Autofagi-lysosomal vei som potensielt terapeutisk mål ved Parkinsons sykdom

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

Abstrakt:Cellulære kvalitetskontrollsystemer har fått mye oppmerksomhet de siste tiårene. Blant disse er autofagi en naturlig selvbevaringsmekanisme som kontinuerlig eliminerer giftige cellulære komponenter og fungerer som en antialdringsprosess. Det er avgjørende for celleoverlevelse og for å bevare homeostase. Flere celletypeavhengige kanoniske eller ikke-kanoniske autofagiveier er rapportert som viser varierende grader av selektivitet med hensyn til substratene som er målrettet. Her gir vi en oppdatert gjennomgang av autofagimaskineriet og diskuterer rollen til ulike former for autofagi ved nevrodegenerative sykdommer, med særlig fokus på Parkinsons sykdom. Vi beskriver nylige funn som har ført til forslaget om terapeutiske strategier rettet mot autofagi for å endre forløpet av Parkinsons sykdomsprogresjon.

Nøkkelord:autofagi; lysosomer; nevrodegenerativ sykdom; Parkinsons sykdom; autoimmunitet

Klikk her for å vite mer

1. Introduksjon

Selv om noen elementer ved Parkinsons sykdom (PD) ble beskrevet for veldig lenge siden, ble den første klare medisinske beskrivelsen av denne sykdommen publisert i 1817 av James Parkinson [1]. Siden den gang har det blitt gjort betydelige anstrengelser for å forstå den underliggende patogenesen og patologiske elementene i denne komplekse sykdommen, når det gjelder nevropatologiske og anatomopatologiske endringer [2-5]. PD er en multifaktoriell sykdom med heterogene årsaksfaktorer, inkludert genetiske, miljømessige, molekylære og cellulære komponenter. PD er preget av et bredt spekter av motoriske og ikke-motoriske tegn og symptomer. De inkluderer hvileskjelving, bradykinesi, postural ustabilitet/ustø gange og rigiditet, sammen med psykiatriske lidelser, søvnforstyrrelser, dysautonome lidelser, smerte, anosmi og kognitive forstyrrelser. Motoriske tegn skyldes først og fremst tap av dopaminerge(DA) nevroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) og intracellulære inneslutninger av aggregert og feilfoldet -synuklein(c-syn), innkapslet eller ikke i Lewy-legemer(LB) og Lewy-nevritt( LN) i nevronene [3,6] (Figur 1; se vedlegg for definisjon).

Symptomene på PD utvikler seg gradvis med alderen.hva er en cistancheDe kan starte med en lett skjelving i den ene hånden og en følelse av stivhet i kroppen; bradykinesi er hyppig. Nyere studier bekrefter at mer enn 3 prosent av den generelle befolkningen fra 65 år er rammet av PD. I 5 prosent -10 prosent av tilfellene oppstår imidlertid symptomer på PD tidligere; dette blir referert til som young-onset PD (YOPD). Menn er 50 prosent mer sannsynlig å utvikle PD enn kvinner, men risikoen for kvinner ser ut til å øke med alderen.

Figur 1. Nevropatologiske funn ved Parkinsons sykdom. (A, B) Post-mortem mesencephalon og pons fra en kontrollpasient(A) og fra en pasient med PD(B): SN virket blekere i B på grunn av dopaminerg denervering. (C), SN, H&E-farging (×250).(D): H&E-farging(×250) av LB i et kortikalt nevron. Den svarte pilen viser en LB. Forkortelser som ikke er beskrevet i teksten: H&E, hematoxylin og eosin.

