Gunstige effekter av eksogene ketogene kosttilskudd på aldringsprosesser og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer del 3

2.4. Mitokondriell dysfunksjon

Mitokondriell dysfunksjon er assosiert med nedgang i mitokondriell aktivitet, slik som defekt i respirasjonskjeden, reduksjon i ATP-syntese og nivå, samt økning i ROS-produksjon.

En voksende mengde forskning viser at redusert mitokondriell aktivitet kan skade folks hukommelse. Mitokondrier er en viktig komponent i cellen. De er ansvarlige for å omdanne energi til kjemikaliene cellen trenger, og dermed støtte cellens overlevelse og funksjon. Mitokondrier er ikke bare sentrum for energikonvertering, men er også nært knyttet til cellemembraner, endoplasmatisk retikulum og andre cellulære strukturer. De spiller en viktig rolle i å regulere cellemetabolismen, opprettholde cellehomeostase og beskytte cellene mot oksidativ stressskade.

Studier har funnet at mitokondriell dysfunksjon er nært knyttet til hukommelsesnedgang. For eksempel er antallet og funksjonen til mitokondrier i hjerneceller til Alzheimers-pasienter betydelig redusert, og mitokondriell DNA-skade eller mutasjoner kan også føre til forekomst og progresjon av demens. I tillegg har noen studier også funnet at svekket mitokondriell antioksidantkapasitet, redusert energimetabolisme og forstyrret kalsiumionmetabolisme også er relatert til hukommelsesnedgang.

Men vi må også se på den positive siden. Ved å fremme mitokondriefunksjon og helse kan vi forbedre hukommelsen og forebygge mange aldersrelaterte sykdommer. Her er noen enkle måter å hjelpe deg med å opprettholde sunne mitokondrier:

1. Spis et balansert kosthold. Passende mengder næringsstoffer bør inntas i kosten, inkludert vitaminer, mineraler, proteiner, karbohydrater og fett. Vær spesielt oppmerksom på inntak av antioksidanter rike på vitamin B, vitamin C, vitamin E, selen, sink, etc.

2. Fortsett å trene. Moderat trening kan fremme helsen til kardiovaskulære og respiratoriske systemer og forbedre den metabolske effektiviteten og driftskapasiteten til mitokondrier.

3. Unngå dårlige vaner som overdreven drikking, røyking, overspising osv., noe som vil skade helsen din.

4. Få god søvn. Søvn spiller en viktig rolle i gjenoppretting og vedlikehold av mitokondriell funksjon. Det anbefales å sikre 7-8 timers søvn om natten, opprettholde en vanlig biologisk klokkerytme og prøve å unngå å være oppe til sent på kvelden.

Kort sagt, vi bør ta hensyn til helsen og funksjonen til mitokondrier og fremme normal drift og metabolisme av mitokondrier ved å opprettholde en sunn livsstil og et balansert kosthold, og dermed forbedre hukommelsen og beskytte fysisk helse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å øke hukommelsen

Dette kjennetegnet på aldring kan for eksempel fremkalles av redusert mitokondriell biogenese, defekt mitofagi og mtDNA-mutasjoner som fører til prosesser (f.eks. forsterkning av inflammatoriske prosesser), som kan redusere levetid, forsterkning og risiko for aldersrelaterte sykdommer [69,153 ].

Faktisk har det blitt demonstrert at reduksjon i mitokondriefunksjoner eller skade på mitokondrier også kan være i bakgrunnen av utviklingen av nevrodegenerative sykdommer [154] gjennom overdreven ROS-dannelse som fører til betennelse og genomisk ustabilitet. Disse prosessene kan forbedre cellulær senescens, aldringsprosesser og utvikling av aldersrelaterte sykdommer [154].

Det ble også demonstrert at et økt nivå av ROS kan generere beskyttende, homeostatiske (lindrende) prosesser (f.eks. på levetidsbegrensende cellulære prosesser via ROS-avhengige, beskyttende, stress-responsveier), men ved aldringsfremgang, over et visst nivå , ROSkan fremkalle (forverre) aldersrelaterte skader [155].

