Risiko for SARS-CoV-2-reinfeksjon og COVID-19-sykehusinnleggelse hos individer med naturlig og hybrid immunitet: En retrospektiv, totalpopulasjonskohortstudie i Sverige, del 2

Studiedefinisjoner

Ingen immunitet ble definert som uvaksinert og uten dokumentert tidligere SARS-CoV-2-infeksjon ved baseline. Naturlig immunitet ble definert som å ha en dokumentert tidligere infeksjon, men å være uvaksinert ved baseline.

Naturlig immunitet refererer til menneskekroppens naturlige evne til å motstå fremmede patogener. Det er en av de viktige faktorene for å opprettholde menneskers helse. Hukommelse er en viktig manifestasjon av menneskelig visdom, som påvirker studiet, arbeidet og livet vårt. Er det en sammenheng mellom de to?

Svaret er ja. Vitenskapelig forskning har funnet at immunsystemet og nervesystemet påvirker hverandre. Immunresponsen har subtile forbindelser med sensoriske nevroner og sentralnervesystemet. De regulerer og kontrollerer hverandre, og danner et toveis regulatorisk forhold. Derfor kan vi finne at immunitet og hukommelse er relatert til hverandre.

Først av alt er immunitetens rolle i minnet åpenbar. Når immuniteten vår er angrepet av patogener, vil den starte en immunrespons og forbruke mye energi, noe som fører til fysisk tretthet og svakhet. På dette tidspunktet vil folk oppleve hukommelsessvikt. Derfor vil tilstrekkelig hvile, en sunn livsstil og et sterkt immunsystem bidra til å forbedre hukommelsen.

For det andre spiller god hukommelse også en viktig rolle i immunitet. Hjernen vår bruker minnet til å aktivere antistoffresponsen, forekomsten og spredningen av T-celler og B-celler i immunsystemet, og forsterke kroppens immunitet. Derfor er det mer sannsynlig at en person med god hukommelse har en beskyttende og forebyggende effekt på sykdom enn en person med negative følelser.

For å oppsummere er forholdet mellom naturlig immunitet og hukommelse uadskillelig. For å forbedre immuniteten bør vi være oppmerksomme på å opprettholde en sunn livsstil, delta aktivt i sport og trening og spise mer mat rik på protein, vitaminer og sporstoffer. Samtidig kan det å kontinuerlig trene hjernen og forbedre hukommelsen også bidra til å styrke immuniteten. Bare med en sterk kropp og en smidig hjerne kan vi vise en bedre livstilstand. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

En-dose hybrid immunitet ble definert som å ha en dokumentert tidligere infeksjon og å ha mottatt en enkelt dose av enten ChAdOx1 nCoV-19(Oxford-AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ellermRNA-1273 (Moderna) enten før eller etter infeksjon ved baseline.

To-dose hybrid immunitet ble definert som å ha en dokumentert tidligere infeksjon og å ha mottatt to doser av noen av vaksinene ved baseline, med minst den andre dosen gitt etter infeksjonen.

Utfall

Denne studien hadde to utfall. Det første utfallet var SARS-CoV-2-infeksjon som dokumentert i SmiNetregisteret fra 20. mars 2020 til 4. oktober 2021. Gitt at alle bekreftede infeksjoner er dokumentert i dette registeret, ble dette utfallet definert som en SARS-CoV{{ 7}} infeksjon av en hvilken som helst alvorlighetsgrad for denne studien.

Det andre utfallet var innleggelse på sykehus med COVID-19 som hoveddiagnose og årsak til innleggelse, sporet ved hjelp av National Inpatient Register og InternationalClassification of Disease (ICD) versjon 10 kode U071.

Dette registeret forvaltes av Sosialstyrelsen. Sykehusinnleggelser i kohortene kunne spores fra 30. mars 2020 til 5. september 2021. Kun sykehusinnleggelser og infeksjoner som skjedde mer enn 14 dager etter baseline ble evaluert.

Planlagt oppfølging for vurdering av utfall var 20 måneder for kohort 1 og 9 måneder for kohort 2 og 3, og oppfølgingstid i dager ble talt til datoen for enten en bekreftet SARS-CoV-2-infeksjon eller COVID{{9} } sykehusinnleggelse, avaksinasjon etter baseline (for uvaksinerte individer og individer med én-dose hybrid immunitet), død eller slutten av mulig oppfølgingstid (4. oktober 2021, for infeksjonsutfallet og 5. september 2021, for sykehusinnleggelsesresultatet), skjedde først.