Årsaken til PD er stort sett ukjent.bioflavonoiderNoen tilfeller av PD har vært knyttet til genetiske mutasjoner, men klare arvelige årsaker til denne sykdommen er vanskelig å fastslå. Faktisk har bare 15 prosent av pasientene med PD en familiehistorie med sykdommen. Noen gener har blitt assosiert med distinkte, typiske eller sjeldnere former av sykdommen, som inkluderer ungdoms- eller voksendebut, tidlig eller sent, autosomalt recessive, dominante eller X-koblede former [4,7-9]. Årsaksfaktorer knyttet til bestemte etniske grupper er også identifisert. Genene som oftest er knyttet til PD inkluderer GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 og VPS13C[4,{19} }]. Flertallet av disse genene koder for proteiner som er knyttet enten direkte eller indirekte til kvalitetskontrollmekanismer som er avgjørende for å opprettholde cellehomeostase, vesikulære transportveier, autofagiprosesser og det endo-lysosomale systemet. Andre genetiske endringer har også vært assosiert med PD, inkludert epigenetiske endringer, som DNA-metylering, kromatinremodellering, histonmodifikasjoner, mikroRNA og lange ikke-kodende RNA [4,14].

2. Patogenese og patologi

Klinikopatologiske studier avslører den langsomme progresjonen av PD fra den ventrolaterale regionen av SNpc, med senere spredning til andre hjerneregioner [15]. Kliniske symptomer på PD blir detekterbare når degenerasjonen av DA-neuronene utvikler seg i SNpc. LB-er observeres på steder med nevronal skade (figur 1). I normal fysiologi utfører -synet avsatt i disse strukturene sentrale funksjoner i endocytose; vesikkelhandel; syntese, lagring og frigjøring av dopamin; Ca2 pluss homeostase; mikrotubuli dynamikk; og andre prosesser [16]. Dermed er neuronal aktivitet helt avhengig av -syn, og også av mitokondriell homeostase. Selv om -syn overveiende er tilstede i cytosoliske eosinofile LB-er, har det også blitt påvist i mitokondrier, lysosomer og andre organeller i post-mortem PD-hjerner. Tilstedeværelsen av LB-er i det perifere, enteriske og sentrale nervesystemet (CNS) har vært involvert i både motoriske og ikke-motoriske symptomer på PD [17,18].kjøpe cistanchePunktmutasjoner i -syn-sekvensen eller andre patologiske fornærmelser fører til dannelse av oligomerer, som deretter kan gruppere seg som større aggregater. Disse aggregatene kan endre mange cellulære og molekylære veier i nevroner - spesielt involverer autofagi og proteasomale prosesser, som mitokondriell funksjon, vesikkelhandel, organeller og proteinnedbrytning - som alle fører til nevrodegenerasjon. Deretter, som et resultat av nevrodegenerasjonen, blir o-syn-aggregater avsatt i SN, hvor de aktiverer mikroglia [19]. Denne ukontrollerbare aktiveringen kan generere pro-inflammatoriske signaler [20] som kan føre til ytterligere nevrodegenerasjon når en kritisk terskel er nådd.

Cistanche kan anti-aldring

2.1. Nevropsykiatriske manifestasjoner av PD

Det finnes ingen spesifikk test for å diagnostisere PD. Følgelig er diagnosen basert på sykehistorie, gjennomgang av tegn og symptomer, og en nevrologisk og fysisk undersøkelse (boks1). Motoriske tegn på PD begynner vanligvis rundt 60 år [21], men YOPD er ikke sjelden, spesielt i noen arvelige former [22]. Ensidig eller asymmetrisk bradykinesi og/eller hvileskjelvinger er de første symptomene på sykdommen [23]. Hvileskjelving er tilstede i avslappede muskler og forsvinner under handling og søvn. Den kan økes ved hodeberegning. Bradykinesi, definert av langsomme bevegelser og redusert amplitude eller hastighet, fører til vanskeligheter med repeterende bevegelser, mikrografi, småtrinns gange og talevansker (hypofoni og dysartri), som vil dukke opp etter hvert som sykdommen utvikler seg.cistanchRigiditet kan forårsake smerte og bidra til postural deformitet (thoracolumbar spinal fleksjon). Progresjonen er langsom med bilateral forlengelse av akinesi, tremor og hypertoni, etterfulgt av postural ustabilitet, frysing av gangarter, fall, og hos noen pasienter, camptocormia. Noen ikke-motoriske tegn (premotoriske) kan forekomme flere år før de første motoriske symptomene; disse inkluderer depresjon, hyposmi, forstoppelse eller søvnforstyrrelser i raske øyebevegelser [24]. Angst og apati kan være tilstede fra begynnelsen av PD, mens alvorlig dysautonomi (ortostatisk hypotensjon, urindysfunksjon på grunn av detrusor-hyperaktivitet), søvnfragmentering, kognitive forstyrrelser (dyseksekutive lidelser) og hallusinasjoner dukker opp senere, og vil bidra til tap av autonomi [ 24,25].

