Botryllus Schlosseri som en unik kolonial chordatmodell for studier og modulering av medfødt immunaktivitet

Abstrakt:

Å forstå mekanismene som opprettholder immunologisk ikke-reaktivitet er avgjørende for å opprettholde vev i syngene og allogene omgivelser, som transplantasjon og graviditetstoleranse. Mens de fleste transplantasjonsavvisninger oppstår på grunn av den adaptive immunresponsen, er den proinflammatoriske responsen til medfødt immunitet nødvendig for aktivering av adaptiv immunitet. Botryllus schlosseri, en kolonial tunicate, som er den nærmeste virvelløse gruppen til virveldyrene, er blottet for T- og B-cellebasert adaptiv immunitet. Den har unike egenskaper som gjør den til et verdifullt modellsystem for å studere medfødte immunitetsmekanismer: (i) et naturlig allogent transplantasjonsfenomen som resulterer i enten fusjon eller avvisning; (ii) regenerering av hele dyr og ikke-inflammatorisk resorpsjon hver uke; (iii) allogen resorpsjon som er sammenlignbar med human kronisk avstøtning.

Nyere studier i B. schlosseri har ført til anerkjennelsen av et molekylært og cellulært rammeverk som ligger til grunn for det medfødte immunitetstapet av toleranse mot allogent vev. I tillegg ble B. schlosseri utviklet som en modell for å studere hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSC), og den gir ytterligere innsikt i likhetene mellom HSC-nisjer til mennesker og B. schlosseri. I denne gjennomgangen diskuterer vi hvorfor å studere de molekylære og cellulære banene som styrer vellykket medfødt immuntoleranse hos B. schlosseri kan gi ny innsikt i og potensielle moduleringer av disse immunprosessene hos mennesker.

Immunitet er nært knyttet til ikke-responsmekanismer. Ikke-responsmekanismen er et viktig middel for å opprettholde stabiliteten til det indre og ytre miljøet i menneskekroppen, og det er også en viktig faktor for å sikre kroppens normale livslov. Uten eksistensen av ikke-responsmekanismer vil immunitetens funksjon bli sterkt redusert.

For eksempel er stratum corneum og slimhinnen på kroppsoverflaten ekstremt viktig for forsvaret av ytre patogene mikroorganismer, som er en del av menneskekroppens medfødte immunitet. Uten en slik mekanisme, uansett hvor sterkt menneskets immunsystem er, vil det være vanskelig å oppnå effektiv sykdomsresistens. Vi bør også ta hensyn til forbedring av immunitet i dagliglivet. I vår forskning fant vi at Cistanche kan forbedre immuniteten. Cistanche inneholder en rekke biologisk aktive komponenter, som polysakkarider, to sopp, Huang Li, etc. Disse ingrediensene kan stimulere ulike celler i immunsystemet og øke deres immunaktivitet.

Klikk når du skal ta cistanche

Nøkkelord:

immuntoleranse; allorecognition; stamcelletransplantasjon; Botryllus schlosseri; kappedyr; medfødt immunitet; immunavvisning; immunmodulering.

1. Introduksjon

Studiet av de immunologiske mekanismene som gjør at dyr kan regenerere og gjenkjenne allogent vev er en viktig egenskap innen transplantasjon. Hos virveldyr er T-celler de viktigste effektorcellene i det adaptive immunsystemet for ikke-selvgjenkjenning. Interessant nok aktiveres medfødte celler av inflammatoriske signaler frigitt av skadede eller stressede celler som følge av allogen transplantasjon; denne medfødte immuniteten er nødvendig for T-celleaktivering og den samtidige avvisningsresponsen [1,2].

For eksempel, etter HSC-transplantasjon, resulterer hyperaktivering av naturlige dreperceller (NK) i NK-cellemediert produksjon av proinflammatoriske signaler som induserer og opprettholder den T-cellemediert graft-versus-host disease (GVHD)-responsen [3,4 ]. Medfødt immunitet spiller også en viktig rolle i toleransen til embryovevet under graviditet. I dette tilfellet er medfødte responser sterkt assosiert med svangerskapsforstyrrelser som tilbakevendende svangerskapstap, prematur fødsel og svangerskapsforgiftning [5–11].

For å studere de cellulære og molekylære mekanismene som styrer medfødt immunsystem for toleranse eller avvisning, gjennomgår vi ideen om å studere en ny modell av en kolonial chordate, Botryllus schlosseri. B. schlosseri har blitt studert i flere tiår og har svært interessante naturfenomener som er basert på medfødte immunresponser, fra naturlig transplantasjon eller avvisning til synkronisert programcellefjerning og helkroppsregenerering. Denne organismen er en kappe; den er en del av den nærmeste søstergruppen til virveldyr, og den mangler lymfocyttbasert adaptiv immunitet [12–14]. Dette muliggjør studiet av de cellulære og molekylære mekanismene som styrer toleranseavvisning og regenerering i et system som mangler T- og B-cellemediert immunitet.

I det siste tiåret har nye verktøy og fremskritt blitt lagt til modellen til B. schlosseri, fra genomprosjektet [15] og gensett av forskjellige immunologiske fenomener til isolering av immunceller og HSC-transplantasjon [16,17]. B. schlosseris genom (~600 Mbp) ble fullstendig sekvensert og kommentert i 2013 [15], og fant at mange proteinkodende gener deler betydelig homologi med minst 75 prosent av menneskelige gener [15]. I denne gjennomgangen forklarer vi de forskjellige naturlige medfødte immunitetsbaserte fenomenene i B. schlosseri og hvordan de forholder seg til pattedyrprosesser. I tillegg gjennomgår vi verktøyene og gensettene som er tilgjengelige for å studere de cellulære og molekylære nivåene til disse immunologiske fenomenene in vivo og in vitro ved å bruke denne unike modellorganismen.

Botryllus schlosseri

B. schlosseri er en invasiv marin kolonial tunicate fra phylum Chordata, som nå finnes over hele verden [18,19]. Tunikater ble oppkalt etter den gelatinøse "tunika"-strukturen som dekker kroppen deres og ble foreslått av Charles Darwin som en grunnleggende ledetråd i utviklingen av virveldyr [20]; faktisk, molekylære fylogenetikkstudier fant at de var virveldyrenes nærmeste levende virvelløse slektninger [21,22].

B. schlosseri kan reprodusere enten seksuelt eller aseksuelt [23,24]. Etter befruktning resulterer en serie klassiske embryonale utviklingsstadier over 6 dager i en rumpetrolllarve unnfanget i den seksuelle veien [23]. Dette larvestadiet er en viktig ledetråd som gjenspeiler det nære forholdet til virveldyr, siden det har egenskaper som en hale, notokord, nevralrør og tverrstripet muskulatur (Figur 1A) [15,22,23,25]. Svømmelarven setter seg på et substrat i løpet av noen få timer etter klekking og forvandles til en fastsittende kropp med en virvelløse dyrlignende kroppsplan (Figur 1B), som setter i gang en syklisk blastogen prosess som resulterer i dannelsen av en koloni av genetisk identiske zooider og knopper [23,26].

Spiringssyklusen tar 7 dager og begynner med at sekundære knopper blir til primære knopper som, på slutten av syklusen, erstatter den forrige generasjonen av zooider, hvis celler dør gjennom programmert celledød og fjernes gjennom programmert cellefjerning (Figur 1C) [ 17,23,27–29]. Denne sykliske spirende prosessen formidles av stamceller, som opprettholder organismen gjennom hele livet og er ansvarlige for organogenese i den aseksuelle reproduksjonssyklusen og gametogenese i den seksuelle reproduksjonsveien [17,30–35].

