Kan SARS-CoV-2-infeksjon føre til nevrodegenerasjon og Parkinsons sykdom? Del 2

3.2. SARS-CoV-2 Nevropatologi

Generelt er nevropatologiske kjennetegn ved covid-19 obduksjonstilfeller diffust ødem, gliose med aktivering av mikroglia og astrocytter, iskemiske lesjoner, intrakranielle blødninger, arteriosklerose, hypoksisk-iskemisk skade, encefalitt/meningitt og diffus betennelse [34,35 ].

Fordi diffust ødem kan forårsake en rekke fysiske symptomer, inkludert tretthet, overfladisk pust, hodepine, svimmelhet, etc., ignorerer folk ofte dets innvirkning på hukommelsen. Noen studier har funnet at symptomer på ødem ofte fører til dårlig hukommelse hos mennesker fordi det påvirker hjernefunksjonen og blodsirkulasjonen.

Først må vi forstå hva diffust ødem er. Det er en tilstand forårsaket av overflødig væske i kroppen. Det kan være forårsaket av kardiovaskulær sykdom, nyreproblemer, leversykdom eller visse medisiner. Symptomer på diffust ødem inkluderer generelt ødem, hevelser i hender og ankler, abdominal ødem, etc.

Forskning viser at ødemsymptomer kan forårsake en rekke reaksjoner i folks hjerner, noe som fører til en nedgang i kognitive evner og hukommelse. For eksempel kan symptomer på ødem forårsake iskemi og hypoksemi i hjernen, noe som kan føre til død av nerveceller i hjernen og deretter påvirke folks kognitive funksjoner. Samtidig vil ødemsymptomer også føre til at det samler seg en stor mengde væske i menneskekroppen, noe som vil påvirke balansen av salter, hormoner og andre stoffer, og påvirke folks kognitive evne og hukommelse ytterligere.

Men å inkludere positive tanker kan hjelpe oss å forbedre de negative effektene av diffust ødem, og dermed forbedre hukommelsen vår. For eksempel kan vi forbedre ødemsymptomer gjennom en sunn livsstil, som et fornuftig kosthold og moderat trening. I tillegg kan noen teknikker for å regulere følelser, som dyp pusting, yoga og meditasjon, også hjelpe oss med å redusere symptomene på ødem og dermed forbedre hukommelsen.

I tillegg kan vi også forbedre hukommelsen gjennom noe kognitiv trening, som å lese, lære nye ting, spille intellektuelle spill osv. Disse øvelsene kan hjelpe oss med å forbedre vår tenkning og konsentrasjon, og dermed forbedre de negative effektene av ødemsymptomer.

Diffust ødem påvirker folks hukommelse, men vi kan overvinne effektene med positiv tenkning og livsstil. Gjennom denne innsatsen kan vi opprettholde en sunn kropp og skarp hukommelse, forbedre livskvaliteten vår og gjøre oss mer tilfredse og lykkelige. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernens funksjon

Pasienter som led av alvorlig COVID-19 viste en reduksjon i antall nevroner og en økning i antall aktiverte mikrogliaceller og astrocytter, samt høyere nivåer av proinflammatoriske cytokiner målt med qPCR [36]. Tilsvarende hypotesen om hematogen invasjon inn i hjernen, Paniz-Mondolfiet al. oppdaget viruset i kapillært endotel og nevroner i frontallappens vev fra en pasient med COVID-19 [11,37].

Viruset ble ikke observert i gliaceller in vivo [11]. En annen gruppe fant på samme måte at SARS-CoV-2 favoriserte CNS-endotelceller med ACE2-reseptoren uttrykt i glatte muskelceller i blodkar [38 ].

Småkarsykdom ble identifisert i fem av ni covid-19 obduksjonstilfeller; SARS-CoV-2 ble imidlertid bare påvist i ett tilfelle ved bruk av immunhistokjemi [39]. Påvisning av SARS-CoV-2i hjernen ved hjelp av PCR var like vanskelig; den høyeste virusmengden ble dokumentert i luktepæren, mens SARS-CoV-2 PCR gjentatte ganger var negativ i substantianigra [30,34,40].

Viral tilstedeværelse påvises imidlertid sjelden ved viral encefalitt generelt (f.eks. ved herpesvirus-, arbovirus- eller enterovirus-indusert encefalitt) [6]. Hjernen til COVID-19 obduksjonstilfeller viste mikroglial aktivering i luktepæren , frontal cortex, hippocampus og mest fremtredende i hjernestammen, mens lymfocytter ikke så ut til å være aktivert [39].

