Autofagi-mangel ved nevroutviklingsforstyrrelser del 1

Abstrakt

Autofagi er en celle selvfordøyelsesvei gjennom lysosomet og spiller en kritisk rolle i å opprettholde cellulær homeostase og cytobeskyttelse. Karakterisering av autofagi-relaterte gener i celle- og dyremodeller avslører forskjellige fysiologiske funksjoner av autofagi i forskjellige celletyper og vev.

Autofagi er en av hot spots i dagens forskning, og hukommelse er en viktig del av vårt daglige liv. De to ser ikke ut til å ha mye tilknytning, men de har et veldig nært forhold.

Autofagi er prosessen der celler fanger, bryter ned og gjenbruker komponentene sine. Denne prosessen eksisterer i de fleste celler. Det kan gi næringsstoffene cellene trenger samtidig som det renser opp skadelige stoffer i cellene og opprettholder det normale stoffskiftet i cellene.

De siste årene har studier funnet at autofagi er nært knyttet til hukommelse. Autofagi kan rydde opp i avfallsmaterialer og skadelige stoffer i cellene, påvirke funksjonen til nevroner og dermed påvirke normal drift av hukommelsen. I tillegg kan autofagi også fremme metabolisme og generere nye cellulære komponenter i løpet av cellesyklusen, noe som er svært gunstig for reparasjon av nevroner og forbedring av hukommelsen.

I tillegg har studier funnet at autofagi også kan være svært gunstig for å forebygge sykdom. For eksempel kan autofagi rydde opp akkumulerte proteiner i celler, som ofte ses hos eldre og pasienter med aldersrelaterte sykdommer. Å rydde opp i disse proteinene kan effektivt forhindre død og degenerasjon av nevroner, og dermed redusere forekomsten av aldersrelaterte sykdommer.

Kort sagt, autofagi spiller en veldig positiv rolle i å forbedre hukommelsen og forhindre forekomsten av sykdommer. Vi bør være oppmerksomme på å opprettholde en sunn livsstil og opprettholde passende trening og kosthold, som kan fremme forekomsten av autofagi, forbedre hukommelsen og forhindre forekomsten av sykdommer. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

boost memory

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

I sentralnervesystemet, ved å resirkulere skadede organeller og feilfoldede proteinkomplekser eller aggregater, blir autofagi integrert i synaptiske funksjoner til nevroner og utsatt for distinkt regulering i presynaptiske og postsynaptiske nevronale rom.

En mengde studier har vist den nevrobeskyttende funksjonen til autofagi ved store nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD), Huntingtons sykdom (HD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

Nylig menneskelig genetisk og genomisk bevis har vist en fremvoksende, betydelig rolle for autofagi i menneskelig hjerneutvikling og forebygging av et spekter av nevroutviklingsforstyrrelser.

Her vil vi gjennomgå bevisene som viser årsakssammenhengen av autofagi-mangel til medfødte hjernesykdommer, mekanismen som fører til autofagifunksjoner i nevroutvikling, og det terapeutiske potensialet til autofagi.

Nøkkelord: Nevroutviklingsforstyrrelser, Autisme, Neuronal autofagi, Neurogenese, Synaptisk utvikling.

Introduksjon

Makroautofagi (heretter referert til som autofagi) er grunnleggende nedbrytningsvei der cellulære komponenter brytes ned og resirkuleres gjennom lysosomet.

De postmitotiske, langlevende nevronene i hjernen er avhengige av autofagi for å fjerne dysfunksjonelle proteinaggregater og organeller for å opprettholde nevronal homeostase. Hos nevroner forårsaker autofagmangel akkumulering av ubiquitinerte proteiner, aksondystrofi, unormal synaptisk overføring og påfølgende nevrodegenerasjon av autofagi. aktivitet er assosiert med ulike sykdommer i det menneskelige sentralnervesystemet (CNS), inkludert nevrodegenerative og nevroutviklingsforstyrrelser [1,2].

Til dags dato har et høyt bevart sett med autofagi-relaterte gener (ATG) blitt karakterisert sammen med deres roller i autofagiprosessen [3]. Autofagi begynner med dannelsen av UNC -51-lignende kinase (ULK1) kompleks som består av ULK1, ATG13L, FIP200 og ATG101 [4].

short term memory how to improve

Som svar på ernæringsstatusen til cellene kan ULK1-komplekset fosforyleres av pattedyrmål av AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) orrapamycinkompleks 1 (mTORC1) for å initiere eller avslutte autofagi, henholdsvis [5].

Under næringsutarmingsforhold frigjøres ULK1 fra mTORC1-hemming og fosforylerer deretter komponentene i Beclin1-VPS34-komplekset for å regulere VPS34-kinaseaktivitet, som er nødvendig for fagoforkjerning [6, 7]. Utvidelsen av fagoforen avhenger av to ubiquitinlignende konjugasjonssystemer som formidles av ATG7 [8].

Som et E1-lignende enzym kan ATG7 konjugere ATG5 ogATG12 for å danne et ATG5-12-kompleks som videre binder til ATG16L1. Ved hjelp av ATG16L1/ATG5-12-komplekset, kan ATG7 også fremme konjugeringen av protein LC3-I til fosfoetanolamin for å generere LC3-II, som kan binde autofagosomal membraner og hjelpe incargo rekruttering [9, 10].

Til slutt smelter autofagosomet sammen med et lysosom for å danne et autolysosom, hvor nedbrytningen av cytoplasmatisk materiale og organeller skjer i nærvær av lysosomale hydrolytiske enzymer. Voksende arbeider har vist en sammenheng mellom avvikende signalveier inkludert autofagi til nevroutviklingsforstyrrelser. Nevroutviklingsforstyrrelser området mangefasettert gruppe av psykiske sykdommer, som er preget av kognitive defekter og atferdssvikt.