B. schlosseri har forskjellige nivåer av naturlig forekommende immunresponser. Når to genetisk kompatible kolonier som deler minst ett allel i Botryllus histocompatibility factor (BHF) genet berører, smelter de sammen, deler sirkulasjon og danner en kimær (Figur 1D, øverst) [36–38].

Imidlertid gjennomgår inkompatible kolonier, som ikke deler noen allel i BHF-genet, en avvisningsrespons, og skaper avvisningspunkter mellom koloniene med nekrotisk vev (Figur 1D, nederst) [31,33,34,36–38]. Interessant nok, i sammenvoksede dyr på et semi-kompatibelt nivå, i noen tilfeller, elimineres en kimær partner av en inflammatorisk prosess med allogen resorpsjon som er sammenlignbar med human kronisk avvisning (Figur 1E) [16,39].

Et annet fascinerende fenomen som finner sted når to kompatible kolonier smelter sammen sirkulasjon, er stamcellekonkurranse, der stamceller fra en koloni infiltrerer reproduksjonsorganene til den andre kolonien, overgår gametogenesen og gir opphav til avkom av dens genotype; dermed representerer stamcellene biologiske enheter av naturlig utvalg. Stamcellekonkurranse er et eksempel på et nytt felt som utviklet seg fra å studere B. schlosseri-kimærer. Cellekonkurranse i B. schlosseri ble demonstrert i et eksperiment som brukte genetiske markører for å spore genotypen av somatisk vev og kimlinjevev i en tokoloni-kimær, og avslørte uttrykket av bare én genotype i kimlinjevevet til begge koloniene, samt en til få genotyper i somatiske celler [31,33,34]. Oppfølgingsstudier viste videre at denne klonovertakelsen er mediert av stamceller [31].

For å oversette studiet av stamcellekonkurranse til mus, ble tetra-chimera mus utviklet ved å injisere tre distinkte fargede embryonale stamceller i blastocytter, hver merket med en annen fluorescerende reporter [40]. Etter hvert som embryoene utviklet seg, ga mange tilstøtende seminiferøse tubuli flere fluorescerende signaler; imidlertid var det bare to til tre forskjellige farger i hver testikkel igjen etter modning [41]. Tolkningen antyder at mens alle kloner kom inn i kjønnsryggene bilateralt, var det bare en av dem igjen i de voksne musene [42]. I det bloddannende systemet har aldring og sykdomsprosesser blitt tilskrevet stamcellekonkurranse.

Under aldring er det en økning i andelen stamceller som produserer myeloide versus lymfoide blodpopulasjoner, noe som kan tilskrives stamcellekonkurranse, som observert hos gamle versus unge mus og mennesker [43–47]. Klonal ekspansjon og stamcellekonkurranse ble tydelig vist i den trinnvise progresjonen av avvikende preleukemiske kloner mot leukemier [48–53], så vel som i klonal utvidelse av glatte muskelceller i aterosklerose hos mus og mennesker [54,55]. Dette er eksempler på hvordan studier i B. schlosseri har ført til funn innen pattedyrutvikling, aldring, kreft og åreforkalkning [42].

2. Naturlige transplantasjonsfenomener (fusjons-/avvisningsmekanismer)

Når to kolonier av B. schlosseri berører ampullene (endepunktet til blodårene deres), opplever de en prosess med selv-/ikke-selvgjenkjenning [36,38,56]. Kolonier gjenkjenner hverandre som selv og smelter sammen vaskulaturene deres for å danne en naturlig parabiont (Figur 1D øverst) hvis de deler minst en enkelt allel av det polymorfe histokompatibilitetsgenet, Botryllus histokompatibilitetsfaktor (BHF) [38]. Ved etablering av et felles vaskulatursystem kan immuncellene og stamcellene fritt strømme fra den ene partneren til kimæren til den andre, som ligner parabioner i pattedyrs eksperimentelle systemer (Figur 2A–C).

På det somatiske nivået kan kimerisme være stabil i en lang periode, når begge genotypene er tilstede og synlige. Siden stamceller også er frie til å bevege seg innenfor kimæren, oppstår en hierarkisk konkurranse av stamceller i den kimære kolonien hvor "vinner"-celler vil være arvelige dominerende, og gi opphav til gonader av en enkelt kimlinje-opprinnelse samtidig som de opprettholder somatiske kimærer [33,34 ]. Arvelige kimlinjevinner- og taperstammer gjenspeiler genetisk bestemte stamcellefenotyper [31,32,35]. Interessant nok, i noen tilfeller av sammenslåtte kolonier, vil en av partnerne bli resorbert. Dette skjer vanligvis under den blastogene syklusen, mens det er en programmert cellefjerning av de gamle zooidene; imidlertid forhindrer en inflammatorisk prosess også utviklingsprosessen til de nye zooidene fra knopper [16,39]. Denne prosessen kalles allogen resorpsjon (Figur 1E).

Genetisk ikke-kompatible kolonier gjennomgår en immunavvisningsrespons der inflammatoriske og cytotoksiske celler er involvert, og skaper nekrotiske områder mellom de rørende ampullene (Figur 1D nederst) [17,36,38]. Grunnlaget for cytotoksisitetsavvisningsresponsen er representert av cytotoksiske morulaceller (MCs), som ser ut til å fungere i henhold til den "manglende selvhypotesen", som ligner humane naturlige dreperceller (NK). Uten den hemmende gjenkjennelsen av kompatibel BHF, dreper MC-er målcellene, noe som resulterer i en nekrotisk lesjon ved avvisningspunktene (Figur 1D nederst) [17]. Denne allorekjenningen tilskrives som den virvelløse motparten til transplantasjonsimmunitet [16].

3. Zooid-resorpsjon og -regenerering som en modell for programmert cellefjerning

En B. schlosseri-koloni utvikler seg fra en enkelt rumpetroll-lignende larve som utviklet seg gjennom klassisk kordatembryogenese fra et befruktet egg. Blastogenese begynner når larven forvandles til et filtrerende søl som bærer en knopp, som utvikler seg til en individuell voksen zooid. Zooider vokser knopper som utvikler og erstatter dem hver uke og danner kolonier (figur 1A-C). Hver koloni er sammensatt av filtrerende voksne (zooider) primære knopper og sekundære knopper. Den blastogenetiske syklusen er definert av endringer på tvers av disse tre generasjonene som skjer hver uke ved 20 grader [24].

Zooider lever i 1 uke og resorberes når den nye generasjonen erstatter dem. Denne "overtakelseshendelsen er mediert av koordineringen av forskjellige molekylære og cellulære prosesser, der de sirkulerende blodcellene er involvert. Før overtakelsen finner sted, utløses diffus programmert celledød , fra den fremre til den bakre av zooiden (57], av en mitokondrieavhengig apoptotisk bane. Dette har blitt bevist ved en økning i kromatinkondensasjon (27l, aktivering av kaspaser (caspase-3 og 9) (58l) , overekspresjonen av pattedyrapoptotiske molekyler (dvs. Bax, Fas og FasL), og nedreguleringen av det antiapoptotiske Bcl-2 (59]. Fosfatidylserin og oksiderte lipider uttrykkes på plasmamembranoverflaten til berørte celler som fagocytt gjenkjennelsessignaler (27) I de neste trinnene av overtakelsen infiltrerer sirkulerende fagocytiske celler (positive mot CD36-antistoffer) senescent vev, oppsluker apoptotiske celler og dør deretter av apoptose (Figur 1C)[27,60].