Statistisk analyse

Farer over tid for utfallet av SARS-CoV-2infeksjon basert på immunitetsstatus ble illustrert ved bruk av proporsjonale faremodeller med 95 % CI og begrensede kubiske splines. Knutene ble plassert i standardposisjonen. For å sammenligne risikoen for begge utfallene (SARS-CoV-2infeksjon og COVID-19 sykehusinnleggelse) basert på immunitetsstatus, ble Cox-regresjon brukt til å beregne hazard ratios (HR) .

For å justere for de matchede prøvene, ble 95 % CI-er estimert ved bruk av robuste standardfeil ved varians-kovariansmatrise (VCE)-kommando androbust-alternativet i Stata. For å formelt teste om assosiasjonene var tidsavhengige, ble Schoenfelds rester evaluert ved hjelp av boprøvekommandoen i Stata. Fordi testen indikerte at den proporsjonale fareforutsetningen ble brutt (s.<0·05) for some of the main exposures, the associations were also evaluated in time intervals in the cohorts. 

I alle kohorter ble den første modellen justert for alder og baselinedato for å ta hensyn til variasjoner i infeksjonspress under oppfølging (rapportert som HR). Den andre modellen inkluderte tilleggskovariatene kjønn, husmortjeneste (ja eller nei), utdanning (seks). kategorier), sivilstand (fem kategorier), om personen ble født i Sverige eller ikke, og ni diagnoser ved baseline (ja eller nei; rapportert som justert [a]HR).

For å undersøke om det var en effektmålendring av assosiasjonene mellom eksponeringen og utfallet av noen av kovariatene, ble interaksjonsanalyser gjort ved å bruke produkttermer opprettet ved å multiplisere den variable kodingen for immunitetsstatus ved baseline med hver respektive kovariat, som ble lagt til den fullstendig justerte Cox-modellen. Gitt at interaksjonsvilkårene var signifikante (s<0·001) for many covariates, associations were investigated in subgroups according to these covariates, including the type of vaccine for two-dose hybrid immunity compared with natural immunity. 

Andre undergruppeanalyser var etter alder, kjønn, komorbiditetsstatus (sammenlignet med den totale populasjonen) og hjemmehjelpstjeneste (sammenlignet med den totale populasjonen). Kovariatene ble valgt a priori basert på tidligere studie i en lignende populasjon.25 For diagnosene av interesse, Nasjonalt poliklinisk register har vært brukt for å innhente opplysninger om poliklinisk behandling siden begynnelsen av 1998, og Nasjonalt poliklinisk register ble brukt til å innhente opplysninger om poliklinisk spesialistbehandling siden begynnelsen av 2001.

Informasjon om forskrevne legemidler av interesse ved baseline og død under oppfølging ble innhentet ved hjelp av henholdsvis Reseptregisteret fra begynnelsen av 2014 og Dødsårsaksregisteret, som også administreres av Socialstyrelsen. Informasjon om husmortjenester (dvs. hjelp fra lokalsamfunnet med husstellsoppgaver som eldre ikke lenger kan utføre) ble også innhentet fra Helse- og velferdsstyrelsen. Fødselsår og -måned, fødselsland, sivilstatus, høyeste utdanningsnivå og kjønn for alle individer i kohorten ble hentet fra StatisticsSweden.

Definisjoner av komorbiditeter er gitt i vedlegg p 2. Alle analyser ble gjort med SPSS versjon 27.0 for Mac og Stata versjon 16·1 for Mac. En tosidig p-verdi på mindre enn 0·05 eller en HR med 95 % KI som ikke krysser 1, ble ansett som signifikant. I to-dose-hybridimmunitet versus naturlig immunitetskohort ble antallet som trengs for å vaksinere for å forhindre én reinfeksjon hos individer med naturlig immunitet estimert som forskjellen i hendelsesraten mellom de to gruppene, invertert.

Resultater

I følge SmiNet-registeret ble 94,4 % av infeksjonene bekreftet ved bruk av PCR, 4,8 % ved sekvensering, og de resterende gjennom en kombinasjon av metoder. I kohort 1 (naturlig immunitet vs ingen immunitet), var gjennomsnittlig utgangsdato 1. 2021, og medianalderen var 39·2 år (IQR 25·5–53·0; Tabell 1).

