Kan naturlige produkter behandle nyresykdom?
Mar 04, 2022
Redokssignalering i aldrende nyre og mulighet for terapeutisk intervensjon gjennom naturlige produkter
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Yuan-Yuan Chena,1, Xiao-Yong Yuc,1, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Mad,∗∗,
Ying-Yong Zhaoa,∗
aSchool of Pharmacy, Fakultet for biovitenskap og medisin, Northwest University, nr. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Kina
bDivisjon for nefrologi og hypertensjon, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA
cNefrologisk avdeling, Shaanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, nr. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Kina
dNational Institutes for Food and Drug Control, State Food and Drug Administration, nr. 2 Tiantan Xili, Beijing, 100050, Kina
Nøkkelord:Cistanche, Cistanche-fordeler, Redokssignalering,Nyresykdom, Aldrende nyre,Nyresykdom, Oksidativt stress,Naturlig produkt, Terapimål.
ABSTRACTF
Nyresykdommerer alvorlige offentlige problemer med høy sykelighet og dødelighet i befolkningen generelt og sterkt retardert nyrefunksjon med aldring uavhengig av årsak. Selv om utallige strategier har blitt tildelt for å forhindre eller utnytte sykdomsprogresjon, er det dessverre så langt mangel på effektive terapier delvis på grunn av utilstrekkelig kunnskap om underliggende patologiske mekanismer, noe som indikerer at det er et presserende behov for dypere studier. I tillegg,naturlige produkterblir i økende grad anerkjent som en alternativ kilde for sykdomsintervensjon på grunn av deres kraftige sikkerhet og effektivitet, som kan utnyttes for nye legemidler. I denne gjennomgangen redegjør vi først og fremst for de nye fremskrittene på mediatorer som kan være egnet til å målrette mot aldrende nyrer ognyresykdommer, inkludert nikotinamidadenindinukleotidfosfatoksidase (NOX), transformerende vekstfaktor- (TGF-), renin-angiotensin-system (RAS), nukleær faktor erytroid 2 relaterte faktorer 2 (Nrf2), peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR), avansert glykeringssluttprodukt (AGE) samt mikroRNA og vitagener. Merk at vi avslutter med å fremheve noennaturlige produktersom har potensial til å lette utviklingen av ny behandling for pasienter med myriadenyresykdommer.
Som enNaturlig produkt,Cistancheforbedre nyrefunksjonene og beskytte nyrene
1. Introduksjon
Nyresykdommerfortsatt store helseproblemer med høy prevalens rundt om i verden og en rekke patofysiologiske prosesser er involvert i progresjonen [1–3]. Oksidativt stress er en patologisk tilstand der generering av reaktive oksygenarter (ROS) langt overstiger fangstkapasiteten til antioksidantforsvarssystemer, som spiller en spesielt sentral rolle i patogenesen av utallige nyresykdommer [4–6]. Gitt den få og begrensede effekten av nåværende terapier fornyresykdommerNormalisering av ROS ved bruk av mekanismebasert intervensjon representerer et lovende alternativ til å arresterenyresykdomprogresjon [7–11].
Flere bevis avslørte at en rekke fysiologiske prosesser som viet mye til ROS-produksjon tidligere ble publisert i detalj, slik som heksosaminveiaktivering, proteinkinase C-oppregulering, endring av polyolvei og hyperaktivering av det autonome nervesystemet [4,12,13]. Her understreker vi bare kort de nylige fremskrittene innen mediatorer av ROS-generasjon som var nært assosiert med regulering av nyre med aldring og patologiske tilstander for korthets skyld, inkludert nikotinamidadenindinukleotidfosfatoksidase (NOX), transformerende vekstfaktor- (TGF- ), renin-angiotensin-system (RAS), nukleær faktor erytroid 2-relaterte faktorer 2 (Nrf2), peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR), avanserte glykeringssluttprodukter (AGE) samt mikroRNA og vitagener (fig. 1). ROS er av største betydning for sykdomsprogresjon, og en grundig forståelse av disse mediatorene vil bane vei for den blomstrende utviklingen av terapier motnyresykdommersiden de spiller viktige roller i redokssignalering.
Fig. 1. De hovedsakelig molekylære mekanismene og deres krysstale av redokssignalering i aldrende nyre ognyresykdom. Utallige enzymer bidrar til ROS-generering, hvorav NOX-familien har dedikerte generatorer av intracellulært superoksid og hydrogen som er sterkt involvert i redokssignalering. RAS-elementer er av største betydning for TGF-/Smad-signalaktivering, som spiller en sentral rolle i ROS-generering gjennom NOX4-regulering. I tillegg er AGERAGE-signalveien også involvert i oksidativt stressprogresjon ved å formidle NOX4. Merk at PPAR og Nrf2 viser beskyttende potensiale mot oksidativt stress ved å hemme henholdsvis TGF-/Smad og fremme antioksidantresponser. AGT, angiotensinogen; ANG I, angiotensin I; ANG II, angiotensin II; AT1, angiotensin II type 1 reseptor; AT2, angiotensin II type 2 reseptor; ERK, ekstracellulær signal-relatert kinase; HO, hem oksygenase; MEK, mitogenaktivert proteinkinase/ekstracellulær signalrelatert kinase; NQ01, NAD(P)H dehydrogenase (kinon) 1; SARA, smad anker for reseptoraktivering.