Zooid-resorpsjon genererer en betydelig mengde biologisk materiale, som resirkuleres ved å utvikle knopper for å opprettholde blastogen utvikling (611. Resorpsjonen av zooider og den allogene resorpsjonen (detaljert i del E) som finner sted i B. schlosseri chimeras deler likheter i immunforsvaret respons, da begge involverer konstant krysstale mellom apoptose, selv/ikke-selv-gjenkjenning og fagocytose [62]. Siden denne krysstalen skjer under naturlige forhold, representerer B. schlosseri en verdifull modell å studere på forskjellige nivåer (gener, metabolitter, signalmolekyler , og cellulære funksjoner), mekanismene som styrer programmert cellefjerning, som muliggjør regenerering av nye zooider.

4. Botryllus schlosseri som en modell for å studere den medfødte immuniteten

B. schlosseri har et effektivt immunsystem som ikke bare bekjemper og forhindrer infeksjoner, men også orkestrerer histokompatibilitet, inkompatibilitet, avvisning og zooidresorpsjonsprosesser. Interessant nok, da dets genom ble kommentert og sammenlignet med invertebrat- og vertebrat-genomer, ble det funnet at en rekke gener assosiert med immunsystemet og hematopoiesis, inkludert ZBTB1, MEFV, DSG3, NQ01, NQO2 og BHLHE40, som er involvert i leukocyttutvikling, så vel som et ekstra sett med gener som kan tilskrives forløpere av humane hematopoietiske avstamninger, kunne påvises i B. schlosseri, men ikke i andre virvelløse arter eller solitære tunikatarter [15].

Immunresponser hos B. schlosseri medieres av homeostatisk celleomsetning og lisensiering av medfødte cytotoksiske celler, som samarbeider med aktiverte fagocytter. Disse immuneffektorcellene er sirkulerende blodceller som for tiden viser fagocytisk og cytotoksisk celleaktivitet. Blant fagocytiske celler har B. schlosseri en myeloid avstamning som deler et stort sett av gener med myeloide avstamninger fra pattedyr [17]; den har også amøbocytter og store fagocytter som morfologisk er mer relatert til hemocytter fra leddyr og pigghuder [63]. Disse fagocyttene oppsluker mikroorganismer og skadede selvceller, inneholder fagosomer med hydrolytiske enzymer, lipider og lipofusciner [64], og kan deles inn i statiske (i sirkulasjonssystemets epitel) og mobile (sirkulerer gjennom kolonien) populasjoner [65].

MC-er av B. schlosseri har blitt karakterisert som cytotoksiske celler; de er den mest utbredte sirkulasjonscelletypen og har store cytoplasmatiske granuler som inneholder en inaktiv form for fenoloksidase (PO) [64]. Genekspresjonsanalyse har vist at de uttrykker et tunikatspesifikt genrepertoar og et sett med gener (15 prosent) som deler homologi med vertebratlymfocytter [17,63].

På molekylært nivå uttrykkes BsTLR1 i både fagocytter og MC-er av B. schlosseri som et medlem av TLR-reseptorfamilien, som er aktivt involvert i selv/ikke-selv-gjenkjenning [66]. Blodsirkulerende celler uttrykker også et gen av et type II transmembranprotein som er relatert til CD94- og NKR-p1-reseptorer til humane NK-celler og T-lymfocytter. Dette proteinet oppreguleres under allorekjenningsprosessen [67]. Ramnosebindende lektin (BsRBL) har blitt identifisert som et effektormolekyl som aktiverer fagocytter, og dermed induserer frigjøring av cytokinlignende molekyler som gjenkjennes av anti-IL1 og anti-TNF antistoffene [68]. Videre signaliserer aktiverte fagocytter gjennom Ras-lignende små GTPaser, MAPK-er og NF-KB-nettverk for å utløse gjenkjennelsesresponsen til fremmede celler [69].

Arbeidet i B. schlosseri har ledet oss til å anta at medfødte immunmekanismer under vedlikehold av vev, allorekjenning og regenerering er bevart og svært viktig for initieringen av den adaptive immunresponsen hos pattedyr. Derfor tillater denne modellen studiet av de orkestrerende cellulære og molekylære prosessene rundt disse immunresponsene, med fokus på medfødte immunresponser. Denne informasjonen kan deretter oversettes til menneskelig immunitet, med en spesiell innvirkning på forbedringen av terapeutiske strategier for stamceller, vev og organtransplantasjon.

Dessuten har immunforsvaret til kappedyr gjort dem til en potensiell kilde til ulike naturlige medikamentressurser med stort potensial for farmakologiske anvendelser. For eksempel har den hemagglutinerende aktiviteten til lektiner i ascidian hemolymfe en viktig immunrolle [70]; marine lektiner har blitt undersøkt som potensielle antimikrobielle og antivirale midler, så vel som forbindelser med immunmodulerende og cytotoksiske effekter på tumorceller [71]. Fem homologe transkripsjoner av rhamnose-binging lectiner (RBL) er identifisert for å forbedre fagocytose i B. schlosseri [70]. Videre blir komponenter av den alternative komplementveien (C3 og Bf-ortologer) [72,73] og komponenter i lektinveien (mannosebindende lektin, ficolin og mannoseassosiert serinprotease 1) transkribert av MC-er og assosiert med ikke-selvgjenkjenning , opsonisering og fjerning av mikrober og apoptotiske celler [74].

Det tidligere nevnte PO-enzymet, som degranuleres og frigjøres av B. schlosseri MC-er, er et bioaktivt molekyl med cytotoksisk aktivitet mot mikrobielle infeksjoner (dvs. gjærceller og bakteriesporer), så vel som ikke-selvceller (dvs. inkompatible blod) [70 ,75]. MC-er er også hovedkilden til de løselige cytokinlignende proinflammatoriske molekylene IL-1- og TNF-, som foreslås frigjort i nærvær av inkompatible celler og mikrober [70]. Ytterligere studier er nødvendig for å utforske medikamentpotensialet til disse B. schlosseri-molekylene og deres mulige farmakologiske anvendelser.

Flere andre forbindelser med soppdrepende, antidiabetiske, antioksidanter og antitumorpotensialer er identifisert i kappedyr. Mer dyptgående informasjon om dette emnet ble gjennomgått i [76,77].

5. Botryllus som modell for HSC-transplantasjon

B. schlosseris egenskaper har vist mange likheter med virveldyr og pattedyr, enten det er i blodsirkulasjonen, stamcellebiologien eller immunegenskaper [31,33,56]. Tilsvarende, for vertebrater, befinner B. schlosseri-stamceller seg i unike nisjer, der deres status antas å være regulert på et spektrum der den ene enden representerer ro og den andre representerer differensiering/ekspansjon. I 2005, Laird et al. viste stamcellebasert transplantasjon [31]; i 2008, Voskoboynik et al. identifiserte vellykket endostil-nisjen og isolerte somatiske stamceller til B. schlosseri fra den (Figur 2D) [35]. Denne fremgangen førte til videre studier fokusert på å karakterisere nisjen og stamcellene.

