Biomarkører av nyresykdom hos hester: en gjennomgang av den nåværende litteraturen

Enkel oppsummering:

Den ene markøren som vi rutinemessig bruker tildiagnostisere nyresykdomhos hester (kreatinin) er ikke en ideell markør. Å ha flere biomarkører i blod og urin som kan måles kan være fordelaktig. Denne gjennomgangen vurderer tilgjengelig litteratur om nye hesternyre biomarkører, og forfatterne foreslår anbefalinger for klinisk bruk i hestemedisin. Markørene som diskuteres her er SDMA, cystatin C, podocin, NGAL, MMP-9 og NAG. NGAL, cystatin C og podocin viser potensial som biomarkører for nyresykdom (inkludert oppdage nyreskade tidligere enn kreatinin). SDMA kan ha et visst potensial som en biomarkør for nyresykdom hos hest, men det er mangel på bevis for at SDMA er fordelaktig fremfor kreatinin. For alle biomarkører som diskuteres her, er tilgjengelig vitenskapelig informasjon begrenset eller for knapp til å støtte klinisk bruk, og bare SDMA kan måles for kliniske formål. Avslutningsvis er det flere nye biomarkører med potensial til å vurdere nyrefunksjonen bedre enn kreatinin. Imidlertid er det bare få studier tilgjengelig, og mer data er nødvendig før disse biomarkørene kan brukes og anbefales i vår daglige praksis.

KLIKK HER FOR Å FÅ URTEFORMULERING CISTANCHE FOR Å REDUSERE KREATININNIVÅET

Sammendrag: Kreatinin tillater bare påvisning av nyresykdom når 60 til 75 % av den glomerulære funksjonen går tapt og er derfor ikke en ideell markør for sykdom. Ytterligere biomarkører kan være fordelaktige for å vurdere nyrefunksjon og sykdom. Målene er å beskrive nye nyrebiomarkører for hest. Denne systematiske oversikten vurderer tilgjengelig litteratur, inkludert valideringsprosessen og referanseverdier, hvoretter forfatterne foreslår anbefalinger for klinisk bruk. SDMA kan ha et visst potensiale som en nyrebiomarkør for hester, men det er foreløpig mangel på bevis for at SDMA gir noen fordel sammenlignet med kreatinin når det gjelder å oppdage akutt nyreskade (AKI). Cystatin C og podocin viser potensial som biomarkører for nyresykdom (inkludert påvisning av AKI tidligere enn kreatinin) og bør studeres videre. NGAL har potensial som en biomarkør for nyresykdom (inkludert påvisning av AKI tidligere enn kreatinin), og potensial som en inflammatorisk markør. Litteratur om MMP-9 tillater ikke avgjørende uttalelser om dets potensiale som en biomarkør for nyresykdom. Fremtiden kan vise at NAG har potensial. For alle biomarkører, på dette stadiet, er tilgjengelig vitenskapelig informasjon begrenset eller for knapp til å støtte klinisk bruk, og kun SDMA kan måles for kliniske formål. Avslutningsvis er det flere nye biomarkører med potensial til å diagnostisere nyreproblemer. Imidlertid er det bare noen få studier tilgjengelig og mer data er nødvendig før disse biomarkørene kan brukes og anbefales i vår daglige praksis.

Nøkkelord: nyre; hest; SDMA; NGAL; cystatin C; podocin; NAG; MMP; validering; referanseområdet; analyse

1. Introduksjon

Bruken av terminologi rundt nyresykdom hos hest har endret seg de siste årene. Derfor vil forfatterne starte med å kort introdusere og definere begrepene som for øyeblikket er aktuelle og som vil bli brukt gjennom hele dette manuskriptet: Akutt nyreskade (AKI), Chronic Kidney Disease (CKD) strukturell versus funksjonell sykdom, prerenal/renal/postrenal azotemi , og biomarkør.

Akutt nyreskade(AKI) representerer et kontinuum av akutt nyreskade fra mildt, klinisk usynlig nefrontap til alvorlig akutt nyresvikt. Innen hestemedisin er det for tiden mangel på konsensus om definisjonen av AKI. I humanmedisin er AKI definert som en økning i serumkreatinin med 0,3 mg/dL (26,5 mikromol/L) eller mer innen 48 timer, eller en økning i serumkreatinin over 1,5 × grunnlinjen eller mer innen 7 dager, eller oliguri<0.5 mL/kg/h for 6 h [1]. Applying these human criteria in an equine referral setting in England, AKI occurred with a prevalence of 14.8% [2].