I tillegg ble noen kommersielle legemidler godkjent av FDA rapportert å vise alvorlige bivirkninger, som alvorlig hindret deres kliniske bruk, noe som tyder på at nye legemidler og strategier er påtrengende [14–16]. I denne anmeldelsen fremhever vi mange naturlige produkter som kan målrette mot de ovennevnte mediatorene, som eksemplifisert ved 25-O-metylering F [17], poricoic acid ZA [18] og salvianolsyre A [19], som kan gi en ny terapeutisk strategi for behandling avnyresykdommer.
2. Oksidativt stress assosiert med nye mediatorer i aldrende nyre- og nyresykdommer
2.1. NOX-signalering
Utallige enzymer bidrar til ROS-generering, hvorav NOX-familien har dedikerte generatorer av intracellulært superoksid og hydrogen som er sterkt involvert i redokssignalering under sunne og patologiske forhold [20–22]. NOX-familien består av fem isoformer inkludert NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 og NOX5, som akselererer ROS-produksjonen i vaskulaturen [23–27]. I dette scenariet skifter vi konseptet til NOX4 er en kritisk driver for ulike nyresykdommer siden NOX4 er mest rikelig i nyrene [28–30].
I nyrene er fibrose den patologiske forlengelsen av sårhelingsprosessens respons på kroniske eller gjentatte skader, som representerer den vanlige veien for nesten alle progressivenyresykdommeruavhengig av etiologien, og kan til slutt føre til arkitekturforstyrrelser og funksjonstap [31,32]. Sårheling fortsetter vanligvis gjennom tre perioder som er foreløpig overlappende, men funksjonelt forskjellige, inkludert den innledende inflammatoriske fasen så vel som den proliferative fasen
og modningsfase [31,33]. Den provisoriske ekstracellulære matrisen forverret av fibrogent cytokin gjennomgår nedbrytning og letter vevsremodellering, hvis dysregulering eller vedvarende kronisk skade tillater tilstrekkelig mulighet for dannelse av en fibrotisk lesjon [34–36]. Selv om fibrose tidligere ble anerkjent som irreversibel fremgang [37], viste nye bevis at visse omstendigheter tillot fibroseoppløsning når den underliggende
Forebyggbare årsaker til fibrogenese ble utryddet [38–40]. NOX-avledet ROS var intimt involvert i tallrike organfibroser som hjerte, lever, lunge og nyre [41–43], spesielt for NOX4 i det nefropatiske miljøet, som ble anerkjent som de mest tallrike isoformene i renale proksimale tubulære epitelceller [ 29]. En reduksjon av NOX4-ekspresjon ved karnosinsyrebehandling har vist seg å beskytte mot unilateral ureteral obstruksjon-indusert nyrefibrose, som gir drivstoff
betydelig entusiasme for NOX4-blokade som en attraktiv terapi [44]. Imidlertid eksisterte vedvarende kontrovers om rollen til NOX4-undertrykkelse for å lindre fibrogenese da NOX4-sletting også var assosiert med fibroseakselerasjon [45]. I tillegg kan ROS-høyde fungere som et potent signal for akselerert senescens [46], og NOX4 var sterkt assosiert med høy alder siden det lettet sårheling og myofibroblastdifferensiering i unge dyremodeller, mens forverret betydelig fibrose hos gamle mus. Videre er konsensus om at NOX4 fungerte som en nøkkelmediator for glomerulær dysfunksjon i hyperglykemisk miljø gjennom modulerende fumarathydratase i økende grad anerkjent som en ny mekanisme for diabetikere.nyresykdom[47], som fremhever viktigheten av NOX4-hemming i behandlingen av diabetisk nefropati [29].
NOX spilte også en avgjørende rolle i initiering og progresjon av tumorigenese [48,49] via medierende redokshomeostase. NOX4 fremmet nyresvulstdannelse gjennom uttrykk og akkumulering av hypoksi-induserbar faktorekspresjon, som ble utløst av transkripsjonelle og post-translasjonelle mekanismer [50]. Merk at angiogenese akselererte tumorvekst og NOX4 bidro til nyretumorgenese ved å modulere angiogenese også, noe som indikerer at NOX4 er et potensielt mål for terapeutisk utnyttelse [51]. Likevel, på grunn av de tilsvarende studiene av NOX4 i kreft er fortsatt i barndommen, gjenstår en dypere mekanistisk forståelse av NOX4 i nyresvulster å bli bestemt.