HSC-er, som er på toppen av hierarkiet når det gjelder blod/immunceller, opprettholder organismens blod og immunsystem gjennom hele levetiden. De er grundig studert i flere organismer, hvorav de viktigste er mennesker og mus [78–81]. I 2018, Rosental et al. [17] vellykket kartlagt hele transkriptomer av celler og vev i det hematopoietiske systemet til B. schlosseri, slik som HSCs og deres nisje (endostyle), stamceller og immuneffektorceller. De sorterte 23 separate populasjoner, kartla transkriptomene deres og identifiserte en klynge av celler der 235 gener ble differensielt oppregulert, noe som viste en betydelig genaktivitetshomologi med HSC-er fra mennesker og pattedyr. Gjennom transplantasjonsanalyser viste de de som beriket HSC-differensiering til andre Botryllus-blodceller, så vel som de som er hjemmet til endostil-nisjen (Figur 2D).

For karakterisering av endostilen som en HSC-nisje, sammenlignet de transkriptomdata fra 10 endostiler til 34 hele kolonier, og fant 327 gener som var betydelig forhøyet og delt med de oppregulerte genene i mus og human hematopoietisk benmarg. Dette antyder en felles opprinnelse for endostil-nisjen i B. schlosseri, så vel som den hematopoetiske benmargen hos virveldyr, utover homologi-HSC-ene og myeloid-avledede immunceller [17,63].

Dette nylige arbeidet, sammen med tidligere forskning, gjør B. schlosseri til en komplett modell for HSC-transplantasjon, med tanke på deres evne til å isolere HSC-ene, deres interaksjon med immuneffektorcellene og deres lokalisering til HSC-nisjen (Figur 2D). Dette inkluderer evnen til å analysere nivået av transplantasjonsindusert kimerisme ved flowcytometri (figur 2E).

6. Allogen resorpsjon som en modell for kronisk avvisning

I mange tilfeller, etter fusjonen mellom to kolonier av B. schlosseri, vil en av de semi-kompatible partnerne bli reabsorbert i løpet av flere uker gjennom en inflammatorisk prosess som forhindrer regenerering av de nye zooidene (Figur 1E) [39]. Drivmekanismene til denne prosessen ble belyst av Corey et al., som identifiserte cytotoksisk MC som en sentral immuneffektorcelletype i prosessen med allogen resorpsjon [16]. Tilstedeværelsen av MC resulterte i genuttrykksendringer i den "tapende" partneren som utløser celledødsprogrammer og utviklingsprosessdefekter. Når allogene MC-er ble adoptivt transplantert til kolonier, forårsaket de en inflammatorisk respons som forhindret utviklingen av neste generasjons zooider (i sammenligning med falske injeksjoner eller ikke-MC-donorer), og demonstrerte at MC-er er driverne for denne prosessen. Isoleringen og RNA-sekvenseringen av knopper og zooider fra resorberende versus ikke-resorberende deler av kimærene ga en liste over differensielt uttrykte gener, og avslørte en oppregulering i uttrykket av regulatoriske gener for vertsforsvar og pro-inflammatoriske markører.

Gener relatert til komplementsystemet, som MASP1, MASP2 og C3, ble identifisert for å ha ekspresjonsendringer under allogen resorpsjon, sammen med TNF-assosierte proteiner (TRAF3 og TRAF4), koagulasjonskomponenter (KLKB1, KLK3, F2, F8), celledød (CASP2/7/9), og lysosomale proteinaser (CTSV, CTSF). Disse dataene bekrefter at prosessen med allogen resorpsjon omfatter forskjellige krysstalehendelser som kan studeres videre i B. schlosseri.

Interleukin-familiemedlemmet IL-17 viste seg å være et oppregulert nøkkelgen (60-fold økning). IL-17 skilles ut av medfødte immunceller og er involvert i fjerning av sopp og ekstracellulære bakterier [82]. IL-17 fungerer som et sentralt regulerende cytokin, og dets oppregulering resulterer i vevsskade på grunn av overdreven betennelse, kronisk betennelse [83], autoimmunitet [84] og kronisk GVHD hos høyere vertebrater [85]. Til sammenligning, i B. schlosseri, førte bruk av rekombinant B. schlosseri IL-17-protein til en signifikant oppregulert cellulær cytotoksisitet på en doseavhengig måte [16]. Dette resultatet, tatt sammen med gensettene som viser oppreguleringen av klassiske inflammatoriske responser, viser parallellene til menneskelig kronisk avvisning.

7. Utsikt til en generell allogen modell

For tiden brukes allogen HSC-transplantasjon til å behandle flere sykdommer hos mennesker; denne kliniske prosessen er imidlertid svært kompleks og krever profylaktisk behandling for å forhindre immunavstøtning [86]. Noen av de mer fremtredende alternativene for profylakse inkluderer kalsineurinhemmere, rapamycin, mykofenolatmofetil med (eller uten) anti-tymocyttglobulin, eller, i tilfelle av akutt GVHD, bruk av systemiske kortikosteroider som metylprednisolon [87].

Til tross for nylige fremskritt og bruk av profylakse, diagnostiseres akutt GVHD i nær halvparten av de allogene HSC-transplantasjonsprosedyrene, og det er assosiert med dårlig prognose [88]. Kronisk avvisning forverres bare av motstand mot kortikosteroidbehandling; manglende evne til å kontrollere kronisk avstøtning fører til at noen pasienter trenger en retransplantasjon som øker den kliniske risikoen [88]. Hos høyere vertebrater har T-celler en viktig rolle i kronisk avstøtning, GVHD og svangerskapsforstyrrelser [89,90]. Å belyse de immunrelaterte mekanismene bak aktiveringen av disse effektorcellene i en allogen setting vil gi oss en bedre forståelse av hvordan vi kan omgå deres cytolytiske aktivering og positivt modulere prosessen med kronisk avvisning. NK-celler og T-celler hos mennesker deler egenskapene til å identifisere allogent selv/ikke-selv og aktiveres enten av identifisering av ikke-selv eller mangel på selv.

Hos B. schlosseri forekommer allogen avvisning på samme måte som virveldyr, til tross for dets mer medfødte immunbaserte system. Som tidligere diskutert deler BHF i B. schlosseri noen attributter med human MHC [91], ved at dets anerkjennelse som "selv" fører til en viktig hemmende mekanisme for cytotoksisitet i allorekjenning. BHFs hemmende effekter på cytotoksisitet [17], kombinert med observasjonsbevis på fusjon av kolonier som deler minst en BHF-allel, noe som tyder på at mekanismen for cellulær toksisitet under allorekjenning i denne tunikaten stammer fra det "savnede selvet" og kan sammenlignes med gjenkjennelse av NK-celler hos avanserte virveldyr [63]. Til sammen viser disse funnene likheter i de medfødte immunresponsene mellom B. schlosseri og mennesker på celle- og molekylnivå. Mens drivkraften i hver organisme er forskjellig, kan interaksjonspunkter som immunveier og nøkkelgjenkjenningsmolekyler studeres i en lett tilgjengelig modell og deretter oversettes til pattedyrkomplekse modeller.