2.2. Aktuelle behandlinger for PD og klinisk behandling

Symptomatisk behandling er det eneste tilgjengelige kliniske alternativet for øyeblikket [26], med terapier som tar sikte på å kompensere for det dopaminerge underskuddet. Dopaminerge legemidler (levodopa assosiert med dopa-dekarboksylasehemmer, dopaminerge agonister eller monoaminoksidase-type B-hemmere), brukt individuelt eller i polyterapiregimer, er svært effektive i de tidlige stadiene av sykdommen. Ledelsen blir imidlertid vanskeligere etter hvert som året går. Faktisk kan dopaminerge behandlinger, som forbedrer motoriske tegn, ha svært invalidiserende komplikasjoner. Et utslitningsfenomen (slutt på dosesvikt) og dyskinesi oppstår etter flere år med levodopabehandling [27]. Impulskontrollforstyrrelser (patologisk gambling eller shopping, hyperseksualitet; [28], hallusinasjoner eller psykose kan også komplisere dopaminerge behandlinger, og forekommer oftere med dopaminagonister [29] Andre behandlinger, inkludert katekol-O-metyltransferasehemmere for å behandle motoriske svingninger eller amantadin for dyskinesi [26] kan brukes senere ettersom sykdommen utvikler seg. Andrelinjebehandling (kontinuerlig subkutan infusjon) av apomorfin, kontinuerlig jejunal administrering av droxidopa gel, bilateral subthalamisk kjernestimulering) foreslås når motoriske fluktuasjoner og dyskinesi blir betydelige [30]. Disse behandlingene tar sikte på å oppnå stabil striatal dopaminerg stimulering, men har ingen innvirkning på sykdomsprogresjonen. Videre, noen aksiale symptomer (dysartri, postural ustabilitet) er ikke dopa-sensitive, og klinisk behandling av ikke-motoriske symptomene er fortsatt vanskelige [31,32].

Tiår med undersøkelser har ført til utvikling av terapeutiske strategier, som utvilsomt har forbedret livskvaliteten for pasientene. Imidlertid er det fortsatt en utfordring å bremse sykdomsprogresjonen, og en vedvarende prioritet [33], og nye sykdomsmodifiserende tilnærminger ventes spent [3,34]. Selv om funksjonene til proteasomet og autofagi, inkludert makroautofagi og chaperonemediert autofagi (CMA), lenge har vært kjent for å bidra til -syn-clearance [35,36l, er dysregulering av disse prosessene fortsatt dårlig forstått ved PD.cistanche AustraliaFlere genmutasjoner og endringer i proteiner involvert i PD er nært knyttet til autofagi, spesielt mitofagi og autofagi-lysosomale veier. I denne gjennomgangen fokuserer vi på involvering av autofagi i PD, kommenterer de store ubesvarte spørsmålene i feltet og foreslår nye retninger for mulige terapeutiske intervensjoner rettet mot autofagiveier.

3. Autofagi

Autofagi er et stort intracellulært nedbrytningssystem der cytoplasmatiske materialer leveres til lysosomet for nedbrytning. Basert på ruten som innhold leveres til lysosomer, er flere former for autofagi definert. Disse ulike formene har også varierende grad av selektivitet for målrettet last (tabell 1; figur 2). De tre hovedtypene av autofagiprosesser er makroautofagi, CMA og mikroautofagi/EMI. Uansett leveringsvei, er hovedrollen til disse prosessene å bryte ned uønsket materiale som er defekt, kan være giftig eller har blitt produsert i overkant, og dermed opprettholde cellehomeostase.