Individer inkohort 2 (en-dose hybrid immunitet vs naturlig immunitet) hadde en median alder på 39·9 år (28·3–52·4) ved baseline og gjennomsnittlig baselinedato var 7. juni 2021, mer enn 6 måneder senere enn baseline dato i kohort 1, med lavere resulterende infeksjonspress under oppfølging, siden individer i kohort 2 og 3 bommet på den første bølgen, og kortere oppfølgingstid. Individer i kohort 3 (to-dose hybrid immunitet vs naturlig immunitet) hadde en middelalder på 37·6 år (27·8–50·3) med en baselinedato 9. juli 2021.
Personer med naturlig immunitet i den andre og tredje kohorten var oftere født utenfor Sverige enn de med naturlig immunitet i den første kohorten. Deltakerkarakteristika ved ulike tidsintervaller under oppfølging i kohortene er i vedlegget (s. 3–4). Antall bekreftede SARS-CoV-2-infeksjoner i Sverige under oppfølging, og SARS-CoV-2 varianter sekvensert i Sverige i løpet av studieperioden, er vist i vedlegget (s. 5, 8).

I løpet av studieperioden var det tre store bølger av covid-19. De to første bølgene (i mars–juni 2020 og oktober 2020 til januar 2021) skjedde før sekvenseringsdataene var tilgjengelige, og før alfavarianten ble dominerende i Sverige. Basert på sekvenseringsdataene dominerte alfavarianten under den tredje bølgen (i februar–mai 2021), og deltavarianten dominerte fra juli 2021 og utover (også inkludert den fjerde bølgen som startet i august 2021).

I løpet av en gjennomsnittlig oppfølging på 164 dager (SD 100), ble 34090 individer med naturlig immunitet registrert som hadde hatt en SARS-CoV-2-reinfeksjon sammenlignet med 99168 infeksjoner hos ikke-immune individer. Sammenlignet med ingen immunitet, var naturlig immunitet assosiert med en gradvis redusert risiko for reinfeksjon i løpet av de første 3 månedene med oppfølging (figur 2A). Etter 3 måneder var den assosierte risikoreduksjonen 95 % (aHR 0·05 [95 % CI0·05–0·05]; p.<0·001), with no signs of attenuation for up to 20 months of follow-up (figure 2A; table 2). 

Tilknytningene så ut til å avta med økende alder (tabell 2), hos personer født utenfor Sverige (data ikke vist), med økende utdanningsnivå (data ikke vist), og hos personer som mottok hjemmehjelp (tabell 2;p<0·001 for all). For the outcome of COVID-19 hospitalization (table 3), 3195 people with natural immunity were hospitalized and 1976 people with no natural immunity were hospitalized; natural immunity was associated with increased risk during the first 3 months of follow-up, but from 3 months onwards there was an associated 87% lower risk of COVID-19 hospitalization in people with natural immunity than in people with no immunity (aHR 0·13, 95% CI 0·11–0·16, p<0·001) for up to 19 months of follow-up. 

Assosiasjonene ble svakere med økende alder og hos individer som mottok hjemmehjelp (begge s<0·001). During a mean follow-up of 52 days (SD 38), 639 individuals with one-dose hybrid immunity were registered with a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 1662 individuals with natural immunity (appendix p 6). The associations attenuated with increasing follow-up time (figure 2B, p<0·001). 

I løpet av de første 2 månedene med oppfølging, sammenlignet med naturlig immunitet, var en-dose hybridimmunitet assosiert med en 58 % lavere risiko for reinfeksjon (aHR 0·42 [95 % CI 0· 38–0·47];s<0·001), which was reduced to 45% (0·55 [0·39–0·76]; p<0·001) from 2 months onwards. Overall, the associations were weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; appendix p 6).
Når det gjelder COVID{0}}-sykehusinnleggelser, ble åtte individer innlagt på sykehus blant individer med én dose hybridimmunitet (insidensrate [IR] 0·04) sammenlignet med 113 individer med naturlig immunitet (IR 0·56; HR 0·06 [95 % KI 0·03–0·12]; p<0·001). During a mean follow-up of 66 days (SD 53), 438 individuals with two-dose hybrid immunity were registered as having had a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 808 individuals with natural immunity (appendix p 7). Correspondingly, the number of individuals with natural immunity needed to be double vaccinated to prevent one reinfection during follow-up was 767. Overall, two-dose hybrid immunity was associated with a 66% lower risk of reinfection than natural immunity (aHR 0·34 [95% CI 0·31–0·39]; p<0·001). 

