av tradisjonell kinesisk medisin er nært knyttet til gastrointestinal funksjon. De siste årene har oppdagelsen av det kvalitative grunnlaget for kinesisk medisin basert på gastrointestinal metabolisme og den antidepressive farmakologiske mekanismen basert på «tarm-hjerne»-aksen tiltrukket seg mer og mer oppmerksomhet fra forskere. som regel

Det sterke sure miljøet i magen og tilstedeværelsen av pepsin kan hydrolysere glykosider til sukkerarter, sekundære glykosider eller aglykoner, tarmfordøyelsesenzymer (hovedsakelig pankreatin) i tarmsaften i tynntarmen, og metabolske enzymer i epitelcellene i tarmveggen. (inkludert rikelig med fase I metabolske enzymer og fase II metabolske enzymer), så vel som metabolske enzymer produsert av tarmfloraen, vil forårsake ulike biologiske transformasjoner av komponenter i kinesisk medisin. Derfor er en systematisk studie av den gastrointestinale biotransformasjonsprosessen av tradisjonell kinesisk medisinkomponenter av stor betydning for å belyse det kvalitative grunnlaget for tradisjonell kinesisk medisin. For eksempel har echinakosid, en av de viktigste aktive ingrediensene og symbolkomponentene i Cistanche, farmakokinetiske studier bekreftet at den orale absolutte biotilgjengeligheten (F, prosent ) av echinakosid bare er 0.83 prosent, og dens Tmax er bare 15 min, T1/2 er 74,4 min [44]. I tillegg, i Caco-2-cellemodellen, tarmpermeabiliseringen. Overraten er også ekstremt lav (Papp AP til BL=0.98 × 10-7 cm·s-1) [45], dette ser ut til at

De motstridende resultatene tyder på at echinakosid er svært sannsynlig å produsere aktive metabolitter etter å ha blitt metabolisert i mage-tarmkanalen og absorberes i blodet for å utøve sin effekt. Studier har vist [46] at echinakosid metaboliseres raskt til koffeinsyre og hydroksytyrosol (HT) i tarmbakterier hos mennesker, og koffeinsyre vil fortsette å metaboliseres til 3-hydroksy i tarmbakteriene. Fenylpropionsyre. Koffeinsyre, 3-HPP og hydroksyglytyrosol har den samme antioksidanten [47,48], antiinflammatoriske [49,50] og nevrobeskyttende [51,52] biologiske aktiviteter som echinacoside og verbascoside, så den kan utledes at fenyletanoidglykosider Hovedsakelig i form av prodrugs, etter oral administrering, metaboliseres de av tarmfloraen til hydroksytyrosol og 3-HPP med samme aktivitet. Etter å ha blitt absorbert i blodet, samarbeider de for å utøve tilsvarende farmakologiske effekter. De interne og eksterne metabolismestudiene av avkok av Cistanche cistanche avkok har bevist [29] at de viktigste kjemiske komponentene ifenyletanoidglykosidermetaboliseres av mage-tarmkanalen for å produsere metabolitter med samme aktivitet som prototypekomponentene. Derivat 3-hydroksyfenylpropionsyre, iridoidglykosider metaboliseres til deres aglykoner.

Sammenlignet med tarmfloraen til friske mennesker, viste den relative overfloden av Bacteroides, Proteobacteria og Actinomycetes i tarmfloraen til depresjonspasienter en økende tilstand, og Firmicutes viste en nedadgående trend [53]. Disse endringene, i tillegg til å påvirke den fysiologiske tilstanden til pasienter, er bundet til å påvirke metabolske enzymer og deres aktiviteter av ulike metabolske reaksjoner produsert av tarmfloraen, og deretter påvirke hele prosessen med oral legemiddelmetabolisme i mage-tarmkanalen. Derfor er det mer klinisk meningsfylt å studere gastrointestinal metabolisme avCistanche tubulosai den patologiske tilstanden depresjon. Studier har vist [29] at den metabolske forskjellen påCistanche tubulosaekstrakter i tarmfloraen til normale rotter og depresjonsrotter gjenspeiles hovedsakelig i den metabolske prosessen, og evnen til desukkerreaksjon og isomeriseringsreaksjon hos patologisk rotte-tarmflora er betydelig svakere enn Tarmfloraen til normale rotter og den metabolske kapasiteten til tarmfloraen til depresjonsrotter er betydelig svakere enn normale rotter. Forskjellen i stoffskiftet avCistanche tubulosaekstrakt hos normale og deprimerte rotter har vist seg å være hovedsakelig manifestert i den patologiske fase II-metabolismen og nedgang i utskillelseshastigheten hos rotter. Årsaken kan være at den patologiske tilstanden ved depresjon fører til nedgang i metabolsk kapasitet og metabolisme hos rotter. Nedgang i enzymnivåer. Fenyletanolglykosider i Cistanch metaboliseres av tarmfloraen til depresjonsrotter til hydroksytyrosol, koffeinsyre (med bestemt antidepressiv aktivitet), 3-hydroksyfenylpropionsyre og iridoidglykosider som metaboliseres. absorberes i blodet gjennom tarmen for å utøve sin effekt. Derfor, på grunn av endringer i nivåene av tarmflora og metabolske enzymer i kroppen under patologiske forhold, er det visse forskjeller i de metabolske prosessene til legemidler i kroppen under normale kropps- og depresjonspatologiske forhold. Imidlertid fokuserer de fleste metabolske studier vanligvis kun på metabolismen i den normale kroppen, så den kliniske referanseverdien til dataene som er oppnådd er svært begrenset. Studiet av legemidlers indre og ytre metabolisme under patologiske forhold, og sammenligningen med legemidlers normale indre og ytre metabolisme, har mer klinisk veiledende betydning og er også mer befordrende for å belyse legemidlets virkningsmekanisme og relatert materiell grunnlag. .

3. konklusjon

Depresjon er en vanlig stemningslidelse indusert av multi-faktor interaksjon, som alvorlig truer menneskers helse. Siden mekanismen ikke er fullstendig belyst, har forskning på forebygging blitt hindret. For tiden kan vanlige legemidler i klinisk behandling forbedre symptomene, men det finnes fortsatt ingen kur, og bivirkningene er alvorlige. Tradisjonell kinesisk medisin har rik erfaring i forebygging og behandling av depresjon. Cistanche er en velkjent styrkende kinesisk medisin. Det har blitt registrert i behandlingen av depresjon og andre nevrologiske sykdommer i gamle tradisjonelle funksjoner. Samtidig er det den mest brukte nyre-yang-medisinen tidligere. Det har en god antidepressiv effekt, samtidig kan det også løse den kliniske behandlingen av depresjon og ulempene ved eksisterende medisiner, og forbedre seksuell dysfunksjon, som vil ha stor forskningsmessig betydning og bruksverdi. Moderne farmakologi har også bekreftet at dens viktigste kjemiske komponenter og ekstrakter har sterk antidepressiv aktivitet. Derfor er det en effektiv måte å finne effektive og lite giftige legemidler mot depresjon fra den tradisjonelle medisinen Cistanche. På dette grunnlaget, basert på nøkkelrollen til gastrointestinal metabolisme i utviklingen av legemiddeleffektivitet, avklare grunnlaget og mekanismen for dets antidepressive aktive stoffer i kroppen fra perspektivet av gastrointestinal metabolisme, som er viktig for utvikling og fremme avCistanche-relaterte antidepressiva legemidlers betydning.