Argon: En edel, men ikke inert, behandling for hjernetraume?

Traumatisk hjerneskade (TBI) er en ervervet nevrologisk tilstand som skyldes ytre mekaniske krefter og er en ledende årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden.1 Den globale forekomsten av TBI er anslått til å være 60 millioner tilfeller årlig.2 Selv om forbedringer i klinisk behandling av TBI har forbedret utfall og redusert dødelighet, nåværende behandlinger er i stor grad støttende med fokus på å opprettholde det som anses å være passende fysiologiske nivåer av for eksempel vevsoksygenering og ICP.1,3

Klikk for å cistanche tcm for nevrobeskyttelseseffekt

Fremskritt i forståelsen av TBI-patofysiologi har avslørt et komplekst nettverk av interagerende cellulære responser og biokjemiske veier som ligger til grunn for den potensielt forebyggbare sekundære skaden som oppstår etter den mekaniske fornærmelsen.4,5

Imidlertid mangler klinisk beviste behandlinger for TBI spesifikt rettet mot nevronal skade og sekundære skadeveier. Til tross for den tilsynelatende molekylære kompleksiteten til de skadelige prosessene som ligger til grunn for sekundær skade, kan effektiv behandling innebære bruk av en enkel monatomisk gass. Argon er medlem av serien av edelgasser som har lav kjemisk reaktivitet og utgjør gruppe 18 i det periodiske system, men de er verken inerte eller biologisk inaktive.

Argon har sammen med sin større nabokrypton bedøvelsesegenskaper ved forhøyet trykk, mens xenon er et bedøvelsesmiddel under normobariske forhold.6 Argon har tidligere blitt evaluert i prekliniske modeller av iskemisk hjerneslag med både positive7,8 og negative9 funn. Både argon og xenon reduserer skadeutviklingen etter TBI in vitro, 10e13, og xenon har vist seg å redusere sekundær skade, forbedre langsiktig bevegelsesfunksjon, forhindre sent innsettende kognitiv svikt og nevronalt tap, og forbedre langsiktig overlevelse etter eksperimentell TBI i mus.14,15

Så langt har det ikke vært rapportert om effekten av argon i en dyremodell av TBI. Studien av Moro og kolleger16 i den nåværende utgaven av British Journal of Anesthesia representerer et betydelig fremskritt i denne forbindelse, med en evaluering av argon som en potensiell behandling for TBI hos mus. Moro og kolleger16 brukte den svært reproduserbare kontrollerte kortikale påvirkningsmodellen av stump kontusjonell TBI for å undersøke effekten av argon i mus etter en alvorlig skade.

Spontant pustende hannmus ble behandlet med argon 70 prosent: oksygen 30 prosent i 24 timer med start 10 minutter etter hjerneskade. Forfatterne brukte to mål på sensorimotorisk funksjon: enkel nevrovurdering av asymmetrisk svekkelse (SNAP) og nevroscore.

Argonbehandling forbedret både SNAP-skåren og neuro-skåren 24 timer og 7 dager etter skade, men ikke 2, 3 eller 6 uker etter skade. Motorisk svekkelse ble redusert i argonbehandlingsgruppen, vurdert ved å telle antall feiltrinn når mus gikk langs en smal stråle 2 dager etter skade, men svekkelse ble ikke vurdert på senere tidspunkt.

Argonbehandling reduserte også hukommelsessvekkelse 4 uker etter TBI, målt ved hjelp av Barnes labyrint-paradigmet som vurderer hippocampus-avhengig romlig læring og hukommelse ved å kvantifisere tiden det tar å finne en skjult rømningsboks etter å ha lært labyrinten under en serie treningsforsøk. Disse atferdsutfallene er klinisk relevante ettersom mangler i bevegelsesfunksjon og læring og hukommelse er hyppige kliniske følgetilstander av TBI.

