Bacille Calmette-Guérin: An Ophthalmic Perspective Del 1

Abstrakt

Vaksiner som basiller Calmette-Guérin (BCG) er kjent for sine heterologe effekter mediert gjennom flere mekanismer, inkludert trent immunitet som består av monocytt-makrofager-basert medfødt immunitet. Andre hendelser som direkte hematogen spredning og induksjon av autoimmunitet er også beskrevet.

Det har vært en økende interesse for å utnytte noen av fordelene med opplært immunitet i håndteringen av covid-19, selv om flere spesifikke vaksiner har blitt godkjent. Vi oppsummerer den nåværende kunnskapen om de okulære effektene av BCG. Den potensielle effekten av granulomatøs betennelse på angiotensin-konverterende enzymaktivitet og aksentuering av cytokinstorm som kan resultere i uønskede okulære og systemiske effekter er også diskutert.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) er en vaksine som stimulerer kroppens immunsystem ved å injisere Bacillus Calmette-Guérin (BCG). BCG brukes ofte for å forhindre tuberkulose, men kan også være beskyttende mot andre bakterielle og virusinfeksjoner. BCG er imidlertid ikke den eneste måten å øke immuniteten på. Følgende er forholdet mellom BCG-vaksinen og immunitet:

1. BCG kan styrke immuniteten ved å aktivere immunsystemet, noe som gjør kroppen mer i stand til å forsvare seg mot patogener.

2. BCG kan bidra til å øke T-celleresponsene, som er nøkkelen til å bekjempe infeksjoner, og øke immunsystemets forsvar.

3. BCG kan også kjempe mot flere patogener ved å forbedre evnen til å drepe celler naturlig, noe som gjør det menneskelige immunforsvaret sterkere.

4. Selv om BCG-vaksinen er svært effektiv for å forebygge tuberkulose, er den ikke et universalmiddel for alle infeksjonsproblemer. Derfor bør forbedring av immunitet være resultatet av flere metoder. Inkludert regelmessige vaksinasjoner, opprettholdelse av en sunn livsstil, for eksempel et balansert kosthold, god søvn, moderat trening og å redusere stress, kan bidra til å forbedre kroppens immunitet.

Kort sagt, BCG kan forbedre kroppens immunitet ved å forbedre funksjonen til immunsystemet, men det er ikke den eneste måten å forbedre immuniteten på. Vi bør ta i bruk ulike metoder for å styrke immuniteten og opprettholde en sunn livsstil. Dette viser viktigheten av å forbedre immuniteten. Polysakkaridene i kjøtt kan regulere immunresponsen til det menneskelige immunsystemet, forbedre stressevnen til immunceller og forsterke den bakteriedrepende effekten til immunceller.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

1. Introduksjon

I mange deler av verden forårsaker tuberkulose (TB) betydelig dødelighet og sykelighet, inkludert skadelige effekter på øyet. I områder som har høy forekomst av TB, kan basiller Calmette-Guérin (BCG) redusere forekomsten av TB. BCG er en levende svekket vaksine avledet fra Mycobacterium bovis som ble utviklet over 13 år av de franske bakteriologene Albert Calmette og Camille Guérin81.

Etter et innledende tilbakeslag mens de prøvde å produsere en homogen suspensjon av basiller på et glycerin- og potetmedium og påfølgende avbrudd av en prøve på storfe med utbruddet av første verdenskrig, lyktes de i å svekke basillene ved å tilsette oksegalle20. Den svekkede vaksinen ble opprinnelig kalt bacilli galle Calmette-Guérin; i løpet av årene ble "galle" droppet, og BCG ble avtalt.

Oral administrering ble valgt for forsøk på mennesker siden Calmette anså mage-tarmkanalen for å være den vanlige ruten for naturlig infeksjon med tuberkelbasillen81. Calmette og Guérin ble utsatt for mye kritikk i 1930 etter Lübeck-katastrofen der 72 babyer døde av de 251 vaksinerte; Under denne rettssaken i 1931 ble det imidlertid påvist uaktsom kontaminering av vaksinen med virulente basiller i Lübeck-laboratoriene som årsak, og vaksinen ble fritatt81. Fremveksten av tuberkulose etter World Word II førte til en rekke studier som beviste nytten og effekten av BCG-vaksinen.

Til tross for utbredt bruk, har BCG blitt assosiert med heterologe effekter59,144. Lamm og medarbeidere gjennomgikk over 1000 publikasjoner mellom 1921 og 1982 som rapporterte 10 000 komplikasjoner av BCG-vaksinasjon65. Forekomsten av okulære bivirkninger er ikke kjent siden hoveddelen av informasjonen er basert på kasusrapporter.

Mye av vår forståelse av disse uønskede effektene av BCG kommer fra intravesikal bruk (Intravesical BCG, IBCG) i kreftimmunterapi, hvor flere sykluser av BCG-vaksine administreres. I tillegg brukes BCG som en immunmodulator i behandlingen av melanom. Bruksområder i konjunktivale maligniteter har også blitt utforsket.

Derimot har den potensielle fordelaktige effekten av BCG-vaksinen for å redusere dødelighet av alle årsaker vært betydelig6,45,51,54,116155. En reduksjon i dødelighet fra andre smittestoffer enn tuberkulose som bakterier (Staphylococcus aureus), sopp (Candida albicans) og virus (gulfebervirus) hadde fått forskere til å utforske det immunologiske grunnlaget for disse effektene62,63.

En gjenoppstått interesse for å utnytte de gunstige effektene av BCG-vaksinen er også basert på de epidemiologiske mønstrene for koronavirussykdom (COVID-19) og ulike nasjonale BCG-vaksinasjonspolitikk156, selv om et feiltilpasset immunsystem også kan føre til immunopatologi70.

Scenariet ovenfor i den nåværende pandemien med alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus2 (SARS-CoV-2), fikk oss til å gjennomgå de oftalmiske bivirkningene av BCG, inkludert både smittsomme og immunmedierte mekanismer. I mellomtiden er seks vaksiner godkjent av WHO for nødbruk mot COVID-19. Disse er produsert av Pfizer BioNTech, Moderna, Janssen, AstraZeneca/Oxford, Sinopharm og Sinovac. De tre første av disse er også godkjent av USFDA158,157.

2. Immunsystem og mykobakterier

Medfødt immunitet, som består av monocytt-makrofagesystemet, gir den primære responsen på mykobakteriell infeksjon og resulterer i bredere uspesifikk "trent immunitet"6,63,67,98. Beviset for den nevnte trente immuniteten stammer fra studier som viste produksjon av større mengder cytokiner, som IL-1, IL-6, IFN- og TNF, som svar på ulike infeksjoner6,62– 64.

Heterolog immunitet trenger noen uker for å utvikle seg; i stedet er det foreslått en epigenetisk omprogrammering av immunceller som involverer metylering av histoner62. Disse effektene forblir aktive selv etter et år etter vaksinasjon. Like viktig i patogenesen av tuberkulære sykdommer er de unnvikende strategiene utviklet av mykobakteriene27,124.

2.1. Th1 og Th2-svarene

Helt siden Mossmann og medarbeidere beskrev differensieringsveiene til CD4 pluss naive Th0-celler til to forskjellige effektorcellelinjer, Th1- og Th2-celler, har vår forståelse av immunsystemets respons på forskjellige immunologiske utfordringer utviklet seg betydelig58,93,128 . Som standard fører fagocytosemikrobene inkludert mykobakterier til en Th1-respons, initiert av frigjøring av IL-2.

Deretter utskiller modne Th1-celler IFN- og LT- (fig 1). Etter hvert som mykobakteriene blir ødelagt, skjer det en gradvis overgang til Th2-respons gjennom flere celledelinger58. Bortsett fra å stimulere fagocytose, induserer IFN- det oksidative utbruddet, intracellulært dreping av mikrober og ekspresjon av klasse I og klasse II major histocompatibility complex (MHC) molekyler på en rekke celler, slik som endotelceller, keratinocytter og fibroblaster. De stimulerer også adhesjonsmolekylekspresjon på endotelceller38,58,78,98,133.

Derimot er Th2-responsen standardresponsen på store ikke-fagocytose, ekstracellulære patogener som helminths (fig 1). Th2-celler skiller ut IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 og IL-13. Det er betydelig overlapping i mønsteret av cytokiner utskilt av Th1- og Th2-celler, spesielt IL-10 og IL13. På grunn av denne overlappingen er de to svarene konvensjonelt beskrevet ved deres evne til å skille ut enten IFN- eller IL-4.

Kulminasjonen av Th2-responsen er B-celleproliferasjon, antistoffproduksjon og eventuelt bytte fra IgG til IgE-antistoffer. IgE-titere reflekterer et indirekte mål på Th2-aktivitet involvert i allergiske og atopiske reaksjoner. Interessant nok kryssregulerer Th1- og Th2-celler hverandre og kan påvirkes av farmakologiske intervensjoner eller variere under utviklingsfasene av en infeksjonssykdom75,78,131. Når det gjelder spedalskhet, er paucibacillar tuberkuloid spedalskhet en manifestasjon av en aggressiv Th1-respons , mens den lepromatøse enden av spedalskhet domineres av en Th2-respons141,142.

En lignende dikotomi er tydelig i immunresponser mot Mycobacterium tuberculosis82,83. Derfor har pasienter med aktiv tuberkulose en dårlig cellemediert respons, forsinket overfølsomhetsreaksjon og redusert celleproliferasjon og IFN-produksjon som respons på tuberkulin eller renset proteinderivat (PPD); disse pasientene viste heller høyere IL-482. En effektiv Th1-respons er klinisk tydelig ved type IV eller forsinket overfølsomhet, mens en Th2-respons sees ved Umiddelbar eller Type I overfølsomhet.

2.2. Immunrespons på BCG

Over et århundre har BCG-vaksinen blitt administrert til mer enn tre milliarder barn i det utvidede programmet for immunisering (EPI) i alle regioner152. Globalt gis enkeltdose BCG-vaksine til omtrent 100 millioner nyfødte hvert år159. En britisk studie rapporterte 50 prosent beskyttelse som varte i 20 år86. Selv om BCG har bidratt til å redusere både spedbarnstuberkuloserelatert dødelighet, så vel som generell barnedødelighet, varierer effekten blant voksne med å forebygge tuberkulose mellom 0-80 prosent ,3 og det er ingen gode bevis for at den varer mer enn 10 år post vaksinasjon.129Et unntak er det innfødte Alaskan-indianersamfunnet der det varer i over 50 år5. Motsatt har en fullstendig mangel på beskyttelse også blitt sitert i en endemisk sone i India7,90. Substrain-variabilitet, vertsgenetikk, ernæringsstatus og tilstedeværelse av helminth-koinfeksjoner har blitt betraktet som forklaringer på differensiell effekt91,90,92,103,106.

I tillegg er undertrykkelse av T-lymfocytter av TGF- og IL-10 produsert av regulatoriske T-celler (Tregs) som respons på miljømykobakterier blitt foreslått. Miljømykobakterier kan ha en maskerende eller blokkerende effekt. Palmer og kolleger antydet at eksponering for ulike miljømykobakterier kunne gi en viss beskyttelse mot tuberkulose og påvirke immunsystemet på ulike måter, og dermed maskere effekten av BCG106.

I motsetning til dette innebærer blokkeringseffekten at den rådende cellemedierte immuniteten mot miljømykobakterier eliminerer de svekkede basillene etter BCG-inokulering109. Videre bytter nyfødtes umodne immunsystem lett fra den naive Th0-statusen til Th1 eller Th2, i motsetning til voksne som har en etablert Th1/Th2-profil110.

Av de 21 understammene utviklet fra den opprinnelige stammen, står Danmark/København-stammen 1331, Russian/Moskva, Japanese/Tokyo 172 BCG, Pasteur 1173 P2, og Moreau RDJ-stammene for mer enn 90 prosent av BCG-vaksinene administrert globalt30.159. Pasteur 1173 P2 og Danish 1331-stammene ser ut til å indusere flere uønskede hendelser160.

2.3. Implikasjoner av antimykobakteriell immunitet

Ovennevnte forståelse av antimykobakteriell immunitet er klinisk relevant. Okulær tuberkulose har ikke en diagnostisk gullstandard, og mange tilfeller fortsetter å være presumptive. Å skille TB fra sarkoidenergi er fortsatt utfordrende. Videre kan mønsteret av tuberkulær okulær betennelse være forskjellig hos immunkompromitterte eller immunsupprimerte pasienter. På grunn av den langsomme veksten tar kulturen opptil ti dager, noe som forårsaker forsinkelser i institusjonen av antituberkulær terapi. Mens polymerasekjedereaksjon og interferon-gamma-frigjøringsanalyser (IGRA) er tilgjengelige, fortsetter helsevesenet i land med lav til moderat inntekt å stole på den PPD-baserte Mantoux-testen. I motsetning til IGRA, kan Mantoux-testen potensielt øke forsinket overfølsomhet eller endre det immunologiske miljøet18. Den påfølgende innvirkningen på øyebetennelse har ikke blitt studert åpenlyst, bortsett fra isolerte kasusrapporter18,33.

Videre kan BCG-vaksinasjon også føre til en positiv Mantoux-test. Mange tilfeller av paradoksal forverring av øyebetennelse med antituberkulære legemidler er rapportert 21,66. Den økte tilgjengeligheten av tuberkulære antigener fra forhastet drap av mykobakterier eller forbedret immunstatus fører til fenomener som immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom (IRIS), også kalt immunrestitusjonsuveitt (IRU), etter høyaktiv antiretroviral terapi12,5066.

Omvendt utvikler en primær immunmediert øyebetennelse seg noen ganger til en smittsom enhet85. Lignende fenomener er observert i reverseringsmønstrene for spedalskhet og Jarisch-Herxheimer-reaksjonen av syfilis19,140,141. Dermed er ikke rollen som forverret Th1-respons utelukket ved re-utfordring med PPD.

For more information:1950477648nn@gmail.com