Det ble vist at autofagi (og mitofagi) avtok med alderen [156], noe som kan generere en akkumulering av skadede mitokondrier og dermed øke betennelsen (f.eks. via økt ROS-nivå-fremkalt aktivering av NLRP3/NOD-lignende reseptor pyrindomene 3 og NF-KB ), celledød (f.eks. gjennomaktivering av kaspaser og mitokondriell permeabilitetsovergang/mPT-pore ved overflødig ROS) og DNA-skade (ved ROS som fører til økning i apoptotisk signalering, slik som p53) [153].

Dessuten har det blitt påvist at defekter i mitokondrier og autofagi (derved aggregering av ikke bare -synuklein og A-peptid, men også svekkede mitokondrier) kan ha en rolle i utviklingen av nevrodegenerative sykdommer, som Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom [153,156–158].

Medikamenter eller intervensjoner, som kalorirestriksjon, som kan fremme autofagi og mitofagi, kan derfor hemme mitokondriell dysfunksjon, ROS-produksjon, aggregering av giftige proteiner, betennelse, celledød og cellealdring, forsinke aldersrelatert degenerasjon, forlenge sunn levetid og lindre neurodegenerative sykdommer [159–161].

Faktisk ble det for eksempel demonstrert at SIRT1 har en rolle i eliminering av skadede mitokondrier via autofagi (ved økt aktivitet av autofagiproteiner) [162–164] og i mitokondriell biogenese (økning i mitokondriell biogenese) via økt transkripsjonell kofaktor PGC{{3 }} aktivitet [87] (Figur 1), mens en mitokondriell deacetylase SIRT3 kontrollerer (reduserer) ROS-nivået ved å øke antioksidantaktiviteten til superoksiddismutase 2 (SOD2) under kalorirestriksjon, noe som fører til økt motstand mot oksidativt stress [165].

Dessuten ble det også demonstrert at økt SIRT3-aktivitet kan undertrykke mPT-poredannelse som kan forhindre mitokondrielle dysfunksjoner [166]. Det ble også demonstrert at PGC-1-aktivering kan forbedre mitokondriell biogenese og forbedre mitokondriell energimetabolisme, og dermed øke levetiden og beskytte mot nevrodegenerative sykdommer [167].

PGC-1 kan binde og ko-aktivere transkripsjonsfaktoren PPAR (tilhører superfamilien av kjernefysiske reseptorer) og fremmer ikke bare mitokondriell biogenese, men også SOD- og katalaseaktivitet, glukosemetabolisme og oksidativ fosforylering [162,168–170], mens reduserer nivået av NF-KB og pro-inflammatoriske cytokiner [171,172], samt A-generasjon [173,174].

Faktisk kan et redusert nivå av PGC1- resultere i redusert mitokondriell respirasjon og forbedrede inflammatoriske prosesser [175]. Dessuten kan mitokondriell frakobling via overuttrykk av frakoblingsprotein 1 (UCP1) også øke levetiden [176].

2.5. Endret intercellulær kommunikasjon: Økte inflammatoriske prosesser

Aldringsprosesser er også koblet til dysregulering av celle-celle-forbindelse og intercellulær kommunikasjon som blant annet fører til steril (aktivering av immunrespons uten opptreden av patogener), kronisk, lavgradig betennelse (kalt "betennende") med aktivering av NF-κB , samt økt syntese og frigjøring av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-1 og TNF-/tumornekrosefaktor-) [69,125,177,178].

Økning av inflammatoriske prosesser og proinflammatoriske cytokinnivåer kan også forsterke (utløse) aldringsprosesser, for eksempel gjennom økt aktivering av intracellulær multiproteinsensor NLRP3-inflammasom, den senescent cellefremkalte frigjøringen av proinflammatoriske cytokiner og NF-KB-nivå og signalering [177,179,180]. Autofagisvikt i gamle organismer (f.eks. redusert aktivitet av autofagi), og hos pasienter med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom [181,182] ble også påvist.