2.2. TGF- /Smad signalering
Når vi reflekterer over relevante undersøkelser samt oppsummerer de akkumulerende funnene, er det generelt anerkjent at oksidativt stress hadde en sentral rolle i utalligenyresykdommerforuten inflammatorisk miljø, understreker potensialet for ROS-utryddelse i utviklingen av nye terapeutiske strategier [52–54]. TGF- og dens reseptor liten mor mot dekapentaplegi (Smad) er av kritisk betydning for nyrefibrose gjennom myofibroblastdifferensiering og inflammatorisk cytokinakkumulering [55]. I tillegg avslørte en voksende mengde bevis at TGF- var involvert i oksidativt stress og NOX4 var mest ansvarlig for TGF- -indusert ROS-generering gjennom en TGF-/Smad/ROS-signaleringskaskade [56,57]. Det mest overbevisende beviset på fibrogeneseoppløsning assosiert med TGF-/NOX4 hos mennesker ble observert i lungene. Monteringsstudier fremhevet at NOX4 ble oppregulert som respons på TGF- blant pasienter med idiopatisk lungefibrose [58] og terapeutisk behandling med NOX4-hemming mediert av forsterkning av proteasomal nedbrytning [59] eller lite interfererende RNA [60] kunne dempe progresjonen av fibrogenese . Dessverre, så langt, forblir den underliggende mekanismen til TGF- og NOX4 i mennesker og dyremodeller av nyrefibrose unnvikende og en dypere belysning er avgjørende for å forhindre eller utnytte nyrekomplikasjoner.
2.3. RAS
En annen alvorlig konsekvens av overdreven ROS i intrarenale celler er aktiveringen av RAS og dets relaterte elementer [61], en bedre forståelse av dette kan lette utnyttelsen av effektive terapeutiske strategier for pasienter mednyresykdom. RAS har potensial til å utløse nyrefibrose og RAS-aktivering induseres av ROS direkte eller mediert via generering av AGE. Alle RAS-komponenter eksisterer i nyrevev, inkludert renin, angiotensinogen, angiotensin-konverterende enzym, angiotensin II, angiotensin II type 1 reseptor og angiotensin II type 2 reseptorer, og fibrose kan ta kontroll over angiotensin II for å forverre fibrogenese via stimulerende TGF-ekspresjon eller fosforylering av Smad2 og Smad3 [55]. Merk at RAS-blokkering av angiotensinreseptorblokkere eller angiotensinkonverterende enzymhemmere var det første effektive anti-fibrotiske stoffet som viste seg effektivt for å lindre progresjonen av nyrefibrogenese [62].
I tillegg er oksidativt stress også implisert i patogenesen av nyreskade [63] og TGF- -indusert RAS-aktivering viser enorm styrke i sykdomsprogresjon [64]. Oppløsningen av angiotensin II-indusert nyreskade og fibrose i dyremodeller gir ytterligere bevis på at det å begrense RAS-signalkaskaden har gjort overlevelse mulig for pasienter mednyresykdommer [65].
Cistancheå behandle nyresykdom og beskytte nyrene
Oksidativt stress/RAS-akse bidrar også til diabetisk nefropati [4], noe som understreker viktigheten av oksidativt stress/RAS-akseblokade i behandlingen av pasienter med diabetisk nefropati. Spesielt er en nøye forståelse av de underliggende mekanismene for oksidativ stressmodulering en forutsetning før klinisk anvendelse når oksidantarter er dynamisk endret. Videre akselererte RAS, spesielt for angiotensin II/angiotensin II type 1 reseptorakse, nyreskade med aldring via ROS-generering [66], og ga ny innsikt i sykdomsforebygging.
2.4. Nrf2-signalering
Nrf2, en induserbar transkripsjonsaktivator, er generelt anerkjent som en mesterformidler av varianter av avgiftningsresponser så vel som redokshomeostase og gir cytobeskyttelse mot oksidativt stress eller xenobiotisk [67,68]. Antioksidantresponser moduleres av Nrf2-signalveien i kombinasjon med Kelch-lignende ECH-assosiert protein 1 (Keap1), noe som resulterer i forhøyet uttrykk for en rekke antioksidantfaktorer for å motvirke oksidativt stress, slik som hemoksygenase 1, glutation S-transferase og c-glutamylcysteinsyntetase etc [69]. Under basale forhold eksisterer Nrf2 hovedsakelig i cytoplasmaet som et midlertidig inaktivt kompleks via binding til Keap1, et repressormolekyl som er positivt assosiert med Nrf2 ubiquitinering [70], mens Keap1-alkylering letter akkumuleringen av Nrf2-syntese så vel som dens translokasjon til kjernen. i oksidativt miljø [70–73]. Innenfor kjernen kombineres Nrf2 med de regulatoriske sekvensene til genene som er ansvarlige for antioksidant- og avgiftende molekyler, som var kjent som elektrofile responselementer eller antioksidantresponselementer.
