Gunstige effekter av eksogene ketogene kosttilskudd på aldringsprosesser og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer del 2

SIRT-er og AMPK har også en rolle i moduleringen av levetid. Aktivering avAMPK-medierte veier ved lave energinivåer har en rolle i hemming av glukoseproduksjon, økning i aktivitet av beta-oksidasjon (fettforbrenning) og fremme av mitokondrielle funksjoner og mitokondriell biogenese [79,80] (Figur 1).

Som de viktigste energiprodusentene i cellen har mitokondrier en påvirkning som går langt utover det. De siste årene har flere og flere studier vist at funksjonen til mitokondrier er nært knyttet til vår kognitive evne og hukommelse. Denne forbindelsen tilbyr en ny måte å forstå bedre og forhindre kognitiv svikt og hukommelsestap.

Rollen til mitokondrier går utover reproduksjon og opprettholdelse av cellefunksjon. Ny forskning viser at mitokondrier er avgjørende for å regulere cellemetabolismen, redusere celleskader og opprettholde helse. Deres forbindelse til hukommelse, kognitive evner og mer stammer fra deres kritiske rolle i energiforsyningsprosessen i cellene. Hjerneceller er i en tilstand av høyt energiforbruk og krever en stor mengde energi for å opprettholde normale metabolske aktiviteter. Utilstrekkelig energitilførsel vil påvirke overlevelsen og funksjonen til nevroner, noe som fører til problemer som hukommelsestap og kognitiv svikt.

Funksjonen til mitokondrier påvirkes av en rekke stoffer og livsaktiviteter. For eksempel fremmer trening og vekttap spredning og effektiv drift av mitokondrier. Riktig ernæring og økt inntak av antioksidantrik mat kan også forbedre mitokondriearbeidseffektiviteten og redusere celleskader.

Selv om mitokondriell funksjon er knyttet til vår hukommelse og kognitive evner, påvirker ikke alle tilstander mitokondrier negativt. Å unngå overdreven stress, redusere luftforurensning og lære å regulere positive følelser er også nært knyttet til mitokondriell helse.

Oppsummert er mitokondrier integrert knyttet til vår hukommelse og kognitive evner. Å opprettholde gode levevaner og ta vare på kropp og helse vil bidra til å opprettholde mitokondriell helse og bevege seg mot mental helse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet for å forbedre korttidshukommelsen

AMPK utøver sin effekt på energimetabolismen ved fosforylering av for eksempel (i) ACCs (acetyl-CoA-karboksylaser), slik som ACC1, som ACC1-hemming fører til forbedring av fettsyreoksidasjon/mitokondriell oksidasjon og undertrykkelse av lipogenese; og (ii) transkripsjonsfaktoren SREBP1 (sterolregulatorisk elementbindende protein 1).

Den hemmende effekten av AMPK resulterer i redusert fettsyresyntese [80]. Det ble antydet at AMPK-aktivering kan være et lovende terapeutisk mål mot aldring, for eksempel ved forbedring av mitokondriell dysfunksjon. AMPK-aktivering reduserer ikke bare aktiviteten til anabole veier og økt aktivitet av katabole veier som fører til en økning av aktiviteten til energi (ATP)-genererende veier og en reduksjon i energi (ATP)-forbrukende prosesser, men øker også levetiden hos diabetikere [79 ,80].

Dessuten reduserer en økning iAMPK-aktivitet ekspresjonen av proinflammatoriske cytokiner, og modulering av intercellulær kommunikasjon (figur 1) ved hemming av avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) fremkalte derfor en økning i nivået av transkripsjonsfaktor NF-KB (nukleær faktorkappa-light- kjedeforsterker av aktiverte B-celler) mRNA og protein [81].

AMPKaktivering kan imidlertid undertrykke betennelse gjennom den inflammatoriske respons-induseren NF-κB ved andre veier, for eksempel gjennom utløsning av hemmende aktivitet av SIRT1, PGC-1 (peroksisomproliferatoraktivert reseptor/PPAR-koaktivator 1), FOXOs og p53( transkripsjonsfaktor tumor suppressor protein 53) på NF-KB-signalering eller via hemming av NF-KB aktivator ER (endoplasmatisk retikulum) stress og oksidativt stress [82]. Dessuten kan AMK øke PGC-1-aktiviteten ikke bare direkte (ved fosforylering, før påfølgende deacetylering av PGC1- ved SIRT1) [83] men også via arrestasjon av PGC-1-hemmende effekt av mTORC1 [66 ] (Figur 1).

Det har også blitt demonstrert at kalorirestriksjon kan ha sin effekt på SIRT-er gjennom levetiden [84], og derfor anses SIRT-er som antatte antialdringsfaktorer. SIRT-er, som SIRT1 og SIRT3 kan registrere lave energinivåer via påvisning av høye NAD+-nivåer. SIRT-er er klasse III HDAC-histondeacetylaser, hvilke enzymer bruker koenzym NAD+ for å fjerne acylgrupper av proteiner, som acetyl-lysinrester av histoner og ikke -histoner, som PGC-1, FOXOs, p53 og NF-KB [69,85].

Under næringsmangel (kalorirestriksjon), er nivået av en næringssansende deacetylase SIRT1 forhøyet (som f.eks. øker hepatisk glukoseproduksjon gjennom PGC-1), men nivået reduseres ved overfôring [86, 87]. Det er vist at aktivering (overekspresjon) av SIRT1 kan øke levetiden og ha en lindrende rolle i alle aldersrelaterte prosesser (kjennetegn) (figur 1) og flere sykdommer, som nevrodegenerative sykdommer [88–90]. Faktisk ble SIRT1-uttrykk funnet å avta med alderen, for eksempel i hjernen [91].

Dessuten ble det også vist at et redusert nivå av SIRT1 i mikroglia kan føre til kognitiv nedgang (Tau-mediert hukommelsessvikt) i aldring og nevrodegenerasjon ved oppregulering av IL-1 (interleukin-1) [91]. Det ble også vist at kalorirestriksjon kan dempe Alzheimers sykdomsprogresjon, for eksempel ved å redusere akkumuleringen av A-plakk [92] og fremme lang levetid og sunn aldring [93] sannsynligvis via SIRT1-aktivering [93–95], mens høyere kaloriinntak kan øke risikoen av utviklingen av Alzheimers sykdom [96].

Reduksjon av SIRT1-nivåer ble også demonstrert i parietal cortex hos pasienter med Alzheimers sykdom, som var assosiert med akkumulering av A og Tau [97], mens aktivering av SIRT1 kan undertrykke -synukleinaggregering [98]. Det har blitt demonstrert at SIRT1-fremkalt nevrobeskyttelse ikke bare kan fremkalle en reduksjon i eksitotoksisitet og nevrodegenerasjon [99 100], men også forbedret helse og forlenget levetid sannsynligvis gjennom aktivering av PGC-1 (regulering av mitokondriell biogenese) (Figur 1) og FOXOs (forbedrer stressrespons via autofagi, motstand mot oksidativt stress og DNA-skade og FOXO30s evne til å indusere cellesyklusstans), samt hemming av p53 (regulering av apoptose og cellesyklus) og SREBP1 (regulering av lipidmetabolisme) ) aktivering [6,88,101,102].

Disse banene kan føre til lindrende effekter i nevrodegenerative sykdommer, som Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateral sklerose via for eksempel SIRT1-generert deacetylering (ogaktivering) av PGC-1 [94].

Det har blitt demonstrert at SIRT1 kan hemme cellealdring via p53 (deacetylering og dermed hemme både p53 og dets proapoptotiske aktivitet) [103] og kan modulere utviklingen (skjebnen) av nevrale stamceller [104]. Det ble også demonstrert at cellulært NAD+-nivå sank med alderen (fremkalt av f.eks. akkumulerte DNA-skader under aldring) som førte til redusert SIRT-aktivitet, mitokondriell dysfunksjon [88,105] og utvikling av aldersrelaterte sykdommer, som nevrodegenerative sykdommer [106]. Følgelig kan terapeutiske verktøy, som administrering av forskjellige medikamenter og metabolske terapier, som øker NAD+-nivåer, fremkalle lindrende effekter på aldringsrelaterte prosesser og sykdommer, samt fremme lang levetid [6,106] (Figur 1).

Det ble også demonstrert at mutasjon, manglende genetiske varianter eller inaktivering av insulin/IGF-1-reseptor, samt kalorirestriksjon (hemmer insulin/IGF-1-signalering) (Figur 1), forlenger levetiden, ikke bare i forskjellige dyr, som mus, men også umenneskelige [6,107,108] via PI3K (fosfatidylinositol-3-kinase)/Akt/FOXOs-vei som fremmer stressforsvar.

Under disse forholdene (f.eks. kalorirestriksjonsfremkalt reduksjon av insulinnivået) kan ufosforylerte FOXOer transporteres til kjernen for å fremme transkripsjonen av flere gener (nemlig fosforyleringen hindrer deres translokasjon til kjernen) som fører til økt stressmotstand, cellesyklusstans, skade reparasjon og økt levetid (levetid) [72,109].

2.2. Telomere Shortening og Genome Instability

Redusert lengde av repeterende ribonukleoproteinsekvenser ved de distale endene av eukaryote kromosomer (telomerer) under celledeling ble demonstrert under fysiologisk ("naturlig") aldring av pattedyr [110].

Men hvis lengden på telomerer er for kort, kan det forårsake skade på DNA-molekylene, cellulær senescens, mitokondriell dysfunksjon (redusert mitokondriell biogenese og funksjoner, samt økt nivå av ROS/reaktive oksygenarter via p53-fremkalt undertrykkelse av PGC -1 / ), og betennelse og dermed aldring [110–112]. Det ble også foreslått at aktivering av telomeraseaktivitet ikke bare øker overlevelsestiden og øker levetiden til pattedyr [3113], men også kan være gunstig for utvikling av kreftceller (ved redusert alderdom og immortalisering) [2114].

Således kan kortere telomerer- og lav (hvis noen) telomeraseaktivitet fremkalt senescens forhindre tumorogenese i det minste hos dyr med lang levetid [2]. Det ble også antydet at telomereattrisjon kan ha en rolle i utviklingen av aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer, som Alzheimers sykdom [111]. AMPK og SIRT1 kan dempe aldersrelatert telomerforkorting gjennom PGC-1 (figur 1), noe som antyder den fordelaktige rollen til AMPK/SIRT1-aktivering onneurodegenerative sykdommer [115].

Ikke bare telomerforkorting, men også kromosomal aneuploidi, somatiske mutasjoner og kopimutasjoner kan ha en rolle i DNA-skade [116]. Dessuten kan defekter av DNA-reparasjonsmekanismer (som baseeksisjonsreparasjon), mitokondriell DNA-mutasjon og perturbasjoner av det kjernefysiske laminaet også generere genom-ustabilitet (akkumulering av genetisk skade), celledysfunksjon og aldring via senescens [63,117–119], som kan fremkalle (eller har en rolle i) aldersrelaterte sykdommer [78].

Faktisk kan DNA-skade utløse utbruddet av nevrodegenerative sykdommer, som Parkinsons sykdom og amyotrofisk sklerose [120]. Endringer i integriteten og stabiliteten til DNA kan fremkalles gjennom både eksogene effekter (f.eks. av kjemiske, fysiske og biologiske midler) og endogene påvirkninger (f.eks. ved en økning i ROS-nivå og DNA-replikasjonsfeil) [118].

SIRT1 har en positiv innflytelse på DNA-reparasjon og dermed genomisk ustabilitet (figur 1), noe som tyder på å lindre effekten av SIRT1-aktivering på nevrodegenerative sykdommer [115].

2.3. Epigenetiske endringer

Epigenomet inneholder molekylære brytere som gener kan aktiveres eller hemmes gjennom hele livet [121]. Det ble demonstrert at epigenetiske endringer, for eksempel endringer i DNA-metyleringsmønstre (som metylering er omvendt proporsjonal med genaktivering), kromatinremodellering, ekspresjon av ikke-kodende RNA-er og posttranslasjonshistonmodifikasjoner kan også fremme aldringsprosesser [78,122].

For eksempel har det blitt demonstrert at (hyper)metylering av promotorsekvenser av genene (og generelt på DNA) kan føre til demping av gener relatert til for eksempel apoptose [123], mens DNA-hypometylering fremmer genaktivering [124,125]. Det ble også vist at endringer i mønsteret for DNA-metylering (hypermetylering eller hypometylering) ved alder kan være viktige i aldringsmekanismen [126] og brukt som en aldringsklokke (f.eks. ble det vist en kobling mellom metylcytosin/DNA-metylering og alder) [125,127 ].

Både global reduksjon av DNA-metylering (som hypometylering kan indusere aldersassosiert genomisk ustabilitet og tap av telomerintegritet) og stedsspesifikk hypermetylering av promotersekvenser ble observert etter alder [122–124,128]. En tidligere studie viste at aldersindusert hypometylering ble korrigert ved kalorirestriksjon [129].

Det har blitt antydet at kalorirestriksjon kan oppregulere SIRT1-transkripsjon som fører til en økning i histon-deacetylering og metylering av DNA, hvilke effekter kan kompensere for reduksjonen i både SIRT1-aktivitet og DNA-metylering, samt en økning i histonacetylering etter alder og økning i levetid (f.eks. ved å opprettholde tilstrekkelig DNA-metyleringsmønster og genomisk stabilitet) [90,130] (Figur 1).

Histonacetyltransferaser (HAT) kan feste acetylgrupper til histoner, noe som fører til økt positiv ladning og svekkelse av interaksjon med DNA, og derved forbedre DNA-transkripsjonen. Motsatt kan HDAC fjerne acetylgrupper fra histoner, hvilken effekt forbedrer interaksjonen mellom histoner og DNA, noe som resulterer i redusert transkripsjon.

Følgelig kan antagonister av HDAC lette DNA-transkripsjon [131,132]. Basert på disse resultatene ovenfor, kan ekspresjonen av gener blokkeres (dempes) gjennom ikke bare metylering av DNA (f.eks. metylering av promotorsekvenser av gener), men også deacetylering av histoner, som kontinuerlig demping av gener kan være en viktig faktor i progressiv aldring [123 ].

Dessuten kan histonmetylering og demetylering (ved histonmetyltransferaser og demetylaser) og histonacetylering og deacetylering (ved HAT-er og HDAC-er) modulere levetid, aldring og aldersrelaterte sykdommer [124,133,134]. For eksempel kan SIRT1-fremkalt deacetylering av Nk2 homeobox 1 forlenge levetiden og forsinke aldringsprosesser hos mus [133]. Det har blitt demonstrert at inhibitorer av HDAC (klasse I, II og IV HDAC), som TrichostatinA, kan være effektive i behandlingen av nevrodegenerative sykdommer og forlengelse av levetiden [135,136].

Dessuten reduserte HDAC-hemmere døden av motoriske nevroner, økte motorytelsen, økte overlevelsestiden og resulterte i livsforlengelse i en musemodell av amyotrofisk lateral sklerose [137], gjenopprettet fryktinnlæring, reduserte A-akkumulering og forbedret kognitiv ytelse i musemodeller av Alzheimers sykdom [138,139] og genererte nevrobeskyttelse i en modell av Parkinsons sykdom [140].

Det ble også antydet at miRNA-er (mikroRNA-er; en klasse av små ikke-kodende lyddempende RNA-er, som har en rolle i reguleringen av mRNA-oversettelse) kan fremme lang levetid og ha en rolle i både nevrodegenerasjon og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer [141,142]. Eksempelvis hippocampus oppregulering av miR-181 og relatert reduksjon av SIRT1-uttrykk, og som et resultat ble reduksjon av synaptisk plastisitet demonstrert i en musemodell av Alzheimers sykdom [143].

Som en respons på alvorlig, vedvarende DNA-skade (f.eks. ved oksidativt stress), tilfører aktivert poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1) ADP-riboseenheter til histoner som fører til fremme av kromatinavslapning [144], forbedrer PARylering (genererer PAR-polymerer som epigenetisk effekt) på steder med DNA-skade (endring) [63] og induserer nevronal celledød via modulering av genuttrykk og mitokondriell dysfunksjon [145].

Videre ble overskytende PARP1-aktivering demonstrert i aldrende og nevrodegenerative sykdommer som resulterte i mitokondriell dysfunksjon, nevroinflammasjon, ion og dysregulering av autofagi (og mitofagi; f.eks via mTOR-aktivering) [144,146]. For eksempel øker PARP1 betennelse via NF-KB, redusert NAD+-nivå og SIRT1-aktivitet, og har en rolle i telomerforkorting og, som en konsekvens, forbedrer senescens, noe som fører til nevrodegenerasjon og redusert levetid [144,146,147]. Ettersom SIRT1-aktiviteten reduseres etter hvert [91], under denne tilstanden, kan både acetylering (aktivering) av PARP1 og PAPR1-fremkalt nevroinflammasjon øke. Men for å beholde funksjonene sine via bevaring av NAD+-nivåer, er SIRT1 i stand til å deaktivere (deacetylere) Parp1 [148].

Dessuten ble økt uttrykk og overdreven aktivering av PARP1 demonstrert ved Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateral sklerose [145,149,150]. Som det ble demonstrert, kan akkumulering av A og -synuklein generere aktivering av PAPR1 via for eksempel økt nivå av ROS; forbedret PARP1-aktivitet forverrer således Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdomssymptomer ved å fremme henholdsvis A- og -synuklein-aggregering [145,149].

Følgelig kan PARP1-hemming lindre nevroinflammasjon, dysregulering av autofagi og mitokondriell dysfunksjon og dermed hemme utvikling av betennelses(alders)relaterte nevrodegenerative sykdommer (eller lindre symptomene deres), for eksempel via SIRT1-aktivering [146,151].

Det ble også demonstrert at en økning i HBlevel kan fremkalle epigenetisk (posttranslasjonell) genregulering ved hydroksybutyrylering av histoner, noe som resulterer i regulering av genuttrykk og dermed tilpasse celler til en endret cellulær energikilde [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com