8. Konklusjoner

Fremskrittene innen forskning og vitenskapelige verktøy i B. schlosseri-modellen har fremmet B. schlosseri som en interessant modell for å studere medfødte immunsystemresponser, mer spesifikt ved transplantasjoner. Et av de mer fremtredende forskningsverktøyene, Botryllus-genomprosjektet [15], muliggjorde analyse på genetiske og molekylære nivåer, og identifiserte dermed BHF [38] på fusjonshistokompatibilitetsstedet [92]. Videre bekreftet genomprosjektet plasseringen av tunikatene som den nærmeste virvelløse gruppen til virveldyr, der mange immungener deles med pattedyr og deres hematopoietiske system [15].

Videre, som nevnt ovenfor, har B. schlosseri naturlig forekommende fenomener som ligner mange grunnleggende immunologiske prosesser, slik som (I) avstøtning som akutt avstøtning ved transplantasjon, (II) fusjon som naturlige parabioner som deler stamceller, (III) stamceller. konkurranse og kimerisme, (IV) naturlig ukentlig syklus med zooidresorpsjon og utvikling av nye knopper, som arbeider gjennom klassiske programmerte cellefjernings- og regenereringsmekanismer som kan sammenlignes med virveldyr, og (V) allogen resorpsjon som en kronisk avvisningsprosess.

Dessuten var det flere genekspresjonssett oppnådd under forskningen av de ovenfor beskrevne prosessene, som muliggjorde søk etter kandidatgener og -veier som påvirker de immunassosierte prosessene, for eksempel gensett for allogen resorpsjon [16], fusjon og histokompatibilitetsassosierte gener [38], 23 forskjellige cellulære populasjoner og endostil [17], og zooidregenerering og utviklingsprosesser [23].

Til sammen representerer verktøyene og fremskrittene i B. schlosseri, sammen med evnen til in vivo og ex vivo cellulære immunprofiler, med cellulære og molekylære manipulasjoner (fra morfolinos til rekombinante proteiner), grunnlaget for fremtidige oppdagelser om immunaktiveringsmekanismer i en enkel modell, som er relevant for menneskelig immunforskning.

Forfatterbidrag:

Konseptualisering, BR; skriving – originalutkast, OG, EAM-T., TL, ST og BR; skriving – gjennomgang og redigering, OG, EAM-T., TL, ST, TR, AV, BR og OG-Y.; tilsyn, BR; prosjektadministrasjon, OG-Y.; finansieringsoppkjøp, AV og BR Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Arbeidet til BR er støttet av Israel Science Foundation (ISF), stipend nummer 1416/19, og HFSP Research Grant, RGY0085/2019. BR har mottatt midler fra European Research Council (ERC) under EUs Horizon 2020 forsknings- og innovasjonsprogram under tilskuddsavtale nr. 948476. AV er støttet av NIH R21AG062948 og Chan Zuckerberg Investigator-programmet.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:

Ikke aktuelt.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Oberbarnscheidt, MH; Lakkis, FG Innate allorecognition. Immunol. Rev. 2014, 258, 145–149. [CrossRef]

2. Zecher, D.; Li, Q.; Williams, AL; Walters, JT; Baddoura, FK; Chalasani, G.; Rothstein, DM; Shlomchik, WD; Demetris, AJ; Lakkis, FG Medfødt immunitet alene er ikke tilstrekkelig for kronisk avstøtning, men disponerer helbredede allografter for T-cellemediert patologi. Transpl. Immunol. 2012, 26, 113–118. [CrossRef] [PubMed]

3. Ghadially, H.; Ohana, M.; Elboim, M.; Gazit, R.; Gur, C.; Nagler, A.; Mandelboim, O. NK-cellereseptor NKp46 regulerer graft-versus-host-sykdom. Cell Rep. 2014, 7, 1809–1814. [CrossRef]

4. Simonetta, F.; Alvarez, M.; Negrin, RS Naturlige drepeceller i graft-versus-vertssykdom etter allogen hematopoietisk celletransplantasjon. Front. Immunol. 2017, 8, 465. [CrossRef]

5. Geldenhuys, J.; Rossouw, TM; Lombaard, HA; Ehlers, MM; Kock, MM Forstyrrelse i reguleringen av immunresponser i placenta subtype av svangerskapsforgiftning. Front. Immunol. 2018, 9, 1659. [CrossRef]

6. Gomez-Lopez, N.; Stlouis, D.; Lehr, MA; Sanchez-Rodriguez, EN; Arenas-Hernandez, M. Immunceller i termin og prematur fødsel. Celle. Mol. Immunol. 2014, 11, 571–581. [CrossRef]

7. Kwak-Kim, J.; Bao, S.; Lee, SK; Kim, JW; Gilman-Sachs, A. Immunologiske moduser for svangerskapstap: betennelse, immuneffekter og stress. Er. J. Reprod. Immunol. 2014, 72, 129–140. [CrossRef] [PubMed]

8. Moffett, A.; Chazara, O.; Colucci, F. Maternal allorecognition av fosteret. Fertil. Steril. 2017, 107, 1269–1272. [CrossRef]

9. Rosental, B.; Brusilovsky, M.; Hadad, U.; Oz, D.; Appel, MY; Afergan, F.; Yossef, R.; Rosenberg, LA; Aharoni, A.; Cerwenka, A.; et al. Proliferating Cell Nuclear Antigen er en ny hemmende ligand for den naturlige cytotoksisitetsreseptoren NKp44. J. Immunol. 2011, 187, 5693–5702. [CrossRef] [PubMed]

10. Shemesh, A.; Kugel, A.; Steiner, N.; Yezersky, M.; Tirosh, D.; Edri, A.; Teltsh, O.; Rosental, B.; Sheiner, E.; Rubin, E.; et al. NKp44 og NKp30 skjøtevarianter profiler i decidua og tumorvev: Et sammenlignende synspunkt. Oncotarget 2016, 7, 70912–70923. [CrossRef] [PubMed]

11. Shemesh, A.; Tirosh, D.; Sheiner, E.; Tirosh, NB; Brusilovsky, M.; Segev, R.; Rosental, B.; Porgador, A. Graviditetstap i første trimester og uttrykk for alternativt spleisede NKp30-isoformer i mors blod og placentalvev. Front. Immunol. 2015, 6, 189. [CrossRef]

12. Azumi, K.; De Santis, R.; De Tomaso, A.; Rigoutsos, I.; Yoshizaki, F.; Pinto, MR; Marino, R.; Shida, K.; Ikeda, M.; Ikeda, M.; et al. Genomisk analyse av immunitet i en Urochordate og fremveksten av virveldyrets immunsystem: "venter på Godot." Immunogenetics 2003, 55, 570–581. [CrossRef]

13. Flajnik, MF Et kaldblodig syn på adaptiv immunitet. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 438–453. [CrossRef]

14. Hirano, M.; Das, S.; Guo, P.; Cooper, MD Kapittel 4 – Utviklingen av adaptiv immunitet hos virveldyr. I fremskritt innen immunologi; Frederick, W., red.; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 2011; Bind 109, s. 125–157. [CrossRef]

15. Voskoboynik, A.; Neff, NF; Sahoo, D.; Newman, AM; Pushkarev, D.; Koh, W.; Passarelli, B.; Vifte, HC; Mantalas, GL; Palmeri, KJ; et al. Genomsekvensen til det koloniale kordatet, Botryllus schlosseri. eLife 2013, 2, e00569. [CrossRef]