Gitt rollen til Nrf2-svekkelse i CKD-indusert betennelse og oksidativt stress [74], er det mange studier som har vist at farmakologisk utvikling rettet mot å forbedre Nrf2-uttrykk kan utnyttes for å forhindre ikke barenyresykdommermen også utallige andre patologiske hindringer der oksidativt stress spilte en spesielt viktig rolle i patogenesen [4,75]. I tillegg har Xiao et al. fremhevet at Nrf2-restaurering og Keap1-hemming dramatisk forbedret tubulær skade indusert av mitofagi i dyremodeller av diabetes, noe som understreker at Nrf2 kan være et potensielt terapeutisk mål for nyreskade [76]. Keap1-nullmusen er en ideell modell for å undersøke Nrf2-aktivitet siden Keap1 tett undertrykker Nrf2-signalveien under normale forhold, mens Keap1-nullmus ofte dør av øsofagal hyperkeratose på grunn av Nrf2-hyperaktivering, noe som begrenser sterkt Nrf2-undersøkelse. Heldigvis viser den nye musemodellen, esophageal Nrf2-defekte og systemiske Keap1-null-mus høyt Nrf2-uttrykk på grunn av Keap1-mangel, men uten ungdomsdødelighet eller oesophageal hyperkeratose, noe som gir næring til betydelig entusiasme for cytobeskyttelse for bedre forståelse forsvarssystemer [77].
I tillegg er det mange studier som fremhever at vedvarende fibrose i aldring kan være assosiert med redoksubalansen mellom Nox4 og Nrf2 [78,79]. Prevalensen av patologisk fibrose ble økt med høy alder gjennom tap av Nox4-Nrf2 redokshomeostase og gamle mus viste et svekket potensiale for reversering av fibrose, noe som understreker viktigheten av Nox4-Nrf2-restaurering i den terapeutiske intervensjonen [80,81]. Ikke desto mindre, selv om bevaring av Nrf2 kan være plausibel for å hindre vedvarende fibrose, er det en alvorlig mangel på relevante studier på nyrefibrose, og deres kliniske bruk er fortsatt en enorm utfordring.
2.5. PPAR-signalering
PPAR er en ligandavhengig transkripsjonsfaktor som spiller kritiske roller i ulike metabolske prosesser i tillegg til betydelige antiinflammatoriske effekter [82]. Nye bevis antydet at PPAR var involvert i redokslikevekt [83] og PPAR-agonist viste beskyttende potensial mot oksidativt stress [84]. PPAR var av overordnet betydning for opprettholdelsen av nyremetabolsk homeostase, hvis defekt forverret nefropati/nyrefibrose, noe som indikerer at PPAR-konservering kan forfølges for farmasøytisk utnyttelse. I tillegg samhandlet PPAR med TGF- 1 også. TGF- 1 kunne nedregulere PPAR via miR-130a/301b i vaskulære glatte muskelceller, mens PPAR hemmet glukosemetabolismen gjennom å formidle TGF- 1/Smad3, noe som antydet at PPAR var et lovende mål med spesielt løfte. å terminere fibrogenese [62].
Bortsett fra de ovennevnte faktorene, er Klotho, et antialdringsprotein primært uttrykt i nyrene, et målgen for PPAR som er nært assosiert med utviklingen og progresjonen avnyresykdommer[85], noe som gjør høy alder mer mulig å forebygge enn uunngåelig. Den aldrende nyren er mottakelig for variant av nyreskade [86] og PPAR har vært medvirkende til utallige aldersrelaterte inflammatoriske responser, inkludertnyresykdommer[87]. Sannsynligheten for å huse nyreskade er høyere i dyremodeller eller pasienter med Klotho-tap og Klotho-konservering kan beskytte nyrene mot forskjellige patologiske miljøer [85], noe som fremhever viktigheten av Klotho-intervensjon i terapeutisk strategiutvikling. Ikke desto mindre, selv om PPAR-agonister har vist seg å reversere eller forhindre nyreskade, er det fortsatt en mangel på randomiserte kliniske studier for ytterligere å belyse sikkerheten og effektiviteten til disse molekylene, noe som kraftig forsinker bruken.
2.6. ALDER
AGE og reseptoren for AGE (RAGE) er uatskillelig involvert i nyrebetennelse og oksidativt stress [88]. Kronisk eller vedvarende hyperglykemi førte til den ikke-enzymatiske kovalente bindingen av en serie karbohydrater som eksemplifisert ved glukose, til lipider og proteiner i en fysiologisk prosess kjent som glykering [89]. Glykeringsprodukter som dannes på kort sikt kan kombineres for å generere tverrbundne strukturer anerkjent som AGE. Disse modifiserte lipidene og proteinene var nært assosiert med RAGE og utløste en signalkaskade gjennom hvilken ROS-generering og nukleær faktor-KB (NF-KB) aktivering. I tillegg er det en ond sirkel siden NF-KB også kan oppregulere RAGE-uttrykk, og akselerere ytterligere cytokin- og ROS-syntese [90].