Interessant nok viste pasienter med tidligere delirium under COVID-19 mer mikroglial aktivering i hippocampus [39]. Pasienter med og uten sepsis kunne ikke skilles nevropatologisk, noe som motsier den vanlige hypotesen om at nevropatologi utvikler seg sekundært til en cytokinstorm under septisk sykdom [39].

3.3. SARS-CoV-2 Nevroinflammasjon/biomarkører

Bortsett fra den direkte påvirkningen av SARS-CoV-2 på hjernen ved invasjon i CNS, er sekundære effekter på cerebrale funksjoner på grunn av systemiske endringer i sykdomsforløpet mye diskutert.

Undersøkelser av hjernevev, biovæsker og den systemiske reaksjonen viste en (nevro-)inflammatorisk respons utløst av COVID-19. Flere cytokiner ble funnet å være forhøyet i blodet under akutt COVID-19, mens økte nivåer av pro-inflammatoriske markører ble ikke påvist i cerebrospinalvæsken (CSF) [41]. Serumnivåer av IL-4, IL-10, IL-6 og IL1 var forhøyet hos COVID-19pasienter [33,42,43]. IL-1- og IL-6 er kjent for å utløse nevroinflammasjon [9].

SARS-CoV-2-antistoffer ble ofte påvist i CSF hos COVID-19-pasienter, selv om dette ikke beviser intratekal antistoffproduksjon [41,44,45]. Påvisning av viruset via PCR fra CSF var umulig i de fleste tilfeller [41,44,45].

Bare noen få forfattere beskrev sporadiske positive resultater i SARS-CoV-2 PCR fra CSF hos pasienter med alvorlige symptomer [46–48].

Analyse av markører som indikerer CNS-lesjoner avslørte forhøyede nivåer av neurofilamentlight chain (NfL) og glial fibrillært surt protein (GFAP) i plasma hos pasienter med moderat til alvorlig COVID-19 [17,49]. I tillegg hadde tre av åtte pasienter med alvorlig COVID-19 tegn på en forstyrret blod-hjerne-barriere, én hadde en spesifikk intratekal antistoffsyntese og fire var positive for 14-3-3 i CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 celler/µL) i 36 % av 15 og 17 % av 409 tilfeller [30,50].

På den annen side rapporterte en saksserie med 13 pasienter med COVID-19 og encefalopati eller anfall CSF-pleocytose i bare ett tilfelle, tilsvarende en studie med 18 pasienter med COVID-19 og nevrologiske komplikasjoner som oppdaget pleocytose i fire tilfeller og rapporterte at alle fire var sannsynlige på grunn av blodforurensning [51,52].

Sun et al. undersøkte lasten av nevronal-anrikede ekstracellulære vesikler og fant interessant nok forhøyet NfL, amyloid-, neurogranin, tau og fosforylert tau inCOVID-19-pasienter som impliserte mulige nevrodegenerative prosesser [42].

Ta med hjem meldinger fra kapittel 1 (avsnitt 3):1. Det er sannsynlig at SARS-CoV-2 kan være nevrotropisk siden dette ble vist for andre humane koronavirus (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) tidligere.2.

Det er tre mulige ruter for SARS-CoV-2 nevroinvasjon: Den transneuronale ruten via luktnerven, den hematogene ruten via vaskulært endotel eller en permeabel blod-hjerne-barriere, og den "trojanske hestemekanismen" ved infiltrasjon av immunceller og påfølgende invasjon i CNS via diapedesis.3. Nevropatologisk fører SARS-CoV-2 til mikroglial aktivering i distinkte CNS-områder.4. SARS-CoV-2 utløser en nevroinflammatorisk respons med økte serumnivåer av flere cytokiner (f.eks. IL-1, IL-6) og forhøyede markører som NfL og GFAP i CSF som indikerer CNS-lesjoner.

4. Kapittel 2

Viral infeksjon og nevrodegenerasjon

I tillegg til COVID-19-pandemien, er det omfattende (epidemiologisk) bevis som knytter andre virusinfeksjoner til nevrodegenerative sykdommer, spesielt PD og AD, som vil bli gjennomgått i de følgende kapitlene.