3.1. Autophagy Machinery

Mekanismene for autofagi har blitt grundig undersøkt og ble gjennomgått i detalj av en rekke forfattere [61-63]. De generelle trekkene til de tre banene er presentert i figur 2. Nyere fremskritt knyttet til kanoniske og ikke-kanoniske autofagiske prosesser – spesielt i pattedyrsystemer – har bidratt til vår forståelse av mekanismene som kan spille viktige roller i nevrodegenerative sykdommer som PD. Ikke desto mindre dukket mange av de molekylære oppdagelsene som vår nåværende forståelse av reguleringen av autofagi er basert på, fra analyser som involverer gjær. I celler eksisterer de tre formene for autofagi samtidig og spiller viktige roller for å opprettholde cellulær homeostase. Imidlertid er det store flertallet av tilgjengelige resultater på dette feltet knyttet til makroautofagi. Denne prosessen har blitt delt inn i følgende trinn: kjernedannelse, forlengelse, autofagosomdannelse, fusjon av autofagosom-lysosom og nedbrytning (figur 2). Hvert trinn er fint genetisk regulert og spiller sin egen spesifikke rolle i å opprettholde prosessens dynamiske natur. For eksempel virker en rekke konserverte autofagi-relaterte proteiner på en hierarkisk måte for å mediere autophagosomdannelse. Ved oppstrømsinduksjon kommer autofagimaskineriet i kontakt med isolasjonsmembranen/fagophoren. Den tidlige opprinnelsen og den definitive komplekse kilden endoplasmatisk retikulum (ER), Golgi-komplekset, endosomer og mitokondrier] til den begynnende isolasjonsmembranen er fortsatt et spørsmål om debatt [64]. En ultrastrukturell studie som involverte elektronmikroskopi-eksperimenter bekreftet at et spesialisert underdomene av ER bidrar til fagoforgenerering [65]. Omtrent 40 autofagi-relaterte (ATG) proteiner har blitt identifisert som involvert i denne dynamiske prosessen, de er hierarkisk organisert, fra starten av prosessen og går videre til modningen av autofagosomer. Disse proteinene fungerer sammen i flere funksjonelle komplekser, spesielt (i) det Unc-51-like kinase 1(ULK1)/ATG1 kinasekomplekset; (ii) klasse II fosfatidylinositol (PI)3-kinasekomplekset;(ii) PI(3)P-bindende ATG2-ATG18-komplekset;(iv)de to konjugasjonssystemene(ATG12-konjugasjonssystem og mikrotubuli-assosiert protein 1A/1B-lett kjede 3(MAP1LC3)/ATG8 konjugasjonssystem); og (v) fusjonsmaskineriet (figur 2).

Faktisk har flere såkalte ATG-proteiner alternative funksjoner utover autofagi [66]. Således er for eksempel MAP1LC3-lipidering (en mekanisme som lenge har vært brukt for å vurdere autofagisk aktivitet [67,68]) også involvert i ikke-autofagiske cellulære mekanismer som fagocytose, LAP, mikropinocytose eller virusinfeksjon. Disse prosessene er kjent som ikke-kanoniske autofagiske prosesser [69]. I disse ikke-kanoniske prosessene, hvis funksjoner fortsatt er ufullstendig karakterisert [70,71] MAP1LC3-konjugater til enkeltmembraner (enkeltmembran ATG8-konjugering, SMAC), og cytosoliske bestanddeler leveres ikke til lysosomet [72].

3.2. Neuronal autofagi bidrar til neuronal fysiologi

Det er overbevisende bevis som støtter ideen om at nevronal autofagi spiller en avgjørende rolle i flere aspekter av nevronutvikling og for å bevare nevronal aktivitet [73-75]. I post-mitotiske celler som nevroner er autofagi spesielt viktig for overlevelse og homeostase, fordi disse cellene ikke kan eliminere akkumulerte giftige stoffer og skadede organeller under celledeling. Autofagi, så vel som det proteasomale systemet [76], er derfor en av de vitale kvalitetskontrollmekanismene som sikrer levetiden til nevronceller. Presynaptisk autofagi i aksonterminalen er også avgjørende for synaptisk vedlikehold og plastisitet [77].

Blant nerveceller er det bare kortikale nevroner, Purkinje-celler og hypotalamiske nevroner som kan øke autofagosominnholdet ved en stimulus. De nøyaktige årsakene til denne nisjemekanismen er foreløpig ukjent [62,78]. En mulig forklaring er triviell og relatert til det faktum at det, som for noen andre celletyper, fortsatt er utfordrende å måle autofagi i nevroner, spesielt i hjernen [79,80]. Alternativt, fordi nerveceller er terminalt differensiert - med en lavere regenerativ kapasitet enn andre celler - er de mindre autofagiske. Imidlertid ga studier på hjerner fra mus med autofagi-mangel bevis på at sekvestosom-1 (SQSTM1)/p62-protein og polyubiquitinerte proteiner akkumuleres i de fleste nevronceller [81]. Derimot resulterer ikke SQSTM1-mangel i fullstendig mangel på autofagi. Det ser derfor ut til at autofagosominnholdet avhenger av celletypen og typen stressor.

3.3. Autofagi og nevrodegenerative sykdommer

Som introdusert ovenfor, for å forhindre nevronal og synaptisk dysfunksjon, har nevroner utviklet mekanismer for å fjerne giftige og defekte komponenter og organeller. Disse mekanismene er avgjørende for å opprettholde en høy grad av nevrotransmisjon og integriteten til det funksjonelle proteomet i nevroner. Autofagi er sentralt i dette beskyttelsessystemet. Aldersrelatert funksjonelt tap av autofagi gjør nevronene mer sårbare for stress og kan føre til celledød [82]. Patologisk forstyrrelse av autofagiveier kan også resultere i nevrodegenerative lidelser som kan eller ikke kan være knyttet til aldring.

Kompromittert autofagi har blitt dokumentert i mange nevrodegenerative sykdommer, inkludert PD, Alzheimers sykdom (AD), Huntingtons sykdom (HD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) (for omfattende oversikter, se [63.84]). Ved å undersøke mekanismene som knytter autofagi til disse sykdommene, har det for eksempel blitt observert at mus som er spesifikt mangelfulle for Atg5 i nevrale celler utvikler progressive underskudd i motorisk funksjon mens de også akkumulerer cytoplasmatiske inklusjonslegemer i nevroner [85]. På lignende måte, hos mus med mangel på Atg7, Atg5 eller Ambral, ble ubiquitin funnet å akkumulere i CNS, og cytoplasmatiske inneslutninger var assosiert med motoriske dysfunksjoner og nevronrørsdefekter i museembryoer [86]. Mutasjon av gener knyttet til autofagiske prosesser – for eksempel SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubiquitin ligase PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – har også vært involvert i mange nevrodegenerative sykdommer. Spesielt har defekter i mitofagi som også sees ved organspesifikke og systemiske inflammatoriske sykdommer, blitt dokumentert ved nevrodegenerative sykdommer [87]. I tillegg til disse genetiske mutasjonene, har betydelige endringer i proteinuttrykk blitt knyttet til nevrodegenerative sykdommer. For eksempel har unormal ekspresjon av proteinet kjertelepitelcelle 1 (GABARAPL1/GEC1) blitt assosiert med nevrodegenerative sykdommer [88]. 3.4. Autofagi og Parkinsons sykdom