Utallige studier fremhevet at oksidativt stress var en viktig etiologi av diabetisk nefropati [4], og AGE-RAGE-signalveien spilte avgjørende roller i patogenesen via forverring av ROS-generering [91], som hadde blitt anerkjent som en av de fem cellulære og molekylære. mekanismer for redokssignalering i diabetiske komplikasjoner [4]. I tillegg kan AGE-hemming eller RAGE-knockout dramatisk dempe nyreskade forårsaket av redoks-molekylære mekanismer så vel som produksjonen av en rekke pro-inflammatoriske cytokiner [92], noe som tyder på at AGE-RAGE-ROS-akseintervensjon kan undersøkes for å forhindre eller utnytte diabetisk nefropati gjennom å lindre oksidativt stress. Dessverre, så langt, forble den nøyaktige prosessen med AGE/RAGE på ROS-generering unnvikende på grunn av de sterkt begrensede undersøkelsene, men det er en økende mengde bevis som tyder på at AGE-RAGE-signalering bidro mye til NOX-aktivering [19].
Bortsett fra de ovennevnte faktorene, var AGE-overuttrykk assosiert med ikke-diabetisk progresjon av nyrelidelser også, slik som fedme [93] og høy alder [94]. RAGE knockout kan lette skadegjenoppretting, noe som understreker viktigheten av RAGE-blokade som en potensiell terapeutisk tilnærming [94,95]. Det er verdt å merke seg at selv om det faktum at en reduksjon av RAGE har vært medvirkende til å beskytte mot fedme og aldring hos mus er plausibel, gjenstår det å fastslå dypere studier siden tilgjengelige dyremodeller ofte ikke fullt ut kan rekapitulere relevante menneskelige sykdommer, og dermed lovende terapier som fører til fordømmelsesregresjon kan ikke oversettes direkte til strategi hos mennesker.
2.7. MikroRNA
Funksjonelle studier har vist at mikroRNA-dysregulering er årsakssammenheng i utallige sykdommer, med mikroRNA-er som fungerer som aktivatorer eller suppressorer, og innsikt i rollene til mikroRNA-er i sykdomsprogresjon har gjort mikroRNA-er attraktive mål for terapeutiske modaliteter [96–99]. Her fremhever vi bare mikroRNA-21, -205 og -153 som spiller en sentral rolle ved nyresykdommer.
Tallrike studier indikerte at mikroRNA-21 bidro til patogenesen av fibrose i flere organer som eksemplifisert av nyrene via medierende metabolske veier som var av fremtredende betydning for ROS-produksjon samt ATP-generering og inflammatorisk signalering [100], mens mikroRNA -21-hemming eller knockout kan beskytte mot fibrogenese som respons på nyreskade [101]. Dessuten var fibroseassosiert mikroRNA-21 de mest oppregulerte mikroRNA-ene i dyremodeller for allogen nyretransplantasjon, hvis antagonisme hadde gunstige effekter på kronisk nyre-allotransplantat-dysregulering, og fremhever mikroRNA-demping kan være et lovende terapeutisk alternativ hos pasienter etter nyre. transplantasjon ved å stanse progresjonen av kronisk nyre allograft dysfunksjon [102]. Ikke desto mindre er den nye konsensusen om at både overekspresjon og undertrykkelse av mikroRNA-21 kan akselerere basal, så vel som maksimal mitokondriell respirasjon, stadig mer anerkjent [103], som er ganske forskjellig fra tidligere undersøkelser. Til sammen er det så langt en mangel på relevante studier om det optimale nivået av mikroRNA-21 i klinisk bruk, og den terapeutiske effekten av mikroRNA{10}}-demping hos mennesker er fortsatt en enorm utfordring på grunn av den alvorlige begrensede undersøkelser.
En reduksjon av mikroRNA-205 i celler var utsatt for oksidativt stress, hvis tilskudd lindret nyreskade, noe som tyder på at mikroRNA-205 kan være et nytt terapeutisk mål for akutt nyreskade og kronisknyresykdom[104]. Forbløffende nok er dette den eneste gangen mikroRNA-205 har blitt studert i renale tubulære celler under oksidativt stress, og effektiviteten til mikroRNA-205 for å reversere nyreskade gjenstår å fastslå. Liu et al. avdekket Pb-indusert redoks-signalering i rottenyrer ble dempet ved behandling av druefrøprocyanidinekstrakt gjennom Nrf2-signalveiaktivering og mikroRNA-153-undertrykkelse for første gang [105], og ga ny innsikt i forebygging og regresjon av Pb-indusert nefrotoksisitet. Dessverre, selv om antioksidasjonen av druekjerneprocyanidin for å redusere nyreskade har blitt ytterligere validert i en serie studier, ble potensialet for mikroRNA-153-hemming sjelden dekket, noe som sterkt hindret deres kliniske bruk [106].