De mest utbredte utviklingsforstyrrelsene areautismespektrumforstyrrelser (ASD) som diagnostiseres primært av defekter i sosial kommunikasjon og interaksjon, samt begrenset og repeterende atferd [11].

ASD er ofte ledsaget av andre komorbiditeter, inkludert intellektuell funksjonshemming, motoriske defekter og sensoriske prosesseringsabnormiteter [11]. Tallrike studier har avslørt etiologien til ASDer som tilskrives genetiske faktorer og ikke-genetiske faktorer, for eksempel miljøfaktorer som påvirker risikoen for ASD-utvikling på en komplementær måte [12, 13].

En undergruppe av ASD inkluderer autisme, tuberøs sklerose, fragilt X-syndrom og andre [14]. Årsakssammenhengen av svekkelse av autofagi til nevroutviklingsforstyrrelser fremheves av en fersk rapport om skadelige, recessive varianter av ATG7 hos mennesker [15].

Her oppsummerer vi bevisene som knytter autofagi-dysregulering til nevroutviklingsforstyrrelser og gjennomgår de konsise rollene til autofagi i nevralutvikling og synaptisk funksjon.

Bevis for autofagi dysregulering i nevroutviklingsforstyrrelserGenetiske mutasjoner av autofagi-relaterte gener i nevroutviklingsforstyrrelser

LEGG TIL

ASD er forårsaket av en kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer. Arvbarheten av ASD er estimert til 60–90 % ved metaanalyser [16].

Humangenetikkstudier fra store kohorter av ASD-pasienter og kontroller har identifisert mange sjeldne genetiske varianter inkludert kopinummervarianter (CNVs) og enkeltnukleotidvarianter (SNVs) assosiert med ASD [17, 18].

Ved å bruke eXomeHidden Markov-modellen (XHMM) på et forfedre-matchet utvalg av ASD-tilfeller og kontroller, identifiserte Buxbaum og hans kolleger tidligere en økning i små CNV i ASD-tilfeller [19].

Ved å utføre berikelse og baneanalyser av genene som ble forstyrret av slettinger i ASD-tilfeller, observerte de betydelig berikelse av fem autofagi-relaterte gener inkludert GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP og MAP1LC3B, som er pattedyrortologer til gjærautofagi-genet Atg8[19]. Studien impliserer dysregulering av autophagyin ASD.

ways to improve memory

Til støtte for forestillingen har en nylig studie rapportert at aggregering av GABARAP øker i postmortem hjernen til ASD-pasienter og at uttømming av autofagi i forhjerne GABAergiske interneuroner hos ungdomsmus forårsaker dannelsen av høymolekylære arter av GABARAPs [20]. Disse musene med autofagi-mangel viser et overlappende sett med ASD-lignende sosiale atferdsvansker [20].

Genetiske leukoencefalopatier

Genetiske leukoencefalopatier er et sett av heterogene lidelser karakterisert av hjernens hvite substans defekter i sentralnervesystemet (CNS), motorisk svekkelse, ataksi og nedsatt kognitiv utvikling [21].

VPS11-protein, kodet av VPS11-genet, er en kjernekomponent i CORVET (klasse C kjernevakuole/endosom-tilknytning) proteinkomplekser som er involvert i membranhandel og lysosom-endosomfusjon.

Ved å bruke hel eksomsekvensering rapporterte vår nylige studie en homozygositet for en missense-variant av VPS11 (C846G) hos fem individer med leukoencefalopati-syndrom [14].

Studien indikerer videre at C846G-mutasjonen i VPS11 viser et tap av funksjon i autofagiveien i humane celler, og at sebrafisk som bærer en VPS11-mutasjon viser en betydelig reduksjon i CNS-myelinering [14]. Studien avslører en defekt i VPS11-mediert autofagi-lysosomtrafikkvei som en underliggende mekanisme for noen former for leukoencefalopati.

Barndom ataksi

Barneataksi er en sjelden sykdom som fører til vanskeligheter med inkoordinering og bevegelser, samt kognitive problemer og utviklingsforsinkelse hos barn [22].

En nylig studie har identifisert en homozygot missense-mutasjon i ATG5, et kjernegen i autofagi, hos to søsken med medfødt ataksi [22]. Cellene avledet fra forsøkspersonene viser defekter i autofagiaktivitet [22].

Gjæren som har en homozygot mutasjon av ATG5 viser lavere nivåer av autofagi sammenlignet med normale celler [22].

Ytterligere eksperimenter viser at introduksjon av villtypemenneske ATG5, men ikke mutert form, i fruktfluer som mangler fy ATG5 kan gjenopprette normal bevegelse [22]. Funnene impliserer at mutasjonen i ATG5 er ansvarlig for symptomene på barndomsataksi.

Primær mikrocefali

Primær mikrocefali er en medfødt nevroutviklingsforstyrrelse karakterisert ved redusert hodeomkrets og hjernevolum [23].

Ved å bruke hele eksomesekvenseringsanalysen, har en nylig studie identifisert en dominerende mutasjon i ALFY, som koder for et autophagy-stillasprotein, som en forårsakende mutasjon til primær mikrocefali [23].

Resultatene viser at transgene fluer med overekspresjon av den mutante humane ALFY rekapitulerer fenotypen av mikrocefali hos menneskelige pasienter [23]. Ytterligere eksperimenter viser at villtype ALFY, men ikke mutant human ALFY, kontrollerer fjerningen av DVL3-aggregater for å regulere Wnt-signalering [23].

Nylig skrev Mason et al. har rapportert at eliminering av uttrykket av ALFY i musehjerner forårsaker utviklingsmessig aksonal tilkobling og svekker dannelsen av hovedforhjernens kommissurer [24].

memory enhancement