Blant de patologiske kjennetegnene til PD er LB-er som inneholder unormalt aggregert -syn-protein. Mutasjoner eller triplisering av genet som koder for -syn (SNCA) er sjeldne, men er tydelig involvert i initiering og progresjon av PD. Interessant nok kan enhver feil som påvirker en av komponentene i den nedbrytende prosessen, enten direkte eller indirekte, svekke de andre autofagiprosessene. Ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) er kjent for å være den primære nedbrytningsveien for monoubiquitinert -syn, mens makroautofagibanen degraderer deubiquitinert a-syn [89,90]. Ved PD spiller derfor både mitokondrier og lysosomer avgjørende roller (figur 3). 3.4.1. Rolle til mitofagi i PD

Som en energiproduserende organell er mitokondriet sentral for flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert PD [91-95]. Flere undersøkelser viste at genetiske mutasjoner assosiert med PD (f.eks. PRKN, PINK1 og andre) også er nært knyttet til mitokondrielle defekter, inkludert defekter i mitofagi (tabell 2) [9]. Typen skade forårsaket av mitokondriene avhenger naturligvis av typen a-syn (dannende aggregater eller ikke, produsert fra muterte eller innfødte former for SNCA). Ytterligere studier bekreftet at o-syn påvirker interaksjonen mellom den mitokondrierassosierte membranen med ER. Denne interaksjonen spiller en sentral rolle i å regulere Ca4 pluss signalering og apoptose. I tillegg forstyrrer unormal o-syn den peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-gamma-koaktivatoren 1-alfa, som spiller en avgjørende rolle i mitokondriell biogenese og i apoptose. Mitokondriell dysfunksjon med involvering av faktorer relatert til a-syn har blitt grundig diskutert andre steder [9,97,98].

Figur 3. Autofagi svekkelse ved PD. Det er observert svekkede former for autofagi ved PD. Genetiske mutasjoner av -syn er knyttet til svekkelse av autofagiprosessen. Mange faktorer, som genetiske faktorer, defekt mitokondriell handel, oksidativt stress, dysfunksjonell ATP-syklus, deregulert mitokondriell dynamikk og endret mitogenese forstyrrer sunne mitokondrier. Skadede/dysfunksjonelle mitokondrier tillater PINK1 å rekruttere PRKN, som igjen aktiverer andre essensielle proteiner, som OPTN og ubiquitin, Rab7 og andre og dermed initierer en kvalitetskontrollprosess, dvs. mitofagi. Funksjonen til Rab7 er regulert av TBC1D15/17 (tilhører TBC-familien med Rab-GAP-funksjoner), som også regulerer utformingen og målfunksjonene til isolasjonsmembranen ved å tverrbinde med Fis1 og MAP1LC3B. De sekvensielle trinnene i mitofagi er dannelsen av fagoforen, modning til mitoautofagosomet og fusjon av mitoautofagosomet med lysosomet. Konvensjonell autofagi spiller også en viktig rolle i (både naiv og aggregert) -syn-nedbrytning. x-syn binder seg selektivt til patogengjenkjenningsreseptoren, TLR-4, som aktiverer nedstrøms signalveien etter NF-kB-aktivering, for å stimulere produksjonen av SQSTM1/p62. Den produserte SQSTM1 binder seg til den internaliserte -syn og starter autofagiprosessen. Dysregulering av autofagiprosessen fører til akkumulering av -syn ved siden av SQSTM1. Bortsett fra mitofagi og makroautofagi, degraderer CMA også selektivt -syn, som inneholder et KFERQ-lignende motiv. Selektiv CMA-hemming eller endret CMA-funksjon påvirker -syn-nedbrytning. Forkortelser som ikke er beskrevet i teksten: Fill, Mitochondrial fission 1 protein; GAP, GTPase-aktiverende proteiner; IKK, IkB kinase; MyD88, myeloid differensieringsprotein 88; Rab, Ras superfamilie av små G-proteiner; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukin 1 reseptor adapterprotein.