2.8. Vitagenes
Oksidativt stress kan bidra til aldrende nyrer ognyresykdommervia modulering av vintage-systemet. Vitagene-systemet er ansvarlig for generering av cytobeskyttende varmesjokkproteiner og beskytter mot oksidativt stress ved å fungere som et overordnet intracellulært redokssystem [107]. Redokssignalering bruker mye til kognitiv svikt [108,109] og målrettet terapi som tar sikte på å begrense aldersrelaterte endringer kan lette kliniske utfall så vel som overlevelsesfordeler [110,111]. Økende bevis har kastet lys over den uventede rollen til årganger i å formidle aldring og nevrodegenerative sykdommer formidlet av varmesjokkproteiner [112], som dramatisk utvider våpenet vårt utover tradisjonelle strategier for å vinne flere kamper mot høy alder.
Tatt i betraktning det fremtredende forholdet mellom årgangsrestaurering og langsiktig overlevelse i nevrodegenerative sykdommer ved å redusere frie radikal-indusert cellulær skade [112–114], er det svært rimelig å postulere at terapeutisk målretting mot årganger gir et nytt paradigme innen antioksidantmodaliteter, som kan hjelpe vår forståelse mellom redokssignalering og aldrende nyre. Dessverre er det så langt mangel på tilstrekkelig kunnskap om årganger pånyresykdommersiden det dominerende synet på de antioksidative effektene av årganger veier tungt mot nevrodegenerative sykdommer. Derfor forventes dypere undersøkelser å utvikle seg mot terapeutisk utvikling for intervensjon av nyresykdommer.
3. Terapeutiske muligheter for naturlige produkter i aldrende nyre og nyresykdom
Naturlige produkterog deres relevante sekundære metabolitter har vist seg å være den fruktbare grunnen for medikamentoppdagelse og farmasøytisk utnyttelse [31,62,115]. Videre har nyere fremskritt av kraftige analytiske plattformer basert på genomikk, proteomikk og metabolomikk så vel som bioinformatikk blitt brukt allestedsnærværende for å avsløre bioaktivitetene til utalligenaturlige produkter[116–119]. En voksende mengde studier støttet dettenaturlige produkterbør revurderes siden bivirkningene av tilgjengelige kommersielle legemidler medførte risiko og begrenset bruken av dem sterkt. Omtrent halvparten av legemidlene godkjent av FDA fra 1981 til 2014 ble anerkjent å værenaturlige produkterog deres derivater [120]. I dette scenariet viser vi en serie forbindelser som ble isolert franaturlige produktermed terapeutiske potensialer hos pasienter med aldrende nyre ognyresykdomved å forstyrre de ovennevnte meklere (tabell 1).
Diabetisk nefropati er dypt implisert i etiologien til sluttstadietnyresykdom, og terapeutiske strategier for å begrense progresjonen forblir begrenset [16,121]. Selv om molekylære signalmekanismer som bidro til progresjonen av diabetisk nefropati var blitt belyst, ble forskjellige nefroprotektive midler med lovende fremtid mislyktes i kliniske studier, noe som understreker en utilstrekkelig forståelse av patologiske veier [122]. I tillegg spilte oksidativt stress en sentral rolle i patogenesen av diabetisk nefropati, og en grundig forståelse av oksidativt stress kan bane vei for fremgang av terapeutiske midler mot diabetisk nefropati [4]. De viktige funnene avnaturlige produktermot diabetisk nefropati ble beskrevet [123,124]. Scutellarin [125] samt Schisandrin B [126] og Myrciaria cauliflora-ekstrakter [127] kan lindre diabetisk nefropati ved å aktivere Nrf2 eller hemme RAS-signalveien. Moutan Cortex hadde terapeutiske effekter mot nyredysregulering via TGF- hos rotter med diabetisk nefropati [128]. Dessuten var AGE-RAGE også intimt involvert i progresjonen av diabetisk nefropati, og diphlorethohydroxycarmalol, en polyfenol isolert fra Ishige Okamura, lindret nyreskade ved å forhindre AGE-generering i HEK-celler, som kan bli forfulgt som et potensielt terapeutisk middel hos pasienter med diabetikere. nefropati [129]. Hou et al. demonstrerte at salvianolsyre A forhindret diabetisk nefropati ved å begrense AGE-RAGE-NOX4 med validert sikkerhet for første gang [19], noe som dramatisk akselererte fremskritt innen medikamentoppdagelse siden utallige forbindelser angående AGE-RAGE-hemming og diabetisk nefropati-regresjon hadde blitt trukket tilbake fra kliniske studier på grunn av utilfredsstillende sikkerhet [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] og chrysin [134] kan redusere nyreskade gjennom AGE/RAGE eller Nrf2-Keap1 i dyremodeller av diabetisk nefropati. I tillegg spilte resveratrol også en avgjørende rolle i å beskytte mot diabetisk nyrefibrose [135], aldrende nyre [66] og nyreskade [136,137] i dyremodeller. Ikke desto mindre er den kliniske anvendelsen av resveratrol fortsatt en enorm utfordring på grunn av de ugunstige farmakokinetiske og biokjemiske egenskapene, mens resveratrolkonjugater kan være et nytt paradigme i utviklingen av farmasøytisk utnyttelse, som har vist seg å være mer effektivt enn resveratrol i human neuroblastom SH SY5Y-celler [138].
Cistanchekan behandle nyresykdom og forbedre nyrefunksjonen
Fibrose er en kronisk prosess som respons på overdreven betennelse og epitelskade og representerer den vanlige prosessen for nesten alle progressive nefropatier [34]. Nrf2-Keap1 er av stor betydning for fibroseoppløsning, og curcumin rettet mot å gjenopprette Nrf2-aktivitet kan effektivt dempe fibrogenese i dyremodeller med 5/6 nefrektomi [139]. TGF- og RAS spiller også viktige roller i patogenesen av fibrose [32]. Mou et al. viste at Schisandrin B kunne forsinke nyrefibrose ved å hemme TGF-signalering for første gang [126], noe som gir ytterligere bevis til tidligere studier. Våre tidligere studier avdekket at noen vanndrivende tradisjonelle kinesiske medisiner, som Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] og Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], viste gode terapeutiske effekter på fibrose. Poricoic acid ZG og ZH viste sterke hemmende effekter mot nyrefibrose sammenlignet med poricoic acid ZF via modulerende TGF-/Smad3 og angiotensin II, som kan være forårsaket av deres forskjellige kjemiske strukturer i karboksylgrupper og den første seks-leddede ringen [150]. I tillegg, gitt den ufullstendige effekten av tradisjonell RAS-blokkering inyresykdommer, er det av største betydning å utvikle nye terapier som samtidig retter seg mot flere RAS-komponenter. Poricoic acid ZA reduserte signifikant tubulointerstitiell fibrose ved å hemme oppreguleringen av renin, angiotensinogen, angiotensin-konverterende enzym, angiotensin II type 1-reseptor og TGF-/Smad-vei [18]. De secolanostantetrasykliske triterpenoidene poricoic acid ZC og ZD beskyttet effektivt mot nyrefibrose ved samtidig å målrette mot alle RAS-komponenter enn lanostantetracyclic triterpenoid poricoic acid ZE, noe som indikerer at forbindelser med secolanostance-skjeletter kan fungere bedre mot fibrogenese enn de med lanostance-skjeletter som kan utnyttes for nye skjeletter. RAS-hemmere [151]. Dessuten kan 25-O-Methylalisol F, isolert fra Alisma Orientale, dempe tubulointerstitiell fibrose ved å målrette mot flere RAS-komponenter uten bemerkelsesverdig proliferativ eller cytotoksisk effekt på NRK-52E-celler, noe som gir ny innsikt i utviklingen av nye terapeutisk intervensjon mot fibrose og RAS-blokade [17].
Naturlige produkterogså utviklingshemmet kronisknyresykdom[152], nyresvikt [153,154] og nefrotoksisitet [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge er ennaturlig produktmed tusen års klinisk anvendelse [156]. Salvia miltiorrhiza-ekstrakt kan betydelig lindre adenin-indusert kronisk nyresvikt gjennom NOX/ROS og TGF-/Smad signalveier [157], som gir ytterligere bevis for inkorporering avnaturlige produkterinn i den fremtidige studien mot kronisk nyresvikt. Poricoic acid A, isolert fra Poria cocos, redusert kronisknyresykdom[158] og overgangen fra akutt nyreskade til kronisknyresykdomved å regulere Nrf2-signaleringskaskaden [159]. Ergone, en hovedforbindelse av Polyporus umbellatus, stoppet tubulær skade og forhindret ytterligere tubulointerstitiell fibrose ved å blokkere TGF-signaltransduseren [160]. Videre er byrden av utallige sykdommer som kan tilskrives tungmetallforurensning, i ferd med å bli et globalt helseproblem [161]. Studier rettet mot å undersøke sammenhengen mellomnaturlige produktersamt oksidativt stress og metallindusertnyresykdommerkan hjelpe utviklingen av farmasøytisk utnyttelse. Liu et al. demonstrerte at druefrøprocyanidinekstrakt hadde potensialet til å dempe Pb-indusert oksidativt stress ved å undertrykke mikroRNA-153 og aktivere Nrf2-signalveien for første gang, noe som ga nye terapeutiske mål for Pb-indusert nefrotoksisitet [105]. Dessverre, selv om ekstraktene av Salvia miltiorrhiza og druekjerneprocyanidin har gjort overlevelse mulig for pasienter med kronisk nyresvikt og nefrotoksisitet, er det mangel på tilstrekkelig kunnskap om aktive ingredienser og deres potensielle bivirkninger, noe som sterkt begrenser den kliniske bruken.
Cistanche-fordelernyrer
4. Avsluttende merknader
Nyresykdomer en global byrde som alvorlig hemmer nyrefunksjonen med aldring uavhengig av etiologi, og en grundig forståelse av patologiske mekanismer kan tillate sykdomsoppløsning. Oksidativt stress spiller en sentral rolle i patogenesen av utallige nyresykdommer, mens avklaringen av underliggende mekanismer forblir unnvikende, noe som indikerer at det er et presserende behov for dypere studier. I denne gjennomgangen forklarte vi noen viktige fremskritt innen mediatorer av aldrende nyre ognyresykdomsom kan være mottagelig for utvikling av terapeutisk målretting, inkludert NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGEs samt mikroRNA og vitagener.
