Autofagi-mangel ved nevroutviklingsforstyrrelser del 2

Komplekse utviklingsforstyrrelser

WIPI2, pattedyrhomologen til gjæren Atg18, er en nøkkelregulator for autofagi. WIPI2 interagerer med ATG16L1 og rekrutterer ATG12-ATG5-ATG16L1-komplekset til fagoforen og fremmer derfor LC3-lipidering og påfølgende autofagosomdannelse [25].

Menneskelig hukommelse er en fantastisk mekanisme som lar oss beholde minner fra tidligere erfaringer og tilkalle nyttig informasjon fra dem når som helst. Noen mennesker kan imidlertid oppleve at de har dårlig hukommelse, noe som kan påvirke deres liv og arbeid. Moderne vitenskap har bekreftet at nøkkelregulatorer kan hjelpe folk med å forbedre hukommelsen og beskytte hjernens helse.

Nøkkelregulatorer refererer til de faktorene som kan påvirke menneskets metabolske hastighet og liv og helse. Disse nøkkelregulatorene inkluderer et sunt kosthold, riktig trening, god søvn og mental helse. Disse faktorene jobber sammen for å hjelpe folk å forbedre hukommelsen og opprettholde hjernens helse.

La oss først se på kostholdet. Kosthold er svært viktig for hjernens helse fordi det gir næringsstoffene hjernen vår trenger. Ulike vitaminer og mineraler som vitamin B6, folsyre og vitamin E spiller alle en positiv rolle i å forbedre hjernens funksjon og hukommelse. I tillegg kan en diett rik på protein og fett også hjelpe oss med å beskytte og forbedre hukommelsen.

Trening er også en viktig faktor for å holde hjernen sunn og forbedre hukommelsen. Trening bidrar til å forbedre hjertefunksjonen og blodsirkulasjonen, og fremmer oksygentilførselen til hjernen. Samtidig kan trening også stimulere hjernen til å frigjøre dopamin, endorfiner og andre hormoner, som kan bidra til å forbedre humør, tenkeevne og hukommelse.

God søvn er også en av de viktigste faktorene for å opprettholde hjernens helse. Når vi sover, fjerner hjernen giftstoffer som er akkumulert i den, koordinerer interaksjonene mellom nevroner og hjelper oss med å beskytte og forbedre hukommelsen. Derfor er det nødvendig å sikre tilstrekkelig søvn og sove minst 7-8 timer om dagen for å sikre at hjernen har nok tid til å hvile og reparere seg.

Til slutt, mental helse er også veldig viktig. Ulike psykologiske faktorer som stress, angst, stress og depresjon kan påvirke hjernens funksjon og hukommelse. Derfor må vi eliminere disse negative følelsene så mye som mulig, kommunisere mer med venner og familie, delta aktivt i ulike aktiviteter og opprettholde en sunn mentalitet.

Oppsummert er nøkkelregulatorer viktige elementer som hjelper oss å holde oss friske og forbedre hukommelsen. Kosthold, trening, god søvn og mental helse jobber sammen for å holde hjernen vår i en sunn tilstand på ubestemt tid. Så la oss begynne å ta hensyn til helsen vår fra nå av! Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Ved å utføre hel eksomsekvensering på berørte individer med komplekse utviklingsforstyrrelser inkludert mental retardasjon, tale- og språksvikt, samt andre nevrologiske og psykiatriske abnormiteter, identifiserte en fersk studie en ny ikke-synonym homozygot mutasjon (V249M) i WIPI2-genet [26].

Den samme studien rapporterte at V231M-mutasjon på WIPI2b (tilsvarende V249M i WIPI2a) reduserte interaksjonen med ATG16L1 og ATG5-12kompleks signifikant [26]. Sammenlignet med kontrollene, viser fibroblastene avledet fra pasientene som bærer V249M-mutasjonen redusert LC3-lipidering, som er korrelert med den reduserte WIPI2-punctaen, og påfølgende redusert nivå av autofagifluks [26].

Resultatene antyder at svekkelse av autofagosomdannelse kan forårsake nevroutviklingsforstyrrelser. I tråd med denne forestillingen, ved å utføre hel eksomsekvensering på en familie der ett av fire barn viser alvorlig kortikal atrofi, intellektuell svekkelse, ataksi og andre nevrologiske symptomer, Keays et al. identifiserte en enkelt homozygotkodende mutasjon (L1224R) i VPS15 i et affisert tilfelle [27].