Defekter i mitofagiveien, spesielt PARK2 (PRKN-mutasjoner) og PARK6 (PINK1-mutasjoner), har blitt foreslått som en hovedårsak til familiær PD. Ved sunne forhold blir PINK1, som lokaliserer seg til mitokondriet, translokert inn i mitokondriell indre membran hvor den brytes ned. Under visse ukjente forhold blir mitokondrier skadet og mister membranpotensial (Figur 3). Dette fører til PINK1-aktivering og rekruttering av PRKN, som bidrar til å indusere mitofagi mens den virker på andre mitokondrielle membranproteiner OPTN og kjernepunktprotein 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. PRKN-mutasjoner er den hyppigste årsaken til autosomal recessiv YOPD, etterfulgt av mutasjoner i PINK1. Ved siden av sin rolle i mitofagi, spiller PRKN en viktig rolle i lipidprosessering og ubiquitinering av GTPase Rab7, som regulerer lysosomal dynamikk [125-128]. PRKN-mangel resulterer i DA nevronal degenerasjon hos mus, og embryonale fibroblaster avledet fra ROSA 1-mangelfulle mus viser lysosomal dysfunksjon [129]. I tillegg fører mutasjoner i PINK1 og PRKN til defekter i mitofagiprosessen [62]. Imidlertid har studier ennå ikke forklaret hvorfor PRKN ikke rekrutteres til mitokondrier i DA-nevroner under depolariserte forhold [130]. En konsekvens av mitofagi-dysfunksjoner i nevroner er ukontrollert stress (dvs. generering av reaktive oksygenarter), som forårsaker nevroncelledød. I tråd med denne effekten kan målretting av mitofagidefekter være fordelaktig ved PD. Det har for eksempel blitt vist at en hemmer av mitokondriell deubiquitinase USP30, som negativt regulerer PRKN-mediert mitofagi, selektivt øker mitofagifluks, og derfor kan det være av interesse for utviklingen av nye terapeutiske tilnærminger [131,132].

I tillegg til hovedeffekten av PINK1- og PRKN-mutasjoner, har SNCA-mutasjoner blitt studert i sammenheng med mitofagi. -syn interagerer med Miro-proteinene (ytre mitokondrielle membranadapterproteiner, nyttige i mitokondriell motilitet) og forstyrrer Miro-nedbrytningsprosessen, som er et essensielt trinn i mitofagiprosessen[133]. Studier på mus og gjær som har mutasjoner i SCNA bekreftet rollen til -syn i nevronal død, via mitokondriell dysfunksjon [134,135].

Transkripsjonsfaktoren myocyttforsterkerfaktor 2D (MEF2D) er en annen viktig mitokondriell regulator (tabell 2). Det er en sentral faktor i overføring av ekstracellulære signaler og aktivering av genetiske programmer som respons på et bredt spekter av stimuli i flere celletyper, inkludert nevroner. MEF2D er en kritisk regulator av IL-10-genuttrykk, involvert i den negative kontrollen av den mikrogliale inflammatoriske responsen, og forhindrer inflammasjonsmediert cytotoksisitet [136]. Redusert MEF2Dekspresjon har vært direkte knyttet til reduserte nivåer av nikotinamid-adenindinukleotid-dehydrogenase 6(NADH) en komponent av mitokondrielt kompleks I. Post-mortem-analyse av hjerneprøver fra PD-pasienter viste reduserte nivåer av både MEF2D og NADH [137].

En rekke andre genetiske mutasjoner, inkludert mangler i mitokondriell apoptose-induserende faktor (AF) og mitokondriell transkripsjonsfaktor A (TFAM; [138] som forstyrrer endo-lysosomale veier, påvirker også mitokondriell fysiologi og funksjon, noe som for eksempel fører til nedsatt mitofagi, dysfunksjonell oksidativ fosforylering, deregulert mitokondriell dynamikk, endret mitogenese, kalsiumubalanse, endret mitokondriell trafikk og induksjon av oksidativt stress(tabell 2) PRKN-uavhengige autofagiveier er involvert i den selektive mitofagiprosessen via reseptor-mediert, og lipid-mediert. ubiquitin ligase-medierte veier [97 139 140]. Det er foreløpig ikke kjent i hvilken grad disse veiene er knyttet til PD.

Denne artikkelen er hentet fra Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells