Autonome kardiovaskulære endringer i kronisk nyresykdom: effekter av dialyse, nyretransplantasjon og renal denervasjon
Feb 28, 2022
Introduksjon
Autonom kontroll av sirkulasjonen gjennomgår dyptgripende endringer i kroniskenyresykdom,med viktige effekter på den parasympatiske og sympatiske reguleringen av hjertet og den perifere sirkulasjonen [1•, 2•]. Disse endringene kan ha viktige uønskede kliniske utfall hos pasienter med kroniskenyresykdom, noe som resulterer i både forekomsten av akutte intradialytiske hypotensive episoder og utvikling og progresjon av kardiovaskulære komplikasjoner, slik som hypertensiv hjertesykdom, koronarsykdom, hjertesvikt og alvorlige hjertearytmier, noe som fører til økt risiko for fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser [1•, 2•]. Hvorvidt og i hvilken grad disse autonome endringene er irreversible eller kan påvirkes positivt av hemodialyse ognyretransplantasjoner omdiskutert. Vi starter denne gjennomgangen med å beskrive endringer i sympatisk og parasympatisk kardiovaskulær kontroll som oppstår i nærvær av kroniskenyresykdomog diskutere resultatene av studiene utført av vår gruppe og andre om dette problemet. Vi beskriver deretter mekanismene som er ansvarlige for disse endringene, og fokuserer spesielt på den svekkede refleksmodulasjonen av vagal og adrenerg kardiovaskulær drift. Dette etterfølges av en grundig evaluering av et omdiskutert problem, reversibiliteten av autonom dysfunksjon ved hemodialyseprosedyren, med spesifikk vekt på dataene samlet inn av vår gruppe. Modifikasjonene i autonom kardiovaskulær regulering som utøves avnyretransplantasjonvil deretter bli diskutert. Til slutt vil det bli lagt vekt på den autonome virkningen avnyredenervering når det brukes i behandling av kroniskenyresykdom-relatert resistent hypertensjon.
Nøkkelord:Sympatisk nervesystem. Baroreflex . Kardiopulmonal refleks. Nyresvikt. Hemodialyse . Nyretransplantasjon. Renal denervering.nyresykdom
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESYKDOM
Autonome kardiovaskulære endringer i kronisk nyresykdom
Det første beviset på at kronisknyresykdomer preget av kardiovaskulær autonom dysfunksjon går tilbake 50 år, da Goldberger og medarbeidere og Soriano og kollega [3, 4] rapporterte at hjertefrekvensresponsen på Valsalva-manøveren, fysiologisk preget av en økning (belastningsfase) etterfulgt av en reduksjon (frigjøring) fase), gjennomgår dype endringer hos uremiske pasienter. Spesielt så ut til at de hjertefrekvenssenkende responsene ble kompromittert tidlig i det kliniske forløpetnyresykdom.Disse funnene, som har blitt bekreftet og utvidet i de påfølgende årene av andre etterforskere [5, 6], ble tilskrevet en svekkelse i den parasympatiske reguleringen av sinusknuteaktivitet [1•, 7, 8]. Endringene ble foreslått å være ansvarlige for manglende evne til hjertevolum til å øke som respons på reduksjonen i perifer vaskulær motstand, noe som førte til hyppig forekomst av intra- eller postdialytisk hypotensjon [9].
Sammen med de parasympatiske endringene nevnt ovenfor, kroniskenyresykdomer også preget av dype abnormiteter i sympatisk kardiovaskulær kontroll. Disse ble opprinnelig beskrevet basert på måling av venøse plasmakonsentrasjoner av noradrenalin [10–12]. Denne tilnærmingen har den begrensning at det ikke er mulig å avgjøre om og i hvilken grad de økte sirkulasjonsnivåene av den adrenerge nevrotransmitteren reflekterer en sann forsterkning av sympatisk kardiovaskulær utstrømning. Økte plasmanivåer av noradrenalin kan avhenge ikke bare av økt sekresjon fra adrenerge nerveterminaler, men også av redusert vevsclearance og/eller nedsatt nevronalt gjenopptak [13•]. Til tross for disse begrensningene, vurdering av sympatisk funksjon i kronisknyresykdomhar vært basert i mange år på analysen av venøs plasma noradrenalin, som har vist seg å øke konsekvent, spesielt i de mer avanserte stadiene av kroniskenyresykdom.
I løpet av de siste 30 årene har evaluering av menneskelig adrenerg kardiovaskulær drift fått fornyet interesse fra etterforskere og klinikere på grunn av tilgjengeligheten av nye analytiske teknikker som kan overvinne begrensningene ved plasma-noradrenalinanalysen. Disse inkluderer den radiomerkede noradrenalinspilloverteknikken, kraftspektralanalyse av hjertefrekvenssignalet, nevroavbildning og direkte mikroneurografisk registrering av efferent postganglionisk sympatisk nervetrafikk i perifere (brachiale eller peroneale) nerver [13•]. Noradrenalin-spillover-teknikken, som er basert på bruk av radiomerket materiale, brukes i stor grad ved andre kliniske tilstander preget av sympatisk overdrift, som hjertesvikt, hypertensjon, fedme og metabolsk syndrom, for å definere mønstrene for regional adrenerg drift inyre,koronar og cerebrale sirkulasjoner. Dens bruk hos pasienter med kroniskenyresykdomer både potensielt farlig på grunn av muligheten for akkumulering av radioaktive sporstoffer og av svært begrenset verdi for å forstå regional sympatisk funksjon fordi hele kroppens clearance av radiomerket noradrenalin avhenger av bevartnyrefunksjon[1. 3•]. En annen tilnærming til undersøkelse av autonom funksjon er kraftspektralanalysen av hjertefrekvensvariabilitet [13•]. Denne tilnærmingen har appell fordi den er ikke-invasiv og relativt enkel og rimelig å utføre. Det har også betydelige begrensninger, spesielt som en kvantitativ og spesifikk indikator på hjertesympatisk, i motsetning til parasympatisk aktivitet, og dens innsikt strekker seg ikke utover sympatisk kontroll av hjertefrekvens [13•]. Til tross for disse begrensningene har analyse av hjertefrekvensvariabilitet hos uremiske pasienter bekreftet at parasympatisk regulering av sinusknuteaktivitet er svekket hos uremiske pasienter [14–17].
I kontrast gir direkte registrering av efferent postganglionisk muskel sympatisk nervetrafikk direkte informasjon om oppførselen til sentral sympatisk utstrømning i kroniskenyresykdom[1. 3•]. Disse dataene ble nylig gjennomgått av vår gruppe i en metaanalyse av 29 studier med totalt mer enn 600 uremiske pasienter som deltok [18••]. Vår analyse avslørte fem store funn. For det første ligner hypertensjon, hjertesvikt og fedme, kronisknyresykdomer preget av aktivering av det sympatiske nervesystemet som involverer hjertet og den perifere sirkulasjonen [13•, 19–23]. For det andre skjer økningen i sympatisk nervetrafikk i både mild til moderat og alvorlig kronisknyresykdom,som indikerer at sympatisk aktivering begynner tidlig i det kliniske forløpet avnyresykdomog øker med alvorlighetsgraden avnyresvekkelse [20, 23]. For det tredje, som har blitt beskrevet i hypertensjon og hjertesvikt, den adrenerge overdrive som oppstår i de tidligere fasene av kronisknyresykdomkan spille en kompenserende rolle som bevarer adekvat vevsperfusjon, men kan over tid forårsake uønskede effekter som resulterer i utvikling og progresjon av organskade, slik som venstre ventrikkelhypertrofi og diastolisk dysfunksjon, reduksjon i arteriell etterlevelse og svekket endotelfunksjon og vaskulær utvidbarhet [ 1•, 2•, 13•, 24–26]. For det fjerde øker størrelsen på den adrenerge overstyringen progressivt ettersom glomerulær filtrasjonshastighet faller i de forskjellige kliniske fasene av sykdommen (fig. 1). Dette kan oppdages i kronisknyresykdomav ulike etiologier, som nefrosklerose, kronisk glomerulonefritt og interstitiell nefritis [19–23, 27]. Til slutt oppstår ikke den sympatiske overdrivingen på nivået av den kutane sirkulasjonen, antagelig på grunn av den adrenerge driften i hudens vaskulære lag [2•].