VPS15 er en nøkkelkomponent i VPS15-VPS34-Beclin1-komplekset som spiller en kritisk rolle i autophagosomformasjon. Eksperimentene utført av Keays et al. demonstrerer at sammenlignet med kontroller viser dermale fibroblaster avledet fra berørte individer reduserte proteinnivåer av VPS15, VPS34 og Beclin1, redusert LysoTracker-farging og økt proteinnivå av p62, en autofagisk lastreseptor [27].

Ytterligere studier indikerer at ektopisk ekspresjon av villtype VPS15 i L1224R-pasientceller øker proteinnivåene til VPS15, stabiliserer VPS34 og Beclin1 og reduserer proteinnivået til p62 [27].

Disse funnene indikerer at L1224R-mutasjonen i VPS15 er assosiert med humane nevroutviklingsforstyrrelser ved å kompromittere funksjonen til VPS15-VPS34-Beclin1-komplekset i autofagi.ATG7 er et essensielt effektorenzym for kanonisk autofagi.

Senest, ved å utføre genetisk og klinisk analyse, Taylor et al. identifiserte recessive mutasjoner og mutasjoner med tap av funksjon i begge ATG7-alleler hos 12 individer fra fem ubeslektede familier, som viser komplekse nevroutviklingsforstyrrelser inkludert ataksi og utviklingsforsinkelse [15].

Eksperimenter utført i fibroblaster og skjelettmuskulatur avledet fra pasientene indikerer at uttrykket av ATG7 er redusert eller fraværende i pasientavledede celler, noe som resulterer i svekket LC3-lipidering og autofagisk fluks [15].

De funksjonelle komplementeringseksperimentene i mus og gjær bekreftet de funksjonelle manglene indusert av missense-variantene i ATG7 [15]. Samlet avslører studien den kritiske rollen til basal autofagi i menneskelig nevrale utvikling og integritet.

Autofagi dysregulering ved nevroutviklingsforstyrrelser

Økende bevis indikerer dysregulering av mTORin ASD [28–30]. mTOR er en sentral regulator av ulike cellulære prosesser inkludert autofagi. mTOR er negativt regulert av tuberøs sklerosekompleks 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Tidligere studier rapporterte at TSC2±-musene viser konstitutiv hyperaktivitet av mTOR, blokkering av autofagi og påfølgende ryggradsbeskjæringsdefekter [33]. Dessuten kan en mTOR-hemmer rapamycinkan korrigere ryggradens beskjæringsdefekter og ASD-relevant oppførsel hos TSC2± mus, men ikke i TSC2±:ATG7 cKOMice [33].

En siste studie har rapportert lignende resultater i parvalbumin (PV) cellebegrenset TSC1 betinget haploinsufficient og knockout mus, som viser forbigående autofagi dysfunksjoner, tap av perisomatiskinnervering og sosial atferdsmangel [34].

Dessuten redder behandling med rapamycin i en sensitiv periode PV-celle-tilkobling og sosial oppførsel i TSC1-betingede haploinsufficient mus [34]. Bortsett fra TSC1/2-modeller av ASD, har nyere studier rapportert det svekkede uttrykket av autofagi-relatert proteinBeclin1 i dyremodeller av ASD inkludert Cc2d1a± og ADNP± mus [35, 36].

Disse studiene indikerer at dysregulering av autofagi kan bidra til nevronalpatologi og avvikende sosial atferd ved ASD. Fragilt X-syndrom (FXS), en ledende genetisk årsak til autisme, er en arvelig form for intellektuell funksjonshemming inkludert autistisk atferd, oppmerksomhetssvikt, emosjonell labilitet, nedsatt kognisjon, og andre nevrologiske funksjonshemminger [37–39].

Fragil X mental retardasjon (Fmr1) er et forårsakende gen til FXS [40]. Fragile Xmental retardation protein (FMRP), kodet av Fmr1-genet, er et RNA-bindende protein som tett regulerer funksjonen til flere neuronale mRNA kritisk toneuronal utvikling og synaptisk plastisitet [41, 42]. Fmr1-KO-mus er en velkarakterisert modell av FXS[40].

Tidligere studier har rapportert dysregulering av mTOR-signalering hos FXS-mus og mennesker med FXS [43, 44]. En fersk studie viser at de biokjemiske markørene for autofagi som LC3IIpuncta, den aktive formen av p-ULK1 og p-Beclin1, og påfølgende autofagi-fluks reduseres betydelig, mens p62 akkumuleres, i hippocampale nevronene til Fmr1-KO-mus, kanskje som et resultat av deregulertmTOR-signalering [45].