Ideen om at virusinfeksjoner kan fremme nevrodegenerasjon utviklet seg først med encefalitt lethargica etter den spanske influensaepidemien på begynnelsen av det 20. århundre [53]. Siden den gang har en sammenheng mellom infeksjoner og nevrodegenerative sykdommer blitt antatt gjentatte ganger. En metaanalyse av 287 773 PD-pasienter og 7 102 901 kontroller avslørte at individer med rapporterte infeksjoner i fortiden hadde en forhøyet risiko for PD (oddsforhold, 1,20) [54].

Denne effekten skyldtes først og fremst bakterielle infeksjoner [54]. I tråd med dette fant en nyere studie en "høyere infeksjonsbelastning" definert av eksistensen av flere antistoffer mot forskjellige virus og bakterier i blodet til PD-pasienter [55]. Mer spesifikt ble PD-risiko vist å være forhøyet etter VZV-infeksjon (justert hazard ratio, 1,17) og PD-pasienter var oftere seropositive for EBV [56,57].

HCV er en veletablert risikofaktor for PD i likhet med HSV-1-infeksjon for utvikling av AD [58–61]. Influensavirus ble brakt inn i sammenheng med PD siden encefalitt lethargica hadde en parkinson-fenotype, og et influensavirus ble foreslått som smittestoff for spanskesyken [53].

Videre førte H1N1-infeksjon til vedvarende mikroglialaktivering som et tegn på kronisk nevroinflammasjon hos villtypemus [62]. H5N1 ledet følgelig til mikroglial aktivering og -synukleinaggregering i mus, noe som resulterte i tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra, som er anerkjent som det patologiske kjennetegnet til PD [63]. Videre ble influensa A-viruset påvist postmortem i substantia nigra hos PD-pasienter [64].

En fersk case-kontroll studie med data fra det danske nasjonale pasientregisteret viste at en influensadiagnose var assosiert med utviklingen av PD opptil ti år senere (oddsforhold 1,73) [65].

Det er derfor mistanke om en sterk assosiasjon mellom influensavirus og PD, men den må belyses ytterligere. Japansk encefalittvirus forårsaker en parkinsonfenotype under akutt sykdom, men til og med vedvarende parkinsonisme med MR-lesjoner i substantia nigra ble observert tre til fem år etter virusinfeksjon [66 ].West Nile virus kan også indusere parkinsonisme under akutt infeksjon.

I postmortemstudier ble forhøyede -synukleinnivåer påvist hos pasienter infisert med West Nilevirus [57,67,68]. En interessant hypotese om funksjonen til -synuclein ble utviklet i en -synuclein-knockout-musemodell etter West Nile-infeksjon [67].

Fraværet av -synuklein i denne modellen førte til katastrofal sykdomsprogresjon, noe som tyder på en beskyttende rolle for -synuklein mot virusinfeksjon [57,67]. Det ble postulert at -synuclein entrapsvirale partikler som en cellulær forsvarsmekanisme, som vedvarer etter infeksjonen som fører til dens patologiske aggregering og påfølgende nevrotoksiske effekter.

Den samme mekanismen ble foreslått for -amyloid, som kan fange inn HSV-1 og hemme dets virale replikasjon og inntreden in vitro og in vivo [69,70]. HSV-1-infeksjon var implisert som en sykdomsrisikofaktor først og fremst ved AD, men også ved PD i forskjellige in vitro- og in vivo-undersøkelser [71,72]. A2. 56- ganger økt risiko for å utvikle demens ble rapportert i en retrospektiv kohortstudie med 8362 pasienter med akutte HSV-1- eller HSV-2-infeksjoner [60].

En fase 2-studie som undersøker om valaciklovir kan bremse progresjonen av AD hos pasienter med HSV-1pågår for tiden (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Det er forskjellige studier som tyder på involvering av det adaptive immunsystemet i utviklingen av nevrodegenerasjon. Genomomfattende assosiasjonsstudier har funnet en assosiasjon av spesifikke store histokompatibilitetskompleks II-genalleler med PD og T-celler fra PD-pasienter ble vist å reagere på -synukleinepitoper [73].

En annen gruppe viste at Th17-T-celler bidrar til PD-patogenese i en cellekulturmodell av PD ved bruk av induserte pluripotente stamceller (iPSCs) [74]. Nylig ble T-celler funnet å være ved siden av Lewy-legemer og dopaminerge nevroner i hjernen til Lewy-body-demenspasienter, og stimulering av CD4+ T-celler med en fosforylert -synukleinepitop resulterte i økt IL-17 produksjon som et tegn på et Th17-svar [75].

Ta med deg meldinger fra kapittel 2 (avsnitt 4):1. Flere epidemiologiske studier knytter ulike (virale) infeksjoner til PD, da personer med visse infeksjoner har en forhøyet risiko for PD.