Det ble foreslått at aldring (f.eks. redusert autofagi etter alder) kan stimulere NF-KB-signalering, som transkripsjonsfaktor NF-KB (tilsvarende økning i ROS ved mitokondrier og aggregering av A) stimulerer inflammatoriske prosesser, for eksempel via økt NLRP3-ekspresjon og IL-1-frigjøring [161,179,183–185], mens autofagisk opptak av skadede mitokondrier (som resulterer i reduksjon i ROS-nivå) undertrykker NLRP3-stimulering [161]. Det ble derfor antydet at autofagi kan generere en antiinflammatorisk effekt ved å hemme NLRP3-inflammasom og dermed redusere NLRP-3-fremkalt spaltning av pro-IL-1 til dens aktive form/IL-1 av caspase -1 [186,187]som fører til forsinkelser i aldringsprosesser [180].

Dessuten avtar responsen til AMPK-signalering med alderen [180 188], noe som reduserer dens hemmende aktivitet på NF-KB-signalering [82] (Figur 1) og svekker autofagisk aktivitet som fører til økt oksidativt stress og aktivering av inflammasomer [180] og kan svekke levetiden [82] ].

Siden mTORC1 er i stand til å hemme autofagi (f.eks. mitofagi eller makroautofagi av endrede proteiner), kan alle medikamenter eller intervensjoner, som kan hemme mTORC1 (f.eks. kalorirestriksjon som fører til mTOR-hemming) være kraftige forsinkere av aldringsprosesser og øke levetiden via hemming av betennelse [180 ] (Figur 1), som kan lindre ikke bare nevroinflammasjon, men også nevrodegenerasjon og relaterte sykdommer, som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose [183,189]. Faktisk var hemming av NF-KB-signalering i stand til å forhindre aldersassosierte funksjoner i musemodeller for å forlenge levetiden deres [190].

2.6. Cellulær alderdom

Cellulær senescens kan fremkalles av intracellulære og ekstracellulære, genomiske og epigenenomiske skadelige stimuli og skader som resulterer i kjennetegn på aldring (f.eks. aldersrelatert stress: oksidativt stress og telomerforkorting; metabolsk, så vel som ER-stress; mitokondriell dysfunksjon, tap av proteostase) [ 191–193].

Et av hovedtrekkene ved aldring er forsterkningen av cellulær senescens (irreversibel cellesyklusstans regulert av f.eks. telomeravgang/DNA-skadefremkalt p53-avhengig DNA-skaderespons, der p53 aktiveres).

Overdreven akkumulering av senescent celler, hvilke celler reduserer vevsregenerering og er resistente mot apoptose (f.eks. ved oppregulering av antiapoptotiske Bcl-2/Bcell lymfomer-2 familieproteiner som resulterer i resistens mot apoptose-induserende signaler), kan fremkalle skadelige prosesser på omkringliggende celler ved utskillelse av proinflammatoriske midler (SASP-faktorer, f.eks. IL-1) og andre komponenter (f.eks. IGF-1) [2,191,194,195].

Tidligere studier viser for eksempel at akutt administrering av IGF-1 kan fremme celleproliferasjon og overlevelse, mens forlenget administrering av IGF-1 fremmer cellevekststopp og senescens (og sistnevnte, forbedrer aldringsprosesser og hemmer tumorgenese) via SIRT1 hemming og økt p53-aktivitet (ved økt acetylering) [196] og undertrykkelse av autofagi (f.eks. via mTOR) [197] (Figur 1).
Faktisk kan SIRT1 hemme ikke bare DNA-skade, men også cellulær senescens via deacetylering (hemming) av p53, noe som resulterer i anti-aldringseffekter [198]. I motsetning til cellulær senescens, oppstår cellulær ro når ernærings- eller vekstfaktornivåer er svært lave (eller mangel) som fører til en reversibel cellesyklusstans. I denne tilstanden kan cellene hindre initieringen av cellealderdom [199] og ha en rolle i opprettholdelsen av stammen [200]. Uansett hvordan cellulær balanse opprettholdes, er cellealderen et tveegget sverd [2].

For eksempel kan cellulær senescens redusere leverfibrose [201], fremme vevsreparasjon og ha en rolle i ikke bare fysiologiske, men også patofysiologiske prosesser (f.eks. embryogenese og sårheling) [195] og forhindre kreftutvikling [202], men overdrevet svekkelse av prosesser med cellesenescens og akkumulering av senescerende celler kan generere (eller forsterke) aldring, og som en konsekvens utvikling av aldersrelaterte sykdommer, som Alzheimers sykdom og kreft [192,195,203–205].