En annen tilnærming for å vurdere sympatisk funksjon er nevroimaging-teknikken, som bruker svært små mengder radiomerket sympatisk amin (123metaiodobenzoguanidin) for å avbilde den sympatiske innerveringen til et gitt organ, spesielt hjertet [13•]. Hos uremiske pasienter er det rask utvasking av det radiomerkede materialet fra hjertet, antagelig på grunn av redusert vesikulær lagring eller økt frigjøring av endogent noradrenalin fra hjerteadrenerge nerver [28, 29]. Den enkleste måten å vurdere sympatisk mediert kardiovaskulær funksjon er ved å evaluere hvilepulsen. Dette er basert på bevis for at forhøyede hjertefrekvensverdier (1) avhenger av økt adrenerg drift til hjertet og, i mindre grad, av redusert parasympatisk tonus [1•], (2) er vanlige ved tilstander preget av sympatisk aktivering, slik som hjertesvikt, hypertensjon og fedme [30], og (3) er direkte og signifikant relatert til veletablerte adrenerge markører, som plasma noradrenalin og muskelsympatisk nervetrafikk, i ulike former for metabolsk og kardiovaskulær sykdom, så vel som kronisknyresykdom[31]. Imidlertid antyder en nylig studie av vår gruppe at i kroniskenyresykdom,hjertefrekvens reflekterer ikke omfanget av funksjonssvikt, basert på målingen av estimert glomerulær filtrasjonshastighet [32]. Denne variansen er fra det som sees ved å måle direkte muskelsympatisk nervetrafikk via klinisk mikronevrografi hos pasienter med kronisknyresykdom. Dette tyder på at følsomheten til hjertefrekvensen som en sympatisk markør er lavere ved kroniskenyresykdomenn ved hjertesvikt, fedme eller hypertensjon.
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKSJONEN
Endringer i refleks kardiovaskulær kontrollDet er avgjørende bevis for at den svekkede vagale kontrollen av hjertefrekvensen og den forbedrede sympatiske driften sett hos kroniskenyresykdomhar en refleks opprinnelse. Bevisene for svekket vagal kontroll av hjertefrekvens går tilbake til observasjonen av at den bradykardiske responsen på arteriell baroreseptorstimulering via intravenøs bolusinjeksjon av fenylefrin ble signifikant redusert hos pasienter på kronisk hemodialyse sammenlignet med alderstilpassede friske kontroller [7]. Dette funnet ble senere bekreftet ved bruk av andre metoder for å vurdere sympatisk funksjon, for eksempel bolus intravenøs injeksjon av angiotensin eller inhalering av amylnitrat, eller evaluering av spontan baroreflekssensitivitet via kraftspektralanalyse av hjertefrekvenssignalet med den raske Fourier-transformasjonsmetoden [8, 14–17].
Vår gruppe undersøkte autonom refleks kardiovaskulær kontroll hos 25 unge (alder: 31,2±2,6 år, gjennomsnitt ± SEM) uremiske pasienter som ble holdt på hemodialyse tre ganger i uken over gjennomsnittlig 4 års oppfølging (34). Vi evaluerte baroreseptor- og kardiopulmonal reseptorkontroll av sirkulasjonen før og etter hemodialyse hos alle pasienter og i en utvalgt gruppe pasienter, etternyretransplantasjon[1•, 33, 34]. Studien ble godkjent av de etiske komiteene til de involverte institusjonene. Carotis baroreseptorkontroll av hjertefrekvens ble vurdert via nakkekammerteknikken [33], som tillot selektiv stimulering av carotis baroreseptorer ved progressivt å øke carotis transmuralt trykk gjennom påføring av negative trykk i nakkekammeret. Refleksenkningen av hjertefrekvensen ble målt over de 2–3 hjertesyklusene umiddelbart etter baroreseptorstimulusen ved å analysere EKG-sporingen. Baroreflex-sensitivitet ble uttrykt som hellingen av den lineære regresjonen mellom forlengelse av RR-intervallet på EKG og det negative trykket påført rundt halsen. Som vist i fig. 2, ble sensitiviteten til barorefleksen betydelig redusert hos uremiske pasienter (svarte søyler) sammenlignet med en gruppe på 10 friske aldersmatchede kontroller (hvite søyler), noe som bekrefter svekket carotis baroreseptorkontroll av hjertefrekvensen.
Vi evaluerte også kardiopulmonal reseptorkontroll av underarmens vaskulære motstand, venøs plasmakonsentrasjon av noradrenalin og plasmareninaktivitet hos disse pasientene. Vi brukte den klassiske underkroppsundertrykksteknikken, som ved å redusere venøs retur til hjertet deaktiverer de volumfølsomme reseptorene i hjertekamrene og lungekarsengen [34]. Som vist i fig. 3 (hvite søyler), induserte denne manøveren en markert økning i sympatisk vasokonstriktortonus i skjelettmuskelens vaskulære seng, med signifikant økning i underarms vaskulær motstand og venøs plasmakonsentrasjon av noradrenalin og reninaktivitet hos normale kontrollpersoner. Alle disse refleksresponsene ble markert svekket hos pasienter med kroniskenyresykdom, spesielt hos de med sykdom i sluttstadiet (svarte søyler) [33]. Våre nyere funn indikerer også at, sammen med arteriell barorefleks og kardiopulmonale refleksendringer, kroniskenyresykdomer også preget av markert tonisk kjemoreseptoraktivering, som kan gi et ytterligere bidrag til den økte sympatiske driften som sees hos disse pasientene [35].
Autonome og reflekseffekter av hemodialyseMange studier har undersøkt effekten av langvarig hemodialyse på autonom kardiovaskulær kontroll [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Mens resultatene generelt ikke har vist signifikant forbedring i den uremi-relaterte autonome dysfunksjonen, har noen unntak blitt rapportert. Som nevnt ovenfor evaluerte vi carotis og kardiopulmonale refleksresponser hos uremiske pasienter før og etter akutt hemodialyseprosedyre [33]. Vi fant at, etter en enkelt hemodialyseøkt, ble carotis baroreseptorkontroll av hjertefrekvensen betydelig forsterket, og de vaskulære og humorale responsene på kardiopulmonal reseptordeaktivering ble betydelig forbedret (fig. 3). Blant faktorene som er foreslått for å forklare de forskjellige resultatene rapportert i de forskjellige publiserte studiene, er den ledende varigheten av den uremiske tilstanden, som er
assosiert med en nevropati som vanligvis er irreversibel og som ikke reagerer på terapeutiske intervensjoner som hemodialyse. I tillegg kan typen dialytisk prosedyre som brukes, påvirke autonome responser. Dette kan være tilfelle for nattlig hemodialyse, som har blitt rapportert å redusere noradrenalinnivåer i plasma, øke endotelavhengig vasodilatasjon, forbedre barorefleksfølsomhet og normalisere blodtrykket til hypertensive pasienter med sluttstadiet.nyresykdom[38, 39]. Dette kan også være tilfellet for hemofiltrering eller ultrafiltrering, men ikke for peritonealdialyse, som ikke er rapportert å endre de autonome forstyrrelsene som er oppdaget hos uremiske pasienter [1•, 36, 40]. Bruk av hyppige (daglige) kortvarige hemodialyseøkter uten å øke total dialysetid har vist seg å redusere sympatisk nervetrafikk betydelig, og dermed skape et gyldig terapeutisk alternativ til den vanlige prosedyren tre ganger i uken [41].
Autonome og reflekseffekter av nyretransplantasjonBevisene rapportert ovenfor avklarer ikke et avgjørende spørsmål, om og i hvilken grad de autonome og refleksavvikene som oppstår ved kroniskenyresykdomhar en funksjonell snarere enn en strukturell karakter og om de kan reverseres ved behandling. Dette spørsmålet fikk et klart svar fra resultatene av studiene som vurderte den potensielle effekten avnyretransplantasjonpå autonom og refleksfunksjon. Disse studiene viste at parasympatisk kontroll av hjertet klart forbedres etternyretransplantasjon. Dette ble dokumentert for mange år siden ved å evaluere hjertefrekvensresponser på Valsalva-manøveren og ekspirasjons-/inspirasjonsforholdet og mer nylig via kraftspektralanalysen av hjertefrekvenssignalet [1•, 5, 6, 15, 42]. Baroreflex kontroll av hjertefrekvensen, vurdert ved nakkekammerteknikken, ble også signifikant forbedret hos de 9 uremiske pasientene som vi undersøkte 3 måneder etternyretransplantasjon(Fig. 2) [33]. Tilsvarende potensering har blitt oppdaget av andre etterforskere som bruker den vasoaktive medikamentinfusjonsteknikken [1•]. På samme måte som den arterielle barorefleksen, gjennomgår kardiopulmonal refleksen betydelig forbedring etternyretransplantasjon. Vi fant at økningen i underarms vaskulær motstand, venøs plasmanoradrenalin og plasmareninaktivitet utløst av kardiopulmonal reseptor deaktivering indusert av en mild grad av underkroppsundertrykk ble betydelig potensiert etternyretransplantasjon, refleksresponsene blir nesten umulige å skille fra de som sees hos varme personer [33].