Kronisk nyre sykdom (CKD) is a chronic, irreversible, progressive disease of the kidneys, with a duration greater than 3 months. In human and small animal literature, the term Chronic Renal Failure has, over the past 20 years, been replaced with Chronic Kidney Disease (CKD), because the word "failure" reflects an end-stage where the kidney function is impaired to a point where the patient cannot survive without kidney transplantation or dialysis. Kidney disease can be chronic without being end-stage, or even without clinical functional loss. Therefore, the term Chronic Kidney Disease is believed to be more appropriate and has recently also been applied to equine medicine by Olsen and van Galen [3]. For horses, CKD can be defined as a creatinine >180 micromol/L (or >2.0 mg/dL) som varer lenger enn 3 måneder [3].

Både AKI og CKD kan graderes etter alvorlighetsgrad, og et eksempel på hvordan det kan gjøres for hester med CKD har nylig blitt foreslått for første gang av Olsen og van Galen [3]. Bortsett fra ekstrapoleringer fra menneske- og smådyrskåringer i forskningsartikler, har det ennå ikke vært et klart forslag eller konsensus for et poengsystem for AKI hos hester.

Nyresykdom er vanligvis definert som funksjonell eller strukturell, hvor begge kan resultere i en reduksjon i den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR). Strukturell nyresykdom kan palperes eller avbildes, mens funksjonell nyresykdom ofte oppstår med ingen eller få palpatoriske eller ultralydsendringer. Strukturell sykdom (eller skade) går vanligvis foran endringer i funksjon og kan oppstå uten tap av funksjon eller med tap av funksjon basert på omfanget av sykdommen.

Azotemia er en paraplybetegnelse for unormalt økte konsentrasjoner av urea, kreatinin og andre ikke-protein-nitrogenholdige stoffer i blodet. Måling av kreatinin og urea anses klinisk som den enkleste måten å estimere GFR. Tilstedeværelsen av azotemi er imidlertid ikke synonymt med tap av nyrefunksjon, og det er mulig å ha azotemi uten nyresykdom. Prerenal (redusert perfusjon, f.eks. dehydrering, hypovolemisk sjokk, hjertesvikt), nyre (redusert GFR forårsaket av nyreskade), eller postrenale årsaker til azotemi (svikt i utskillelse av nitrogenholdig avfall som obstruksjon av urinveiene eller ruptur av urinveiene) blære) bør differensieres. Prerenale årsaker til azotemi er ofte nevnt i hestelitteraturen, men etter menneskelig litteratur, og etter forfatternes mening er rene prerenale årsaker sjeldne. De fleste prerenale årsaker er nært knyttet til eller sammenvevd med inflammatoriske endringer og/eller giftige fornærmelser. For eksempel vil en hest med akutt kolikk og kardiovaskulært sjokk også ha systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) eller endotoksemi og, i det mest sårbare øyeblikket, motta nefrotoksiske legemidler (flunixin og aminoglykosider som gentamicin er de vanligste nefrotoksiske legemidlene som administreres til hester som gjennomgår utforskende laparotomi). En slik høyrisikopasient med SIRS og hypovolemi har derfor kompromittert perfusjon samt inflammatoriske og toksiske fornærmelser mot nyrene. Videre er det et kontinuum mellom prerenal og renal azotemi, hvor prosesser som påvirker perfusjon, avhengig av alvorlighetsgrad og varighet, til slutt vil føre til iboende nyreskade. Hvis azotemien er renal, bør det avgjøres om endringene er akutte, akutte-på-kroniske eller kroniske basert på varighet. AKI og CKD er også mulig uten azotemi, for eksempel ved ensidig sykdom der en frisk nyre kan kompensere for delvis funksjonstap til den berørte nyren, og/eller skade som påvirker et lite antall nefroner (mindre enn terskelen for kreatinin). konsentrasjoner å øke).