Det er verdt å merke seg, gitt de alvorlige bivirkningene av eksisterende kommersielle medisiner,naturlige produkterblir i økende grad anerkjent som en ny alternativ kilde for oppdagelse av legemidler. Vi trekker frem en rekkenaturlige produktermed fremtredende terapeutiske effekter i aldrende nyre ognyresykdommerved å forstyrre ovennevnte faktorer. En serie porikosyrer, isolert fra Poria cocos, og Salvia miltiorrhiza-ekstrakt har blitt studert i humane nyreproksimale epitelceller. I tillegg ble den terapeutiske effekten av diphlorethohydroxycarmalol også undersøkt i humane embryonale nyrecellelinjer. Spesielt viste porikosyrer ingen bemerkelsesverdig cytotoksisk effekt på HK-2-celler ved den terapeutiske dosen, noe som gir næring til betydelig entusiasme fornaturlige produktersom en lovende skattekiste for oppdagelse av medikamenter, spesielt innenfor arenaen for anti-fibrotiske studier. Dessuten har nylig suksess i tekniske fremskritt, illustrert av metabolomikk-veiledede fraksjoneringsverktøy, brakt fornyet entusiasme for at den bioaktive strukturen tilnaturlige produkterkan screenes ved fraksjonering ved hjelp av databaser [162], noe som hovedsakelig reduserer kostnadene ved utvikling av legemidler. I tillegg er det generelt akseptert at omvendt farmakokinetikk hjelper til med å avklare nøkkelspørsmål i legemiddeloppdagelse fra ulikenaturlige produktermed påviste kliniske fordeler [163], noe som dramatisk letter tempoet til aktive ingredienser i klinisk praksis siden en betydelig del avnaturlige produkterbrukes som ekstrakter. Ikke desto mindre, gitt det faktum at tilgjengelige dyremodeller ikke kan rekapitulere menneskelige sykdommer adekvat, nåværende effektiv behandling av andrenaturlige produkteri dyremodeller kanskje
ikke direkte omsettes til terapier hos mennesker og relevante studier gjenstår å fastslå, noe som er en forutsetning før klinisk anvendelse.
Utvilsomt,naturlig produkter en verdifull skattekiste for nye legemidler, mens noen problemer begrenser utviklingen deres sterkt. Den vanskeligste hindringen er mangelen på godt utformede, randomiserte, placebokontrollerte studier på mennesker, som gjør det vanskelig å nå den kliniske applikasjonen. I tillegg er sikkerheten tilnaturlige produkterer et annet viktig spørsmål sidennaturlige produkterbrukes først og fremst som ekstrakter eller resepter, mens de aktive ingrediensene sjelden dekkes. Med tanke på detnaturlige produkterikke kan brukes på mennesker før riktig klinisk bevis, er det en intens drivkraft for å kombinere farmakologisk utnyttelse med identifisering av bioaktive komponenter. Når disse hindringene er utryddet, bruknaturlige produktersom en alternativ kilde for å utnytte nye stoffer vil være tilgjengelig.
Cistanchehjelp til behandling av nyresykdom
Erklæring om motstridende interesser
Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt.
Anerkjennelser
Denne studien ble støttet av National Natural Science
Stiftelsen av Kina (nr. 81673578, 81872985, 81603271).
Referanser
[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Chronic kidney disease, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.
[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Molecular insights in genomomfattende assosiasjonsstudier av kroniske nyresykdomsdefinerende egenskaper, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.
[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., Sammenhengen mellom fysisk funksjon og fysisk aktivitet med dødelighet av alle årsaker og uønskede kliniske utfall ved ikke-dialyse kronisk nyresykdom: en systematisk oversikt, Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209–226.
[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diabetisk nefropati: er det en rolle for oksidativt stress? Free Radic. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.
[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., Nedsatt autofagi bygger bro mellom lysosomal lagringssykdom og epiteldysfunksjon i nyrene, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.
[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, et al., Renal denervering demper hypertensjon og nyredysfunksjon i en modell av kardiovaskulær og nyresykdom, som er assosiert med redusert NADPH og xanthine oxidase aktivitet, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.
[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein lindrer nyreskade gjennom demping av betennelse og oksidativt stress hos overvektige insulinresistente rotter, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.
[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., Gen- og proteinuttrykk og metabolomikk viser aktivert redokssignalering og Wnt/-catenin-veien er assosiert med metabolittdysfunksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.
[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, et al., Forsterket O-GlcNAc-signalering via glukosamin demper oksidativt stress og apoptose etter kontrastindusert akutt nyreskade hos rotter, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.
[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Metabolomics-innsikt i aktivert redokssignalering og lipidmetabolismedysfunksjon i kronisk nyresykdomsprogresjon, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.
og så videre.