Ved å bruke venøs plasmanoradrenalin som markør for adrenerg drift, fant vi og andre en betydelig reduksjon etternyretransplantasjon[1•, 2•, 33]. Dette var også tilfelle når 123metaiodobenzoguanidin-avbildning ble brukt [42]. Andre metoder for å vurdere sympatisk funksjon støttet imidlertid ikke den nevroadrenerge deaktiveringen som ble sett nedenfornyretransplantasjonmed disse metodene. Dette gjaldt spesielt for resultatene av studiene basert på klinisk mikronevrografi, som ikke klarte å demonstrere signifikante sympatoinhiberende effekter avnyretransplantasjon[20]. Dette funnet er sannsynligvis relatert til sympatoeksitasjonen fremkalt av ciklosporin, takrolimus eller andre immunsuppressive midler administrert for å unngånyreallograft avvisning [43, 44]. Retensjon av de syke innfødte nyrene er en annen årsak til sympatoeksitasjon, og kirurgisk fjerning av de opprinnelige nyrene kombinert mednyretransplantasjonkan tillate nesten fullstendig normalisering av sympatisk kardiovaskulær funksjon [20]. Dette funnet antyder at signaler som oppstår fra de(n) opprinnelige nyrene som aktiverer sentralnervesystemet, kan maskere de virkelige sympatho-inhiberende effektene avnyretransplantasjonhos uremiske pasienter [45].
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFEILT
Effekter av renal denervering på nyresvikt-relaterte autonome endringerNyere kliniske studier har vist at bilateral ablasjon avnyrenerver kan resultere i vedvarende fordeler fornyrefunksjonhos pasienter med kroniskenyresykdom[46•, 47]. Markerte reduksjoner i muskelsympatisk nervetrafikk og frigjøring av noradrenalin i hele kroppen har også blitt sett i denne innstillingen [22]. Ingen informasjon er tilgjengelig om virkningen avnyredenervering på den parasympatiske kardiovaskulære kontrollen, selv om observasjonen at ingen tydelige hjertefrekvensendringer ble observert etternyredenervering [22, 46•, 47, 48] taler mot en stor effekt av prosedyren på vagusreguleringen av hjertet. Tilsvarende er det ikke rapportert noen observasjoner på virkningen avnyredenervering på refleks kardiovaskulær kontroll hos pasienter med kroniskenyresykdom,selv om en forbedring i baroreflekskontroll av sympatisk nervetrafikk er rapportert hos pasienter med ekte resistent hypertensjon og bevartnyrefunksjon [49].
Konklusjoner
Denne gjennomgangen reiser et spørsmål som bør fremmes, nemlig hvorfor vi bør vurdere og definere den autonome kardiovaskulære profilen hos pasienter med kroniskenyresykdom.Svaret er basert på bevis for at autonom funksjon har uavhengig prognostisk relevans hos disse pasientene. Dette har blitt vist for venøs plasmanoradrenalin, der forhøyede sirkulerende nivåer av denne adrenerge nevrotransmitteren (og dermed sannsynligvis høyere nivåer av sympatisk aktivering) har vært assosiert med lavere overlevelsesrate, selv etter at data ble justert for konfoundere [50]. Dette har også blitt vist for abnormiteter i 24-h hjertefrekvensspektralanalyse, større nivåer av hjertefrekvensvariasjoner er assosiert med økt risiko for å utvikle livstruende hjertearytmier og plutselig død hos uremiske pasienter [51, 52 ]. Dermed evaluering av de autonome kardiovaskulære profilene til pasienter med kroniskenyresykdomgir nyttig informasjon for vurdering av deres individuelle kardiovaskulære risiko og dermed for å definere den mest hensiktsmessige terapeutiske intervensjonen.