Derfor trenger medisiner for cellulær senescens nøye oppmerksomhet. Under glukose-depriverte forhold potenserer AMPK-indusert p53-aktivering cellulær overlevelse (p53-avhengig metabolsk stans), men overdreven (varig) AMPK-aktivering fører til økt p53-avhengig cellulær senescens [206,207]. Imidlertid kan ikke bare SIRT, men også AMPK-aktivering forbedre cellulær senescens via for eksempel hemming av proinflammatoriske mediatorer [5,81,82] (Figur 1).

2.7. Tap av proteostase og utmattelse av stamceller

Nedsatt proteinhomeostase (tap av proteostase) etter alder kan også være i bakgrunnen av aldring og relaterte sykdommer (f.eks. nevrodegenerative sykdommer) som fører til dysregulering av proteinsyntese, nedbrytning og proteinaggregering, disaggregering, montering, folding og trafficking [208 ].

For eksempel reduserte aktiviteten til f ubiquitin-proteasomsystemet og autofagi med alderen [209], mens den økte aktiviteten til f-proteostasenettverket (f.eks. forbedret autofagi) forlenget helsespennet og levetiden [210]. Inhibering av mTORpathways (f.eks. ved kalorirestriksjon gjennom redusert proteinsyntese og aktivering av autofagi) kan forbedre proteinhomeostase og forlenge levetiden [211,212] (Figur 1).

Det har blitt demonstrert at opprettholdt mitokondriell proteostase forlenget levetid og reduserte A-proteinaggregering i Alzheimers sykdomsmodeller [213]. Dessuten kan redusert aktivitet av f autofagi-lysosomal banen ha en rolle i utviklingen av både Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer [77].

Faktisk var aktivering av mitofagi (hvorved autofagi-lysosomale veier beveger seg skadede/dysfunksjonelle mitokondrier) i stand til å øke levetiden hos ormer og reverskognitive underskudd i modeller av Alzheimers sykdom [214,215]. AMPK-aktivering kan delta i opprettholdelsen av proteostase via hemming av mTOR og fosforylering av eIF2 (eukaryotisk initieringsfaktor 2; noe som resulterer i svekkelse av proteinsyntese) og via aktivering av autofagi [79,80] (Figur 1). Dessuten ble det også demonstrert at autofagi kan forbedres via hemming av mTOR av SIRT1 [216] (Figur 1).

Dermed kan aktivering avAMPK/SIRT1 og hemming av mTOR (mTORC1, men ikke mTORC2 fordi sistnevnte er nødvendig for autofagi) aktivitet være et lovende mål i antialdringsterapi [77]. Faktisk kan aldring og aldersassosierte sykdommer oppregulere mTORC1 [ 69]. Stamcelleutmattelse kan ha en rolle i aldring og fremkomsten av aldersrelaterte sykdommer gjennom tap av den regenerative evnen til celler, vev, kropper og organer.

For eksempel reduseres aktiviteten og antallet hematopoietiske celler og tarmstamceller med alderen, noe som fører til en reduksjon i lymfoidcelleantall og adaptiv immunrespons, en økning i risikoen for anemiutvikling og myeloide celleantall, samt funksjonsfeil i tarmfunksjoner [217,218] . Dessuten ble en aldersavhengig reduksjon i n-funksjonen til andre stamceller, som nevronale stamceller, også demonstrert [71].

Det ble antydet at stamcellealdring kan fremkalles av flere faktorer, som DNA-skade og mutasjon, cellulær senescens, defekter i proteostase, mitokondriell dysfunksjon og telomeravgang [63,71].

Dermed kan vi konkludere med at aktivering av AMPK/SIRTs-modulerte signalveier, hemming av mTOR-effekter (f.eks. ved hemming av IIS-vei) og modulering av genuttrykk (f.eks. ved HDAC-hemmere) kan lindre aldringsprosesser (kjennetegn) gjennom direkte og indirekte måte (f.eks. forbedring av et av aldringskjennetegnene, slik som telomerattrisjon, kan forbedre andre aldringskjennetegn, slik som alderdom og mitokondriell dysfunksjon), som fører til forlenget levetid og forsinker fremkomsten av nevrodegenerative sykdommer.

For more information:1950477648nn@gmail.com