Glomerulær filtreringshastighet(GFR) er referansestandarden for å vurdere nyrefunksjonen. Kreatinin har tradisjonelt blitt brukt som en indikator på GFR da det produseres i muskelen fra kreatin og filtreres i glomeruli. Når GFR synker, øker serumkreatinin, noe som indikerer tap av nyrefunksjon. Dessverre, når kreatinin økes over referanseområdet, er omtrent 60–75 % av de funksjonelle nefronene tapt [4], og terapeutiske intervensjoner er derfor ofte sent. Serumkreatinin varierer markant mellom individer og med alder og rase; den er høyere hos noen normale Quarter Horses [5] med større muskelmasse og lavere hos kakeksiske dyr med subnormal muskelmasse. Individuell variasjon er imidlertid lav, noe som gir rom for endringer i nyrefunksjonen over tid. Ved tidlig nyresykdom indikerer en liten økning i serumkreatininkonsentrasjon en stor reduksjon i GFR, mens ved avansert nyresykdom indikerer en stor økning mindre endringer i GFR. Derfor er små økninger i kreatinin ofte av begrenset klinisk relevans hos pasienter med CKD, mens de er svært viktige ved AKI. På grunn av alle disse årsakene er kreatinin langt fra en ideell markør for å vurdere et så svært kritisk organ. Ytterligere biomarkører for å vurdere pasienter med nyresykdom eller overvåke pasienter med risiko for nyresykdom kan være fordelaktige, spesielt hvis de kan identifisere nyresykdom tidligere enn kreatinin. Videre er kreatinin en funksjonell markør, og å inkludere markører for strukturell skade vil muliggjøre en mer fullstendig vurdering av nyrene, i likhet med levervurderinger. Andre tradisjonelle nyretiltak inkluderer blod urea nitrogen, urin GGT, urin protein/kreatinin ratio, urin spesifikk vekt (USG) og fraksjonert utskillelse av natrium og andre elektrolytter.

Som definert i 1998 av National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group, er en biologisk markør, vanligvis kjent som en biomarkør, "en egenskap som objektivt måles og evalueres som en indikator på normale biologiske prosesser, patogene prosesser eller farmakologiske responser på en terapeutisk intervensjon" [6]. Verdens helseorganisasjon (WHO) har i samarbeid med FN utvidet den eksisterende definisjonen som "enhver substans, struktur eller prosess som kan måles i kroppen eller dens produkter og påvirke eller forutsi forekomsten av utfall eller sykdom" [7] . I medisin er det 7 kategorier av biomarkører: risiko, diagnostikk, overvåking, prediktiv, prognostisk, farmakodynamisk og sikkerhet. Som oftest tilhører imidlertid en enkelt biomarkør mange kategorier samtidig [8]. En ideell biomarkør for nyresykdom har muligheten til å: tidlig oppdage nyreskade tidlig, selv før økningen i serumkreatininkonsentrasjon; skille akutte fra kroniske prosesser; skille skadested, dvs. tubulær skade fra glomerulonefritt eller interstitiell nefritt; overvåke responsen på behandlingen; forutsi dødelighet og langtidsprognose. Ytterligere kriterier for biomarkører for nyresykdom er: enkel måling av tilstedeværelse eller konsentrasjon i blod eller urin; stabilitet i kroppsvæsker; og spesifisitet - produksjon av nyrene, fortrinnsvis på skadestedet [9].

I humanmedisin har flere biomarkører for nyresykdom blitt oppdaget og sammenlignet med referansestandarden, noe som muliggjør en mer detaljert diagnostisk opparbeidelse. Fremgang i bruk av biomarkører i human medisin ekstrapoleres ofte til veterinærmedisin, men slik ekstrapolering kan være mangelfull av mange hindringer knyttet til ulikheter mellom arter og patofysiologi. Før nye biomarkører pålitelig kan brukes i en annen art og kan anses som nyttige i en klinisk setting i en annen art, er det 4 faser av en fullstendig analysevalidering for diagnostiske formål, som beskrevet av Kelgaard-Hansen og Jacobsen [10].

Jeg. Fase I: Analytisk ytelse, vurdering av analytiske og praktiske egenskaper. Hvor godt fungerer testen fra et analytisk synspunkt, dvs. intra- og inter-analyse variasjoner, linearitet under fortynning og andre faktorer.

ii. Fase II: Overlapp Ytelse, vurdering av verdi i helse og sykdom. Er det forskjeller i konsentrasjon av biomarkøren mellom ulike helsegrupper (diagnosen er forhåndsbestemt og biomarkøren brukes i ettertid)?

iii. Fase III: Klinisk ytelse, evaluering av diagnostisk sensitivitet og spesifisitet i kliniske omgivelser av interesse. Hvor godt tillater biomarkøren å nå en diagnose av en helsegruppe sammenlignet med en referansestandard?

iv. Fase IV: Utfall og nytteverdi Ytelse, vurdering av om den enkelte pasient (eller fellesskap) får en fordel av testen. Er det en fordel for pasientbehandling (raskere, billigere, mer presis, bedre utfall, . . . ) å integrere biomarkøren i den diagnostiske tilnærmingen? Denne fasen utføres sjelden i veterinærmedisin.