Imidlertid er den langsiktige persistensen av behandlingseffektene foreløpig uklar. Et annet translasjonsrelevant aspekt ved studien er bruken av MR for å kvantifisere vasogent ødem og integritet av hvit substans. Diffusjonsvektet bildebehandling 3 dager etter skade avslørte en signifikant reduksjon i ødem i den argonbehandlede gruppen.

Hvitstoffskade 5 uker etter TBI, vurdert ved bruk av diffusjonstensoravbildning, ble redusert i den ipsilaterale fimbria som forbinder hippocampus med subkortikale hjerneregioner og i corpus callosum i den argonbehandlede gruppen. Selv om ødemvolumet ikke rutinemessig måles klinisk, brukes diffusjonstensoravbildning som et surrogatresultatmål for skade på hvit substans i kliniske studier.17

På cellenivå viser Moro og medarbeidere16 at argonbehandling reduserte antallet proinflammatoriske mikroglia i ipsilateral cortex, hippocampus, corpus callosum og fimbria. Styrkene til studien er bruken av den velkarakteriserte kontrollerte kortikale påvirkningsmodellen, randomisering og blinding, relativt store gruppestørrelser for dyrestudier (n¼20 i hver gruppe for atferdstester inntil 1 uke etter skade), klinisk relevante atferdsutfall, bruk av translasjonsrelevante avbildningsmodaliteter, og inkludering av tilleggsdata.

Likevel er det flere forbehold før sikre konklusjoner om effekten av argon for TBI kan trekkes. Fra et klinisk oversettelsesperspektiv er kanskje den største begrensningen det korte tidsvinduet på 10 minutter mellom skade og start av argonbehandling. Den prekliniske litteraturen om ervervet hjerneskade er full av antatte behandlinger som ikke har oversatt seg til menneskelige behandlinger.18

Det er mange mulige forklaringer på disse sviktene, men en vesentlig faktor har vært at man ikke har klart å fastslå om det er et klinisk relevant tidsvindu for behandlinger. I noen prekliniske studier har behandlinger blitt gitt før eller under skaden, og kan dermed potensielt modulere omfanget av den første fornærmelsen i behandlingsgruppen.

Dette er ikke tilfelle her hvor behandling ble gitt 10 min etter traume. Selv om det er spesifikke omstendigheter der behandling kan gis innen minutter etter skade av førstepersonell, er det sannsynligvis begrensede muligheter for slike tidlige intervensjoner. Et mer realistisk klinisk relevant tidsvindu vil strekke seg til noen få timer (eller i det minste den første timen) etter skade, da en pasient ville ha ankommet sykehuset. I den dynamiske og raskt utviklende patofysiologien til TBI, må behandlinger rettet mot å redusere eller forhindre sekundær skade sannsynligvis startes innen timer.

Som Moro og kollegaer16 erkjenner, kreves ytterligere prekliniske studier med argon for å etablere tidsvinduet som effekten opprettholdes innenfor. Et annet aspekt er at forfatterne brukte en relativt høy konsentrasjon på 70 prosent argon. Selv om dette gir mening for tidlige prekliniske studier av effekt, ved klinisk TBI, kan oksygenkonsentrasjoner over 30 prosent godt være nødvendig. Det ville derfor være viktig å finne ut om lavere konsentrasjoner av argon (f.eks. 50 prosent) er like effektive, slik forfatterne bemerket. Studien bør berømmes for å se på utfall opptil 6 uker etter skade.

Dette er relativt lang tid for dyrestudier, og gitt den korte levetiden til gnagere, tilsvarer det flere måneder eller noen år hos mennesker. Gitt den klare assosiasjonen mellom TBI og økt risiko for for tidlig dødelighet og demens hos mennesker,19,20 vil et annet område for videre undersøkelse være å se på enda langsiktige utfall.