16. Corey, DM; Rosenthal, B.; Kowarsky, M.; Sinha, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Quake, SR; Voskoboynik, A.; Weissman, IL Utviklingsprogrammer for celledød lisensierer cytotoksiske celler for å eliminere histokompatible partnere. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, 6520–6525. [CrossRef]

17. Rosental, B.; Kowarsky, M.; Seita, J.; Corey, DM; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Chen, S.-Y.; Sinha, R.; Okamoto, J.; Mantalas, G.; et al. Det komplekse pattedyrlignende hematopoietiske systemet finnes i en kolonial kordat. Nature 2018, 564, 425. [CrossRef]

18. Ben-Shlomo, R.; Reem, E.; Douek, J.; Rinkevich, B. Populasjonsgenetikk til den invasive ascidianen Botryllus schlosseri fra søramerikanske kyster. Mar. Ecol. Prog. Ser. 2010, 412, 85. [CrossRef]

19. Stoner, DS; Ben-Shlomo, R.; Rinkevich, B.; Weissman, IL Genetisk variasjon av Botryllus schlosseri-invasjoner til øst- og vestkysten av USA. Mar. Ecol. Prog. Ser. 2002, 243, 93. [CrossRef]

20. Darwin, C.; Kebler, L. Om opprinnelsen til arter ved bruk av naturlig utvalg, eller, bevaring av favoriserte raser i kampen for livet; J. Murray: London, Storbritannia, 1859; Bind 1, s. 502.

21. Delsuc, F.; Brinkmann, H.; Chourrout, D.; Philippe, H. Tunikater og ikke cefalochordater er de nærmeste levende slektningene til virveldyr. Nature 2006, 439, 965. [CrossRef] [PubMed]

22. Manni, L.; Lane, NJ; Joly, JS; Gasparini, F.; Tiozzo, S.; Caicci, F.; Zaniolo, G.; Burighel, P. Neurogene og ikke-nevrogene placodes in ascidians. J. Exp. Zoologi. Del B Mol. Dev. Evol. 2004, 302, 483. [CrossRef]

23. Kowarsky, M.; Anselmi, C.; Hotta, K.; Burighel, P.; Zaniolo, G.; Caicci, F.; Rosental, B.; Neff, NF; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Seksuell og aseksuell utvikling: To forskjellige programmer som produserer samme kappe. Cell Rep. 2021, 34, 108681. [CrossRef]

24. Manni, L.; Gasparini, F.; Hotta, K.; Ishizuka, KJ; Ricci, L.; Tiozzo, S.; Voskoboynik, A.; Dauga, D. Ontologi for den aseksuelle utviklingen og anatomien til Colonial Chordate Botryllus schlosseri. PLoS ONE 2014, 9, e96434. [CrossRef]

25. Manni, L.; Burighel, P. Vanlige og divergerende veier i alternative utviklingsprosesser til ascidians. BioEssays 2006, 28, 902–912. [CrossRef]

26. Milkman, R. Genetiske og utviklingsstudier på Botryllus schlosseri. Biol. Okse. 1967, 132, 229–243. [CrossRef] [PubMed]

27. Cima, F.; Basso, G.; Ballarin, L. Apoptose og fosfatidylserin-mediert gjenkjennelse under overtakelsesfasen av den koloniale livssyklusen i ascidian Botryllus schlosseri. Cell Tissue Res. 2003, 312, 369–376. [CrossRef] [PubMed]

28. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Et syklisk, utviklingsregulert dødsfenomen i et kolonialt urochordat. Dev. Dyn. 1992, 194, 71–83. [CrossRef] [PubMed]

29. Lauzon, RJ; Patton, CW; Weissman, IL En morfologisk og immunhistokjemisk studie av programmert celledød i Botryllus schlosseri (Tunicata, Ascidiacea). Cell Tissue Res. 1993, 272, 115-127. [CrossRef]

30. Laird, DJ; De Tomaso, AW; Cooper, MD; Weissman, IL 50 millioner år med chordate-evolusjon: Søker opprinnelsen til adaptiv immunitet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6924–6926. [CrossRef] [PubMed]

31. Laird, DJ; De Tomaso, AW; Weissman, IL Stamceller er enheter for naturlig seleksjon i en kolonial ascidian. Cell 2005, 123, 1351–1360. [CrossRef]

32. Rinkevich, Y.; Voskoboynik, A.; Rosner, A.; Rabinowitz, C.; Paz, G.; Oren, M.; Douek, J.; Alfassi, G.; Moiseeva, E.; Ishizuka, KJ; et al. Gjentatt, langsiktig sykling av antatte stamceller mellom nisjer i en basalakkordat. Dev. Cell 2013, 24, 76–88. [CrossRef]

33. Stoner, DS; Rinkevich, B.; Weissman, IL Arvelige kim- og somatisk celleavstamningskonkurranser i et kimært kolonialt protokordat. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 9148–9153. [CrossRef] [PubMed]

34. Stoner, DS; Weissman, IL Somatisk og kjønnscelleparasittisme i en kolonial ascidian: Mulig rolle for et svært polymorft allorekjenningssystem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 15254–15259. [CrossRef] [PubMed]

35. Voskoboynik, A.; Soen, Y.; Rinkevich, Y.; Rosner, A.; Ueno, H.; Reshef, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Moiseeva, E.; Rinkevich, B.; et al. Identifikasjon av endostilen som en stamcelle-nisje i en kolonial chordate. Celle stamcelle 2008, 3, 456–464. [CrossRef] [PubMed]

36. Sabbadin, A. Le basi genetiche della capacita di fusione fra kolonien i Botryllus schlosseri (Ascidiacea). Rend Accad Naz Lincei Ser VIII 1962, 32, 1031–1035.

37. Scofield, V. Allorecognition og mikrobiell infeksjon: Roller i utviklingen av sex og immunitet. I Sexens opprinnelse og utvikling; Halvorson, H., Monroy, A., red.; Alan R. Liss: New York, NY, USA, 1985; Bind 7, s. 213.

38. Voskoboynik, A.; Newman, AM; Corey, DM; Sahoo, D.; Pushkarev, D.; Neff, NF; Passarelli, B.; Koh, W.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Identifikasjon av et Colonial Chordate Histocompatibility Gen. Science 2013, 341, 384. [CrossRef]

39. Rinkevich, B.; Tartakover, S.; Gershon, H. Bidrag av morulaceller til allogene responser i den koloniale urochordaten Botryllus schlosseri. Mar. Biol. 1998, 131, 227–236. [CrossRef]

40. Ueno, H.; Weissman, IL Klonal analyse av museutvikling avslører en polyklonal opprinnelse for eggeplommeblodøyene. Dev. Cell 2006, 11, 519. [CrossRef]

41. Ueno, H.; Turnbull, BB; Weissman, IL To-trinns oligoklonal utvikling av mannlige kjønnsceller. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 175–180. [CrossRef]

42. Weissman, IL Stamceller er enheter for naturlig seleksjon for vevsdannelse, kimlinjeutvikling og kreftutvikling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 8922–8928. [CrossRef]

43. Beerman, I.; Bhattacharya, D.; Zandi, S.; Sigvardsson, M.; Weissman, IL; Bryder, D.; Rossi, DJ Funksjonelt distinkte hematopoietiske stamceller modulerer hematopoetisk avstamningspotensial under aldring ved hjelp av en mekanisme for klonal ekspansjon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 5465–5470. [CrossRef]

44. Pang, WW; Pris, EA; Sahoo, D.; Beerman, I.; Maloney, WJ; Rossi, DJ; Schrier, SL; Weissman, IL Humane benmargshematopoietiske stamceller øker i frekvens og myeloid-forspente med alderen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 20012–20017. [CrossRef]

45. Rossi, DJ; Bryder, D.; Seita, J.; Nussenzweig, A.; Hoeijmakers, J.; Weissman, IL Mangel på reparasjon av DNA-skader begrenser funksjonen til hematopoietiske stamceller med alderen. Nat. Cell Biol. 2007, 447, 725–729. [CrossRef]

46. ​​Rossi, DJ; Bryder, D.; Zahn, JM; Ahlenius, H.; Sonu, R.; innsatser, AJ; Weissman, IL Iboende endringer i celler ligger til grunn for aldring av hematopoetiske stamceller. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 9194–9199. [CrossRef]

47. Rossi, DJ; Jamieson, CH; Weissman, IL stammer celler og veiene til aldring og kreft. Cell 2008, 132, 681–696. [CrossRef]

48. Corces, M.; Hong, W.-J.; Weissman, IL; Medeiros, BC; Majeti, R. Preleukemiske mutasjoner i human akutt myeloid leukemi påvirker epigenetiske regulatorer og vedvarer i remisjon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 2548–2553. [CrossRef] [PubMed]

49. Jaiswal, S.; Jamieson, CH; Pang, WW; Park, CY; Chao, MP; Majeti, R.; Traver, D.; Van Rooijen, N.; Weissman, IL CD47 er oppregulert på sirkulerende hematopoietiske stamceller og leukemiceller for å unngå fagocytose. Cell 2009, 138, 271–285. [CrossRef] [PubMed]

50. Jamieson, CH; Ailles, LE; Dylla, SJ; Muijtjens, M.; Jones, C.; Zehnder, JL; Gotlib, J.; Li, K.; Manz, MG; Keating, A.; et al. Granulocytt-makrofager stamceller som kandidat-leukemiske stamceller i blast-crise CML. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 657–667. [CrossRef] [PubMed]

51. Jan, M.; Snyder, TM; Corces-Zimmerman, MR; Vyas, P.; Weissman, IL; Quake, SR; Majeti, R. Klonal utvikling av preleukemiske hematopoietiske stamceller går foran menneskelig akutt myeloid leukemi. Sci. Overs. Med. 2012, 4, 149ra118. [CrossRef]

52. Miyamoto, T.; Weissman, IL; Akashi, K. AML1/ETO-uttrykkende ikke-leukemiske stamceller ved akutt myelogen leukemi med 8;21 kromosomale translokasjoner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 7521–7526. [CrossRef]

53. Sykes, SM; Kokkaliaris, KD; Milsom, MD; Levine, RL; Majeti, R. Klonal utvikling av preleukemiske hematopoietiske stamceller ved akutt myeloid leukemi. Exp. Hematol. 2015, 43, 989–992. [CrossRef] [PubMed]

54. Kojima, Y.; Volkmer, J.-P.; McKenna, K.; Civelek, M.; Lusis, AJ; Miller, CL; Direnzo, D.; Nanda, V.; Ja, J.; Connolly, AJ; et al. CD47-blokkerende antistoffer gjenoppretter fagocytose og forhindrer aterosklerose. Nature 2016, 536, 86. [CrossRef]

55. Wang, B.; Zhang, F.; Wang, S.; Yang, R.; Chen, C.; Zhao, W. Avbildning av endogen HClO i aterosklerose ved hjelp av en ny hurtigrespons fluorescenssonde. Chem. Commun. 2020, 56, 2598. [CrossRef] [PubMed]

56. Scofield, VL; Schlumpberger, JM; West, LA; Weissman, IL Protochordate allorecognition kontrolleres av et MHC-lignende gensystem. Nature 1982, 295, 499. [CrossRef] [PubMed]

57. Burighel, P.; Schiavinato, A. Degenerativ regresjon av fordøyelseskanalen i den koloniale ascidianen Botryllus schlosseri (Pallas). Cell Tissue Res. 1984, 235, 309–318. [CrossRef] [PubMed]

58. Ballarin, L.; Burighel, P.; Cima, F. En fortelling om død og liv: Naturlig apoptose i den koloniale Ascidian Botryllus schlosseri (Urochordata, Ascidiacea). Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 138. [CrossRef] [PubMed]

59. Ballarin, L.; Schiavon, F.; Manni, L. Naturlig apoptose under den blastogenetiske syklusen til den koloniale Ascidian Botryllus schlosseri: En morfologisk analyse. Zoöl. Sci. 2010, 27, 96. [CrossRef]

60. Voskoboynik, A.; Rinkevich, B.; Weiss, A.; Moiseeva, E.; Reznick, AZ Makrofageinvolvering for vellykket degenerasjon av apoptotiske organer i den koloniale urochordaten Botryllus schlosseri. J. Exp. Biol. 2004, 207, 2409. [CrossRef]

61. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Syklisk generasjon og degenerasjon av organer i et kolonialt urochordat involverer krysstale mellom gammelt og nytt: En modell for utvikling og regenerering. Dev. Biol. 2002, 249, 333–348. [CrossRef]

62. Rinkevich, B.; Weissman, IL Botryllus schlosseri (Tunicata) helkolonibestråling: Innebærer senescent zooidresorpsjon og immunologisk resorpsjon lignende gjenkjenningshendelser? J. Exp. Zoöl. 1990, 253, 189. [CrossRef]

63. Rosental, B.; Raveh, T.; Voskoboynik, A.; Weissman, IL Evolusjonært perspektiv på det hematopoietiske systemet gjennom en kolonial chordate: Allogen immunitet og hematopoiesis. Curr. Opin. Immunol. 2020, 62, 91. [CrossRef]

64. Franchi, N.; Ballarin, L. Immunity in Protochordates: The Tunicate Perspective. Front. Immunol. 2017, 8, 674. [CrossRef] [PubMed]

65. Lauzon, RJ; Brown, C.; Kerr, L.; Tiozzo, S. Fagocyttdynamikk i et svært regenerativt urochordat: Innsikt i utvikling og vertsforsvar. Dev. Biol. 2013, 374, 357–373. [CrossRef] [PubMed]

66. Peronato, A.; Franchi, N.; Loriano, B. BsTLR1: Et nytt medlem av TLR-familien av gjenkjennelsesproteiner fra den koloniale ascidianen Botryllus schlosseri. Fisk Skalldyr. Immunol. 2020, 106, 967. [CrossRef] [PubMed]

67. Khalturin, K.; Becker, M.; Rinkevich, B.; Bosch, TC Urochordates og opprinnelsen til naturlige drepeceller: Identifikasjon av en CD94/NKR-P1-relatert reseptor i blodceller til Botryllus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 622–627. [CrossRef] [PubMed]

68. Franchi, N.; Schiavon, F.; Carletto, M.; Gasparini, F.; Bertoloni, G.; Tosatto, SC; Ballarin, L. Immunrollene til et rhamnosebindende lektin i den koloniale ascidianen Botryllus schlosseri. Immunobiologi 2011, 216, 725–736. [CrossRef]

69. Franchi, N.; Schiavon, F.; Betti, M.; Canesi, L.; Ballarin, L. Innsikt i signaltransduksjonsveier involvert i fagocytose i den koloniale ascidianen Botryllus schlosseri. J. Invertebr. Pathol. 2013, 112, 260–266. [CrossRef]

70. Ballarin, L. Immunobiology of compound ascidians, med spesiell referanse til Botryllus schlosseri: State of art. Invertebr. Surviv. J. 2008, 5, 54.