I løpet av de første 2 månedene med oppfølging var to-dose hybridimmunitet assosiert med en 69 %(0·31 [0·26–0·36]; p.<0·001) lower risk of reinfection than natural immunity. From 2 months onwards, the associated risk reduction was 56% (0·44 [0·35–0·56]; p<0·001), with no significant attenuation up to 9 months (p=0·07; figure 2C). Overall, the associations were slightly weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; (appendix p 7). 

Når det gjelder vaksinetyper, ble det observert en signifikant assosiasjon for mRNA-vaksiner (aHR {{0}}·32 [95 % CI0·28–0·37]; p.<0·001) but not ChAdOx1 nCoV-19 (0·75 [0·41–1·37]; p=0·35; appendix p 7). Concerning COVID-19 hospitalizations, six individuals with two-dose hybrid immunity were hospitalized (IR 0·04) compared with 40 individuals with natural immunity (IR 0·44; HR 0·10 [95% CI 0·04–0·22]; p<0·001).

Diskusjon

I denne landsomfattende studien var immunitet oppnådd fra tidligere infeksjon assosiert med lav risiko for SARS-CoV-2 reinfeksjon og COVID-19 sykehusinnleggelse i opptil 20 måneder. I head-to-head sammenligninger var immunitet oppnådd fra en tidligere infeksjon pluss enten én eller to doser av en covid-19-vaksine assosiert med en større redusert risiko for SARS-CoV-2-reinfeksjon og covid-19 sykehusinnleggelse i opptil 9 måneder enn kun tidligere infeksjon, men med små forskjeller i absolutte tall under oppfølging.

Mange myndigheter anbefaler at alle individer skal få både primærvaksinasjon og boostervaksinasjon uavhengig av om de tidligere har vært smittet. Det sterkeste argumentet bak denne anbefalingen kan være mangelen på bevis på langsiktig beskyttelse mot naturlig immunitet. En metaanalyse av 15 observasjonsstudier viste at naturlig immunitet var assosiert med en 87 % lavere risiko for reinfeksjon enn ikke-immunitet i opptil 1 år.13 Vår studie utvider bevismaterialet med opptil 20 måneders oppfølging og mer enn 130 000 dokumenterte SARS -CoV-2-infeksjoner, og resultatene våre viste at individer med naturlig immunitet hadde en tilknyttet 95 % beskyttelse mot SARS-CoV-2-reinfeksjon under oppfølging (fra 3 måneder etter første infeksjon til 20 måneder), uten tegn på avtar.

Disse resultatene indikerer at naturlig immunitet kan opprettholdes bedre enn immunitet indusert av kun vaksinasjon, som også antydet av foreløpige data fra en israelsk studie.19 Som ytterligere støtte for funnene våre rapporterte vi nylig avtagende vaksineeffektivitet mot SARS-CoV-2-infeksjon i løpet av noen få måneder i en lignende studie basert på den totale befolkningen i Sverige.26

Et annet viktig funn av denne studien er sammenhengen mellom naturlig immunitet og senere sykehusinnleggelse for reinfeksjon, som ikke tidligere har blitt rapportert i litteraturen. Som forventet var det økt risiko for sykehusinnleggelse i løpet av de første 3 månedene etter den første infeksjonen, men for de som overlevde var naturlig immunitet assosiert med 87 % beskyttelse mot covid-19sykehusinnleggelse under resten av oppfølgingen. Det tilknyttede beskyttelsesnivået forble høyt (78 %) selv fra 9 til 19 måneders oppfølging, noe som til sammen indikerer langvarig beskyttelse, inkludert mot alvorlig sykdom, mot naturlig immunitet.

Sammen kan disse funnene tyde på at alle pass eller dokumenter som brukes til å identifisere om en person er immun eller ikke, og brukt for samfunnsmessige restriksjoner, bør anerkjenne enten tidligere infeksjon eller vaksinasjon som bevis på immunitet, i motsetning til kun vaksinasjon. Denne politikken kan ha sosiale og rettferdige implikasjoner, spesielt for individer i land med lav vaksinedekning, også tatt i betraktning at den dominerende omicron-varianten er mindre følsom for nåværende vaksiner enn tidligere varianter.27Den tilhørende beskyttelsen mot naturlig immunitet var lavere hos eldre individer og hos individer som mottok hjemmehjelp, som tidligere rapportert i en landsomfattende studie fra Danmark.28

Fordi disse individene har en høyere risiko for kritisk sykdom og død fra COVID-19,24,29 er det viktig å øke beskyttelsesnivået deres. Som videre vist gjennom hode-til-hode-sammenligninger, hadde individer som hadde kommet seg etter en tidligere infeksjon en ekstra assosiert beskyttelse mot SARS-CoV-2-reinfeksjon hvis de også hadde blitt vaksinert, selv om assosiasjonene virket litt svakere hos eldre individer. Den assosierte fordelen virket litt sterkere og mer stabil for de som fikk to doser i stedet for én dose vaksine, og den var tydeligere påviselig blant de vaksinerte med mRNA-vaksiner enn ChAdOx1 nCoV-19 (hvor assosiasjonen var svakere og ikke signifikant, selv om antallet deltakerne som bidro til denne analysen var små). Dette funnet støttes av en systematisk gjennomgang og meta-regresjon av studier av vaksineeffektivitet, som antydet raskere avtagende immunitet med ChAdOx1 nCoV-19 enn med BNT162b2.30. I denne studien var det også bevis på avtagende beskyttelse, spesielt for de med en-dose hybrid immunitet.

Avtagende beskyttelse mot hybridimmunitet ble også observert i en nylig israelsk preprint-studie av 5,7 millioner individer.19 I tillegg var den absolutte risikoreduksjonen assosiert med hybridimmunitet i denne studien liten, noe som indikerer at for å forhindre én SARS-CoV-2reinfeksjon blant de med naturlig immunitet, må 767 personer vaksineres med to doser. Lignende resultater ble rapportert i en israelsk preprint-studie inkludert 14 029 matchede par,31 der én ekstra dose vaksine hos de med naturlig immunitet var assosiert med syv færre tilfeller av symptomatisk reinfeksjon, noe som tyder på at ca. 2000 individer måtte vaksineres for å forhindre én infeksjon.

Hvis disse assosiasjonene er kausale, virker den generelle kliniske relevansen av disse effektene usikker. I denne studien var både én-dose og to-dose hybridimmunitet assosiert med beskyttelse mot COVID-19 sykehusinnleggelse som var over beskyttelsesnivået gitt av naturlig immunitet. Fordi hovedmålet med covid-19-vaksinasjon er å forebygge alvorlig sykdom, er dette funnet viktig. Sykehusinnleggelser var imidlertid sjeldne, og fordi disse analysene var basert på et lite antall tilfeller, bør ytterligere studier søke å vurdere varigheten av beskyttelsen av hybridimmunitet mot alvorlig COVID-19.

Denne studien har begrensninger som bør vurderes. For det første begrenser studiens observasjonelle natur muligheten for å trekke kausale slutninger, og det kan være ukjente forvekslinger eller skjevheter som ikke er redegjort for. For eksempel er det en risiko for seleksjonsskjevhet hos individer uten tidligere infeksjon fordi de kan være mindre tilbøyelige til å ta en PCR-test enn individer med en dokumentert tidligere infeksjon, selv om denne skjevheten ikke vil påvirke estimatene for utfallet av covid-19sykehusinnleggelse. Videre, ettersom individer med tidligere infeksjon ble sensurert ved vaksinasjon, kan den gjenværende kohorten ha blitt mindre representativ etter hvert som tiden har gått, og introdusert en annen seleksjonsskjevhet.

Selv om assosiasjonene var stabile etter justering for et ganske rikt sett med kovariater, gjenstår muligheten for umålt forvirring eller skjevhet. I analysen av hybridimmunitet versus naturlig immunitet kan dessuten vaksinerte individer med symptomer på infeksjon være mer utsatt for selvtesting enn individer som forblir uvaksinerte etter en dokumentert infeksjon. I så fall vil denne oppførselen svekke assosiasjonene for utfallet av infeksjon; Det ville imidlertid ikke påvirke assosiasjonene til sykehusinnleggelse. For det andre var gjennomsnittlig baselinedato ikke den samme i alle kohorter, noe som kan bety at variasjoner i infeksjonspress og dominerende SARS-CoV-2-varianter under oppfølging påvirket resultatene, selv om vi justert alle modeller for baseline data. For det tredje kunne vi ikke evaluere hvordan ulike varianter av SARS-CoV-2 påvirket assosiasjonene, siden vi ikke hadde tilgang til slike data på et individuelt nivå.

For det fjerde, selv om individer med en dokumentert tidligere infeksjon ble ekskludert fra den ikke-immune kohorten, kan individer med en tidligere asymptomatisk infeksjon fortsatt ha blitt inkludert. På samme måte er det en risiko for feilklassifiseringsskjevhet (dvs. falsk-positive og falsk-negative tester, som potensielt kan resultere i undervurderte assosierte fordeler ved naturlig immunitet kontra ingen immunitet). PCR-testen er imidlertid estimert til å ha en sensitivitet på 97,1 % og 99,9 % spesifisitet.32 For det femte kan det ikke fastslås i hvilken grad resultatene gjelder for omikronvarianten.

En studie fant imidlertid at tidligere infeksjon var assosiert med ca. 60 % beskyttelse mot symptomatisk reinfeksjon og ca. 90 % beskyttelse mot alvorlig reinfeksjon (sykehusinnleggelse eller død) med omicron-varianten.33 Styrkene ved denne studien inkluderer bruk av registre med 100 % landsdekkende dekning og en oppfølging. tid på opptil 20 måneder for eksponering av naturlig immunitet og opptil 9 måneder for hybridimmunitet. En annen styrke er hode-til-hode-sammenligningene av hybridimmunitet versus naturlig immunitet, der individer i hvert par ble matchet på fødselsåret, hadde lignende grunnlinjekarakteristikker og startet oppfølging på samme dato, og hvor flere kovariater ble justert for. , reduserer disse metodene risikoen for forvirring når målet er å utføre direkte sammenligninger. Til slutt øker den store, populasjonsbaserte prøvestørrelsen generaliserbarheten av resultatene til andre land med lignende befolkningsstrukturer.

Bidragsytere

Alle forfattere unnfanget og designet studien. PN innhentet dataene og utførte de statistiske analysene. PN og MB fikk tilgang til og verifiserte de underliggende dataene og utarbeidet manuskriptet. PN og AN overvåket arbeidet. Alle forfattere tolket dataene, reviderte manuskriptet kritisk for intellektuelt innhold, ga endelig godkjenning av versjonen som skulle publiseres, hadde full tilgang til alle dataene og hadde det endelige ansvaret for beslutningen om å sende inn for publisering.

Datadeling

Datafilene som brukes for denne studien er offentlig utilgjengelige i henhold til forskrifter under svensk lov. Tilgang til alle dataene som er brukt for denne studien kan imidlertid bes fra Socialstyrelsen, Statistiska centralbyrån og Folkhelsemyndigheten i Sverige.

Referanser

1 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Sikkerhet og effekt av BNT162b2 mRNA COVID-19-vaksinen. N Engl J Med 2020;383: 2603–15.

2 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Effekten og sikkerheten til mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaksinen. N Engl J Med 2021;384: 403–16.

3 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Sikkerhet og effekt av ChAdOx1 nCoV-19-vaksinen (AZD1222) mot SARS-CoV-2: en foreløpig analyse av fire randomiserte kontrollerte studier i Brasil, Sør-Afrika og Storbritannia. Lancet 2021;397: 99–111.

4 Chemaitelly H, Yassine HM, Benslimane FM, et al. mRNA-1273COVID-19-vaksineeffektivitet mot B.1.1.7- og B.1.351-variantene og alvorlig COVID-19-sykdom i Qatar. Nat Med 2021;27: 1614–21.

5 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Effektivitet av COVID-19-vaksiner mot B.1.617.2 (delta)-varianten.N Engl J Med 2021; 385: 585–94.

6 Nordström P, Ballin M, Nordström A. Effektiviteten av heterolog ChAdOx1 nCoV-19 og mRNA prime-boost-vaksinasjon mot symptomatisk COVID-19-infeksjon i Sverige: en landsomfattende kohortstudie. Lancet Reg Health Eur 2021; 11: 100249.

7 Chung H, He S, Nasreen S, et al. Effektiviteten av BNT162b2 andmRNA-1273 COVID-19-vaksiner mot symptomatisk SARS-CoV-2infeksjon og alvorlige COVID-19-utfall i Ontario, Canada: test negativ designstudie. BMJ 2021; 374: n1943.

8 Thomas SJ, Moreira ED Jr, Kitchin N, et al. Sikkerhet og effekt av BNT162b2 mRNA COVID-19-vaksinen gjennom 6 måneder.N Engl J Med 2021; 385: 1761–73.

9 El Sahly HM, Baden LR, Essink B, et al. Effekten av mRNA-1273SARS-CoV-2-vaksinen ved fullføring av blindfase. N Engl J Med2021; 385: 1774–85.

10 Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Fase 3 sikkerhet og effekt av AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) COVID-19-vaksine.N Engl J Med 2021; 385: 2348–60.

For more information:1950477648nn@gmail.com