Forfatterens laboratorium har vært et av relativt få, sammen med vårt eget, for å studere TBI hos gnagere opptil 1 år eller mer etter skade,15,21,22 og en undersøkelse av argons langsiktige effekt ville være svært nyttig. Et spennende aspekt ved studien er at argonbehandling forbedret hippocampus-avhengig minnefunksjon i Barnes labyrint-testen, men det var ingen forskjell i nevronal tetthet i den ipsilaterale hippocampus i argongruppen, selv om det var en reduksjon i inflammatorisk mikroglia. Mangelen på en nevronal korrelat av det funksjonelle utfallet kan virke merkelig, og mikroglia er kjent for å modulere synaptisk tilkobling, men det bør bemerkes at histopatologien var på et annet tidspunkt (7 dager) enn Barnes labyrint-testen (4 uker). ) og i en annen kohort av dyr.

Forfatterne fokuserte oppmerksomheten på å analysere den ipsilaterale halvkulen og områdene proksimalt til det alvorlige støtstedet; det ville vært interessant å vite om det er nevronalt tap, og muligens konservering med argonbehandling, i den kontralaterale halvkulen. Denne informasjonen er av klinisk relevans, gitt at det hos TBI-pasienter er det velkjente kupp-kontrekup-fenomenet og at skade ofte observeres fjernt fra stedet for den primære skaden. Til tross for disse forbeholdene representerer arbeidet til Moro og kollegaer16 et viktig første skritt i evalueringen av edelgassen argon som en potensiell behandling for TBI.

Det er ingen klinisk bevist, spesifikt målrettede nevrobeskyttende behandlinger for TBI, og edelgasser som argon og xenon er attraktive kandidater. Oppmerksomheten har fokusert på xenon, som allerede er godkjent for bruk som generell anestesi og har gjennomgått en vellykket tidlig klinisk utprøving for iskemisk hjerneskade.17 Xenon er effektivt for å forebygge kort- og svært langsiktige underskudd etter eksperimentell TBI hos dyr.14 ,15

Imidlertid antyder det nåværende arbeidet med argon for TBI, og andre studier på argon for iskemisk hjerneskade,7e9,11,23 at denne edelgassen også kan ha lovende som behandling for ervervede hjerneskader. Argon er rimeligere enn xenon, og hvis det er like effektivt som xenon, kan dette favorisere bruken i fravær av lukkede gjenåndingskretser. Ettersom argon og xenon ser ut til å virke via forskjellige mekanismer,13,23 er det en mulighet for at kombinasjoner av disse to edelgassene kan ha en synergistisk effekt.

Forsiktighet bør imidlertid utvises før menneskelige forsøk med argon, fordi mange behandlinger som har vist lovende hjerneskade hos dyr ikke har klart å oversettes til mennesker.18 En av egenskapene til TBI som gjør forsøk på mennesker utfordrende, er at TBI er en svært heterogen tilstand både i alvorlighetsgraden av skaden og i pasientens alder.

For å unngå fortidens feil, bør strenge prekliniske datapakker settes sammen, inkludert bestemmelse av det terapeutiske tidsvinduet, konsentrasjonsrespons, effekt ved forskjellige skadealvorlighetsgrader (i både hunn- og hanndyr i forskjellige aldre), effekt hos andre arter, og en klar virkningsmekanisme.

Denne interessante første studien av Moro og kolleger16 er et viktig første skritt som bør føre til ytterligere forskning på argon som en potensiell ny behandling for TBI.

Hva er mekanismen for Cistanche-nevrobeskyttelseseffekten?

Cistanche er en tradisjonell kinesisk medisinsk urt som har vist seg å ha nevrobeskyttende effekter. Virkningsmekanismen for nevrobeskyttelse antas å involvere flere forskjellige veier.

En vei involverer modulering av oksidativt stress i nevroner. Cistanche inneholder forbindelser kalt fenyletanoidglykosider, som har vist seg å rense frie radikaler og redusere oksidativt stress i cellene. Denne mekanismen kan bidra til å beskytte nevroner mot skade forårsaket av oksidativt stress.

En annen vei involverer regulering av betennelse i hjernen. Kronisk betennelse har vært knyttet til flere nevrodegenerative sykdommer, og Cistanche har vist seg å redusere ekspresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner i cellene. Dette kan bidra til å forhindre eller redusere betennelse i hjernen, noe som kan bidra til å beskytte nevroner og forhindre nevrodegenerasjon.