2. Proteinet -synuklein kan fysiologisk fungere som en infeksjonsforsvarsmekanisme, som fanger virale partikler, noe som kan føre til dets patologiske aggregering og påfølgende nevrotoksiske PD-effekter.

3. Det adaptive immunsystemets involvering i utviklingen av nevrodegenerative sykdommer har blitt stadig mer implisert og støtter hypotesen om at infeksjoner og dermed aktivering av immunsystemet kan utløse nevrodegenerative kaskader.

5. Kapittel 3

5.1. Generelle implikasjoner av SARS-CoV-2 i nevrodegenerasjon

De tidligere diskuterte mekanismene for viral nevrotropisme og nevroinflammasjon reiser spørsmålet om langsiktig nevrodegenerasjon må forventes etter COVID-19 sykdom.

SARS-CoV-2 og potensielt patogene proteiner involvert i nevrodegenerasjon har blitt koblet sammen av forskjellige studier. Det ble observert at piggproteinreseptorbindingsdomenet binder seg til heparin og heparinbindende proteiner inkludert amyloid-, -synuklein,tau, prion og TDP-43, noe som kan initiere den patologiske aggregeringen av disse proteinene som resulterer i nevrodegenerasjon [76, 77].

Den samme mekanismen er beskrevet for HSV-1, som katalyserer aggregeringen av amyloid-in vitro og in vivo og er en veletablert risikofaktor for AD [76,78]. Nylig ble det demonstrert at virale partikler (inkludert SARSCoV-2 piggprotein) letter spredningen av protopatiske frø ved å endre intercellulær lastoverføring [79]. Virus bruker forskjellige strategier for å ta kontroll over vertscellulære funksjoner, som å forstyrre autofagi og mitokondrielle eller lysosomale funksjoner, som også er involvert i utviklingen av nevrodegenerativ sykdom [80].

SARS-CoV-2 endrer autofagi og mitokondrielle og lysosomale funksjoner i infiserte lungeceller [81]. Videre kan virale endringer i proteostasen til vertscellen føre til akselerert "aldring" av det infiserte vevet, som deretter kan øke nevrodegenerative prosesser som er vanlige i aldrende celler [80].

Ferrosenescens er en jernmediert for tidlig aldringsprosess av celler som resulterer i en jernindusert forstyrrelse av DNA-reparasjon og dermed i nevrodegenerasjon [82]. Et interessant aspekt ved virale evner er induksjon av ferrosenescens i vertsceller for å lette viral replikasjon [82]. Disse dataene støtter oppfatningen om at SARS-CoV-2-infeksjoner kan indusere endringer som fremmer nevrodegenerative kaskader.

5.2. COVID-19 og mulige mekanismer knyttet til Parkinsons sykdom

Flere koblinger mellom COVID-19 og utviklingen av PD er utdypet i denne delen.

I 1985 ble det observert at infeksjon av mus med musehepatittvirus (som ble identifisert som en murin analog av den humane Coronaviridae) resulterte i mildencefalitt og avsetning av virale antigener hovedsakelig i kjernen subthalamic og substantia nigra [83].

Dette førte til påfølgende gliose i disse regionene, noe som tyder på en sammenheng mellom viruset og PD/postencefalittisk parkinsonisme [83]. Antistoffer mot Coronaviridae ble funnet å være forhøyet i CSF hos PD-pasienter sammenlignet med kontroller så tidlig som i 1992 [84]. Så langt har det blitt rapportert tre kasusrapporter av PD-utbrudd i rett tid korrelert med COVID-19 sykdom; en klar årsakssammenheng kunne imidlertid ikke etableres [85].

To tilfeller av pasienter som utviklet covid-19-assosiert hjernebetennelse med progressivatypisk parkinsonisme og FDG-PET-endringer som minner om postencefalitisk parkinsonisme ble nylig publisert [86]. Flere mekanismer som covid-19 kan bidra til utvikling av PD ble tidligere gjennomgått og diskutert: Vaskulære fornærmelser i det nigrostriatale systemet kan føre til påfølgende parkinsonisme [87].

Dessuten utløser cytokinstormen assosiert med alvorlig covid-19 nevroinflammasjon og, senere, nevrodegenerasjon [33,87]. Systemiske nivåer av IL-6 er forhøyet i COVID-19, og en liten prospektiv observasjonsstudie viste at et høyere nivå av IL-6 var assosiert med økt risiko for å utvikle PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com