Mekanistiske undersøkelser indikerer at mTORC1-aktiviteten er forbedret og Raptor, en definerende komponent av mTORC1, translokerer til lysosomet [45]. Og spesifikk knockdown av Raptorin, de hippocampale nevronene aktiverer autofagi og redder den svekkede synaptiske plastisiteten og kognisjonen i Fmr1-KO-mus [45].

Funnene indikerer at TOR-avhengig autofagi er svekket i FXS og aktivering av autofagi gjennom mTOR-hemming forhindrer nevronale mangler i FXS.

Nyere studier har rapportert dysregulering av mTOR-avhengig autofagi ved andre nevroutviklingsforstyrrelser inkludert Schaaf-Yang syndrom (SHFYNG) og Koolen-de Vries syndrom (KdVS) [46, 47].

SHFYNG er en nevroutviklingsforstyrrelse forårsaket av MAGEL2-mutasjoner og pasienter med SHFYNG viser ernæringsvansker, intellektuell funksjonshemming kognitiv svikt og økt prevalens av ASD [48–50]. Schaaf et al. rapporterte at TOR-aktiviteten er økt, ledsaget av redusert autofagi-fluks hos MAGEL2 null-mus og fibroblaster avledet fra SHFYNG-pasienter [46].

De induserte pluripotente stamceller (iPSC)-avledede nevronene fra SHFYNG-pasienter viser svekket dendrittdannelse som kan reddes ved behandling med rapamycin [46]. KdVS er en nevroutviklingsforstyrrelse forårsaket av mutasjoner med tap av funksjon i KANSL1-genet og pasienter med KdVS manifest epilepsi, medfødte misdannelser og utviklingsforsinkelse [51–53].

Senest har Kasri et al. har rapportert at iPSC-avledede nevroner fra KdVS-pasienter viser akkumulerte autofagosomer ved eksitatoriske synapser, noe som resulterer i redusert synaptisk tetthet og nedsatt nevronal nettverksaktivitet [47].

Mekanistisk fant de at i disse iPSC-avledede nevronene, er mTOR-aktiviteten forbedret og lysosomfunksjonen reduseres, og forhindrer dermed clearance av autofagosomet [47]. Samlet indikerer disse funnene at mTOR-avhengig autofagi er forstyrret i disse nevroutviklingsforstyrrelsene.

Autofagi kontrollerer nevrogenese

Bevisene for at mutasjoner med tap av funksjon i essensielle autofaggener forårsaker nevroutviklingsforstyrrelser viser den avgjørende rollen til autofagi i nevroutvikling. Hva er mekanismen som ligger til grunn for funksjonen til autofagi for å kontrollere nevroutvikling? Autofagi er konstitutivt aktiv i utviklingen av CNS [54].

Gjennom å fordøye giftige proteiner eller aggregater og skadede organeller, regulerer autofagi kritisk nevronal plastisitet under nevronal utvikling. Gitt den økende interessen for rollen til autofagin nevral spredning og vedlikehold av nevronalstamceller (NSC), gjennomgår vi bevisene som knytter autofagi til nevrogenese.

Ved å bruke knockout-strategier har tidligere studier undersøkt rollen til autofagi i embryonal nevrogenese [55]. Jiao et al. har vist en avgjørende rolle av autofagi i kortikal nevrogenese under tidlig hjerneutvikling [56].

De fant at ATG5-uttrykket økte under kortikal utvikling og differensiering [56]. Undertrykkelse av ATG5 ved å bruke elektroporasjon av korte hårnåls-shRNA-er forårsaker redusert differensiering av nevrale stamceller (NPC), og påfølgende svekket morfologi av kortikale nevroner [56].

Mekanistiske undersøkelser indikerer at ATG5-mediert autofagi regulerer -Catenin-signalveien, som er kritisk for NPCs spredning og differensiering i nevroutvikling.

De viste at autofagi samarbeider med -Catenin for å modulere spredning og differensiering av kortikale NPCer i embryonal nevrogenese under utvikling av hjernen [56]. Videre rapporterte en annen studie at uttømming av ATG5 undertrykker astrocyttdifferensiering in vitro og i den utviklende musebarken, mens overekspresjon av ATG5 forbedrer astrocyttdifferensiering [57].

Ytterligere bevis indikerte at gjennom å fremme degraderingen av SOCS2, aktiverer ATG5-mediert autofagi JAK2-STAT3-signaleringen, som regulerer differensieringen av astrocytter, mens den svekkede astrocyttdifferensieringen forårsaket av ATG5-mangel kan reddes ved SOCS2-nedbrytning [ 57]. Disse studiene indikerer at ATG5-mediert autofagi regulerer både nevrogenese og gliogenese under tidlig hjerneutvikling.

For more information:1950477648nn@gmail.com