Endelig har Cistanche vist seg å fremme nevrogenese eller vekst av nye nevroner i hjernen. Denne effekten kan bidra til å forbedre kognitiv funksjon og forhindre eller bremse utviklingen av nevrodegenerative sykdommer.

Referanser

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. Traumatisk hjerneskade: integrerte tilnærminger for å forbedre forebygging, klinisk behandling og forskning. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. Forekomst av traumatisk hjerneskade i New Zealand: en befolkningsbasert studie. Lancet Neurol 2013; 12:53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury, fourth edition. Neurosurgery 2017; 80: 6e15 

4. Ng SY, Lee AYW. Traumatiske hjerneskader: patofysiologi og potensielle terapeutiske mål. Front Cell Neurosci 2019; 13:528

5. Loane DJ, Faden AI. Nevrobeskyttelse for traumatisk hjerneskade: translasjonsutfordringer og nye terapeutiske strategier. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Benk-til-sengen anmeldelse: molekylær farmakologi og klinisk bruk av inerte gasser i anestesi og nevrobeskyttelse. Crit Care 2010; 14:229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. Nevroprotektive effekter av argon i en in vivo-modell av forbigående okklusjon av midtre hjernearterie hos rotter. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, et al. Argoninhalasjon i 24 timer etter utbruddet av permanent fokal cerebral iskemi hos rotter gir nevrobeskyttelse og forbedrer nevrologiske utfall. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo og in vivo nevrobeskyttelse indusert av argon når gitt etter en eksitotoksisk eller iskemisk fornærmelse. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. De nevrobeskyttende effektene av xenon og helium i en in vitro-modell av traumatisk hjerneskade. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon: nevrobeskyttelse in vitro-modeller av cerebral iskemi og traumatisk hjerneskade. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. Xenon beskytter mot blast-indusert traumatisk hjerneskade i en in vitro-modell. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Nevrobeskyttelse mot traumatisk hjerneskade av xenon, men ikke argon, formidles av hemming ved N-metyl-D-aspartatreseptor-glysinstedet . Anestesiologi 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. Xenon forbedrer nevrologiske utfall og reduserer sekundær skade etter traumer i en in vivo-modell av traumatisk hjerneskade. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. Xenon forbedrer langsiktig kognitiv funksjon, reduserer nevronalt tap og kronisk nevroinflammasjon, og forbedrer overlevelse etter traumatisk hjerneskade hos mus. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. Effekten av inhalert argon administrert akutt etter traumatisk hjerneskade hos mus. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, et al. Effekt av inhalert xenon på cerebral hvit substansskade hos komatøse overlevende etter hjertestans utenom sykehus: en randomisert klinisk studie. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Translasjonsforskning i akutt sentralnervesystemskade: lærdom og fremtiden. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Død etter hodeskade: 13-årsresultatet av en kasuskontrollstudie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Kroniske nevropatologier av enkelt og repeterende TBI: substrater for demens? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. Enkelt alvorlig traumatisk hjerneskade gir progressiv patologi med pågående kontralateral skade på hvit substans ett år etter skaden. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Progressiv nevrodegenerasjon etter eksperimentelt hjernetraume: assosiasjon med kronisk mikroglial aktivering. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Nevrobeskyttelse av edelgass: xenon og argon beskytter mot hypoksisk-iskemisk skade i rotte hippocampus in vitro via distinkte mekanismer. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopher J. Edge1,2 og Robert Dickinson3,4,*

1 Institutt for biovitenskap, Imperial College London, London, Storbritannia,

2 Avdeling for anestesi, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Storbritannia,

3 Seksjon for anestesi, smertemedisin og intensivbehandling, avdeling for kirurgi og kreft, London, Storbritannia og

4 Royal British Legion Center for Blast Injury Studies, Department of Bioengineering, Imperial College London, London, Storbritannia