71. Cheung, RCF; Wong, JH; Pan, W.; Chan, YS; Yin, CM; Dan, XL; Ng, TB Marine lektiner og deres medisinske anvendelser. Appl. Microbiol. Bioteknologi. 2015, 99, 3755. [CrossRef] [PubMed]

72. Franchi, N.; Ballarin, L. Foreløpig karakterisering av komplement i en kolonial tunicate: C3, Bf, og hemming av C3 opsonisk aktivitet av compstatin. Dev. Comp. Immunol. 2014, 46, 430. [CrossRef]

73. Peronato, A.; Drago, L.; Rothbacher, U.; Macor, P.; Ballarin, L.; Franchi, N. Komplementsystem og fagocytose i en kolonial protokordat. Dev. Comp. Immunol. 2020, 103, 103530. [CrossRef]

74. Nicola, F.; Soriano, B. Morula-celler som nøkkelhemocytter i lektinveien for komplementaktivering i den koloniale tunikaten Botryllus schlosseri. Fisk Skalldyr. Immunol. 2017, 63, 157. [CrossRef]

75. Ballarin, L.; Menin, A.; Franchi, N.; Bertoloni, G.; Cima, F. Morula-celler og ikke-selvgjenkjenning i sammensatte ascidian Botryllus schlosseri. Invertebr. Surviv. J. 2005, 2, 1.

76. Palanisamy, SK; Rajendran, NM; Marino, A. Naturlige produkters mangfold av marine ascidianere (Tunicater; Ascidiacea) og vellykkede legemidler i klinisk utvikling. Nat. Prod. Bioprosp. 2017, 7, 1–111. [CrossRef]

77. Ramesh, C.; Tulasi, BR; Raju, M.; Thakur, N.; Dufosse, L. Marine naturlige produkter fra tunikater og deres tilknyttede mikrober. Mar. Drugs 2021, 19, 308. [CrossRef]

78. Copelan, EA Hematopoietisk stamcelletransplantasjon. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1813. [CrossRef] [PubMed]

79. Doulatov, S.; Notta, F.; Laurenti, E.; Dick, JE Hematopoiesis: Et menneskelig perspektiv. Cell Stem Cell 2012, 10, 120. [CrossRef] [PubMed]

80. Osawa, M.; Hanada, K.-I.; Hamada, H.; Nakauchi, H. Langtidslymfohematopoietisk rekonstituering med en enkelt CD34- lav/negativ hematopoietisk stamcelle. Science 1996, 273, 242–245. [CrossRef] [PubMed]

81. Spangrude, GJ; Heimfeld, S.; Weissman, IL Rensing og karakterisering av hematopoietiske stamceller fra mus. Science 1988, 241, 58–62. [CrossRef]

82. Weaver, CT; Hatton, RD; Mangan, PR; Harrington, LE IL-17 familiecytokiner og det økende mangfoldet av effektor T-cellelinjer. Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 821. [CrossRef] [PubMed]

83. Miossec, P.; Kolls, JK Targeting IL-17- og TH17-celler ved kronisk betennelse. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 763. [CrossRef] [PubMed]

84. Zhu, S.; Qian, Y. IL-17/IL-17 reseptorsystem ved autoimmun sykdom: Mekanismer og terapeutisk potensial. Clin. Sci. 2012, 122, 487–511. [CrossRef]

85. van der Waart, AB; van der Velden, WJ; Blijlevens, NM; Dolstra, H. Målretting mot IL17-veien for forebygging av graft-versus-host-sykdom. Biol. Blodmargstranspl. 2014, 20, 752. [CrossRef]

86. Carnevale-Schianca, F.; Leisenring, W.; Martin, PJ; Furlong, T.; Schoch, G.; Anasetti, C.; Appelbaum, FR; Carpenter, PA; Deeg, HJ; Kiem, H.-P.; et al. Longitudinell vurdering av sykelighet og akutt graft-versus-vert-sykdom etter allogen hematopoietisk celletransplantasjon: Retrospektiv analyse av en multisenter fase III-studie. Biol. Blodmargstranspl. 2009, 15, 749. [CrossRef]

87. Holt, CD Oversikt over immunsuppressiv terapi ved solid organtransplantasjon. Anestesiol. Clin. 2017, 35, 365. [CrossRef]

88. Ustun, C.; Jillella, A.; Shah, R.; Sterling, K.; DeRemer, D.; Savage, N.; Awan, F.; Gossage, JR; Dillard, T.; Martin, PJ Andre allo-SCT fra en annen donor kan forbedre alvorlig steroid-resistent tarm GVHD. Benmargstranspl. 2010, 45, 1658. [CrossRef] [PubMed]

89. Lindahl, KF; Wilson, DB Histokompatibilitet antigenaktiverte cytotoksiske T-lymfocytter. II. Estimater av hyppigheten og spesifisiteten til forløpere. J. Exp. Med. 1977, 145, 508. [CrossRef] [PubMed]

90. Macdonald, WA; Chen, Z.; Gras, S.; Archbold, J.; Tynan, FE; Clements, CS; Bharadwaj, M.; Kjer-Nielsen, L.; Saunders, statsminister; Wilce, MC; et al. T Cell Allorecognition via Molecular Mimicry. Immunity 2009, 31, 897. [CrossRef]

91. Taketa, DA; De Tomaso, AW Botryllus schlosseri allorecognition: Takling the enigma. Dev. Comp. Immunol. 2015, 48, 254. [CrossRef]

92. De Tomaso, AW; Nyholm, SV; Palmeri, KJ; Ishizuka, KJ; Ludington, WB; Mitchel, K.; Weissman, IL Isolering og karakterisering av et protokordat histokompatibilitetslokus. Nature 2005, 438, 454. [CrossRef] [PubMed]

Oron Goldstein 1,†, Edna Ayerim Mandujano-Tinoco 1,2,†, Tom Levy 3, Shani Talice 1, Tal Raveh 3, Orly Gershoni-Yahalom 1, Ayelet Voskoboynik 3 og Benyamin Rosental 1,*.

1 Regenerativ medisin og stamcelleforskningssenter, Shraga Segal-avdelingen for mikrobiologi, immunologi og genetikk, Fakultet for helsevitenskap, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva 8410501, Israel; Orongold@post.bgu.ac.il (OG); eamanti24@gmail.com (EAM-T.); shanital@post.bgu.ac.il (ST); orlyge@post.bgu.ac.il (OG-Y.)

2 Laboratory of Connective Tissue, Centro Nacional de Investigación y Atención de Quemados, Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Calzada Mexico-Xochimilco No. 289, Col. Arenal de Guadalupe, Tlalpan, Mexico City 14389, Mexico City

3 Institutt for stamcellebiologi og regenerativ medisin, Stanford University School of Medicine, Hopkins Marine Station, Stanford University, Chan Zuckerberg Biohub, Pacific Grove, CA 93950, USA; levyt@stanford.edu (TL); tal6933@stanford.edu (TR); ayeletv@stanford.edu (AV)

* Korrespondanse: rosentab@post.bgu.ac.il

† OG og EAM-T. bidratt like mye til dette arbeidet.

For more information:1950477648nn@gmail.com