Anvendelse av nye diagnostiske biomarkører i veterinærmedisin avventer sjelden en full 4-fasevalidering og hopper dessverre ofte over analytisk validering. Følgelig er det viktig å ta disse 4 prosessene i betraktning når man vurderer litteraturen om nye biomarkører for nyresykdom og evaluerer den kliniske anvendeligheten av nye biomarkører. I tillegg til valideringsprosessen, må referanseområder bestemmes, for hvilke retningslinjer er tilgjengelige fra veterinærpatologihøgskolen [11]. Ikke-parametriske metoder med beregninger av 90 % konfidensintervall for øvre og nedre referansegrense anbefales når minst 120 prøver er tilgjengelige [11]. Referanseområder kan også bestemmes på mindre utvalgsstørrelser (minimum prøvestørrelse på 20) med forskjellige statistiske metoder [11]. Ekstrarenale faktorer som rase, alder, kjønn og kroppsvekt kan påvirke referanseområder og må også undersøkes før en biomarkør kan brukes pålitelig i en klinisk setting.

Derfor er målene for denne systematiske oversikten å beskrive nye biomarkører for nyresykdom i hestemedisin, den nåværende fysiologiske kunnskapen som er tilgjengelig om dem, statusen for deres valideringsprosess inkludert fastsettelse av referanseverdier, og hvis, på dette tidspunktet i tid, kan de anbefales til klinisk bruk.

2. Materialer og metoder

Denne systematiske gjennomgangen er utført i henhold til PRISMA-retningslinjene (der det er aktuelt).

2.1. Søk etter litteratur som skal inkluderes i denne anmeldelsen

Kvalifikasjonskriterier for studier som skal inkluderes i denne systematiske oversikten var: (1) inkludert originale data om en ny biomarkør for nyresykdom, (2) involverer hestepasienter eller hesteprøver (alle aldre, kjønn og raser inkludert), (3) jevnaldrende -anmeldte publiserte studier. Eksklusjonskriterier var: (1) studier som kun inkluderer data om tradisjonelle mål på nyrefunksjon, (2) studier på andre arter, (3) gjennomgangsartikler eller meningsartikler. Data fra ikke-fagfellevurderte publiserte studier, slik som de som ble presentert på internasjonale konferanser og publisert som fortløpende notater, ble heller ikke inkludert i søket eller inkludert i denne systematiske oversikten. For å gjøre leserne oppmerksomme på pågående forskningsinnsats på disse biomarkørene, ble det gitt en liste over publiserte forløpsnotater i avsnittet om den spesifikke biomarkøren, uten å diskutere dataene.

Et litteratursøk ble utført gjennom et Pubmed-søk, med følgende søkeord: nyrebiomarkør kombinert med hest eller equine. I tillegg ble Pubmed søkt med navn på nyrebiomarkører kjent for forfatterne i kombinasjon med hest eller hest: SDMA, NGAL, cystatin C og podocin. Datoen for det siste Pubmed-søket var 16. august 2022. Pubmed-søket og utvalget av studier som skulle inkluderes ble utført av den første forfatteren og ble dobbeltsjekket av de andre forfatterne.

2.2. Data hentet fra litteratur og dataanalyse

Det ble laget en liste med alle biomarkører for nyresykdom hos hester identifisert i litteraturen. Studiene ble gruppert i henhold til biomarkøren som ble beskrevet. En studie som beskriver mer enn én biomarkør ble kategorisert i alle relevante biomarkørgrupper og kan derfor vises flere ganger i denne oversikten. For hver studie ble følgende rapportert: studiekarakteristika (inkludert analyse brukt, antall hester inkludert og hester med AKI/CKD, prøvetype brukt) og studieresultater (sammenligning med tradisjonelle verktøy for vurdering av nyrefunksjon, undersøkelse av ekstrarenale faktorer som påvirker referanseområder, assosiasjon til klinisk sykdomstilstand, fase av validering av biomarkøranalyse, rapportering av konsentrasjoner av friske hester/referanseområder), og begrensninger av studien.

For alle biomarkører ble variablene nevnt i tabell 1 beskrevet fra individuelle studier, og data fra de enkelte studiene ble oppsummert.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYRESINFEKSJON