Cardiac PI3K P110-demping forsinker aldring og forlenger levetid

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) er en nøkkelkomponent i insulinsignalveien som kontrollerer cellulær metabolisme og vekst. Tap av funksjonsmutasjoner i PI3K-signalering og andre nedstrømseffektorer av insulinsignalveien forlenger levetiden til forskjellige modellorganismer. Imidlertid ser pro-longevity-effekten ut til å være kjønnsspesifikk og unge mus med redusert PI3K-signalering har økt risiko for hjertesykdom. Derfor er det fortsatt unnvikende om PI3K-hemming er en gyldig strategi for å forsinke aldring og utvide helsespennet hos mennesker. Vi har nylig demonstrert at redusert PI3K-aktivitet i kardiomyocytter forsinker hjertevekst, noe som forårsaker subnormal kontraktilitet og kardiopulmonal funksjonell kapasitet, samt økt risiko for dødelighet i ung alder. I sterk kontrast, hos gamle mus, reduserte eksperimentell demping av PI3K-signalering den aldersavhengige nedgangen i hjertefunksjon og forlenget maksimal levetid, noe som tyder på en bifasisk effekt av PI3K på hjertehelse og overlevelse. De kardiale antialdringseffektene av redusert PI3K-aktivitet falt sammen med forbedret oksidativ fosforylering og krevde økt autofagisk fluks. Hos mennesker viste eksplanterte sviktende hjerter økt PI3K-signalering, som indikert av økt fosforylering av serin/treonin-proteinkinase AKT. Derfor kan hjertespesifikk målretting av PI3K i slutten av livet ha et terapeutisk potensial ved hjertealdring og relaterte sykdommer.

Nøkkelord:PI3K, IGF1, insulinsignalering, kardiomyopati, hjertesvikt, aldring, autofagi, mitokondriell dysfunksjon

I følge relevante studier,cistancheer en vanlig urt som er kjent som "mirakelurten som forlenger livet". Dens hovedkomponent er cistanosid, som har ulike effekter som f.eksantioksidant, anti-inflammatorisk,ogfremme av immunfunksjonen. Mekanismen mellom cistanche oghud blekingligger i antioksidanteffekten til cistancheglykosider. Melanin i menneskelig hud produseres ved oksidasjon av tyrosin katalysert avtyrosinase, og oksidasjonsreaksjonen krever deltakelse av oksygen, så de oksygenfrie radikalene i kroppen blir en viktig faktor som påvirker melaninproduksjonen. Cistanche inneholdercistanoside, som er en antioksidant og kan redusere dannelsen av frie radikaler i kroppen, og dermed hemme melaninproduksjonen.

cistanche para que serve

Klikk på Cistanche Tubulosa Supplement

For mer info:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Forventet levealder fortsetter å stige over hele verden, og det samme gjør utbredelsen og den sosioøkonomiske belastningen av aldersrelaterte kroniske sykdommer. Blant disse er kardiovaskulære lidelser fortsatt den viktigste årsaken til tapte friske leveår og påfølgende dødelighet. Derfor er det nødvendig å definere de molekylære og cellulære mekanismene som dikterer tempoet i hjertealdringshastigheten for utvikling av nye intervensjoner som kan forbedre resultatene ved kardiovaskulær sykdom, utover å unngå tradisjonelle risikofaktorer. Hemmingen av den insulin/insulinlignende vekstfaktor-1 signalveien (IIS) er en evolusjonært bevart mekanisme for å forsinke organismealdring. Mutasjoner med tap av funksjon i nøkkelkomponenter i IIS-banen forlenger levetiden i ulike organismer, alt fra gjær til gnagere [1, 2]. Imidlertid ser omfanget av en slik anti-aldringseffekt ut til å avhenge av kjønnet og den genetiske bakgrunnen til testede dyr [3]. Siden IIS er nødvendig for normal vekst og metabolisme, må videre studier – på medisinerbare mål for IIS-banen og fortrinnsvis på en celletypespesifikk måte – avgjøre om hemming av IIS-banen er en gyldig og sikker strategi for å komprimere sykelighet i sent liv i mennesker. I denne forbindelse viser gamle mus med redusert hjerteaktivitet av fosfoinositid 3-kinase (PI3K), en viktig nedstrøms effektor av IIS-banen, bevart hjertefunksjon og redusert ekspresjon av senescensmarkører [4]. Derimot er unge mus med kardiomyocyttspesifikk undertrykkelse av PI3K mer utsatt for utvidet og iskemisk kardiomyopati, i det minste når de induseres kirurgisk i ung alder [5, 6]. For å løse disse forskjellige funnene utførte vi en omfattende langtidsstudie, der vi vurderte hjertehelsen og overlevelsen til to transgene musemodeller med økt eller redusert hjerte-PI3K-signalering gjennom hele livet [7].

Vi observerte at mus som har en inaktiv PI3K p110 isoform spesifikt i hjertemyocytter (dnPI3K) viser forsinket hjertevekst, subnormal kontraktilitet og svekket kardiopulmonal funksjonell kapasitet, noe som fører til en unormalt økt risiko for dødelighet tidlig i livet. I motsetning viste aldrende dnPI3K-mus en svekket aldersavhengig nedgang i systoliske og diastoliske hjertefunksjoner, bevart hjertefunksjonell reserve, redusert hjerteremodellering samt forbedret myokardbioenergetikk, som var assosiert med forlenget overlevelse i sene stadier. Mekanistisk sett falt forsinket hjertealdring hos dnPI3K-mus sammen med aktivert autofagisk fluks i hjertet. Autofagi-hemming ved bruk av det lysosomotrope middelet hydroksyklorokin opphevet de fleste fordelene som ble observert i gamle dnPI3K-hjerter, noe som indikerer at funksjonell autofagi har en årsaksrolle i de kardiobeskyttende effektene av redusert PI3K-aktivitet i slutten av livet.

cistanche amazon

Omvendt førte økt IIS-PI3K-signalering hos mus som overuttrykker den humane insulinlignende vekstfaktoren -1 i hjertemyocytter (IGF1Rtg) til økt hjertevekst, supranormal kontraktil funksjon og økt treningskapasitet. Imidlertid utviklet eldre IGF1Rtg-mus tegn på akselerert hjertealdring, som indikert av redusert kontraktilitet og forverret diastolisk dysfunksjon, noe som førte til innsatsintoleranse, kompromittert kardiopulmonal funksjonskapasitet, lungetetthet og kortere levetid. Eldre IGF1Rtg-mus viste også økt venstre ventrikkelfibrose så vel som alvorlig venstre atrial remodellering, noe som tyder på et aldersrelatert skifte fra fysiologisk hypertrofi mot hypertrofisk kardiomyopati. For tidlig hjertealdring hos IGF1Rtg-mus korrelerte med mitokondriell dysfunksjon og redusert antioksidativt potensial, sannsynligvis på grunn av blokkert hjerteautofagi. Til støtte for denne oppfatningen skjedde redusert autofagisk fluks før utviklingen av disse skadelige hjerteeffektene, mens reaktivering av autofagi ved hjelp av kalorirestriksjonsmimetikken spermidin forhindret forringelse av oksidativ fosforylering og stressmotstandsmekanismer, og derved bevarte hjertefunksjonen og beskyttet gamle IGF1Rtg-mus mot hjertemus. feil [8].

Funnene våre er sannsynligvis klinisk relevante fordi vi observerte hjerte-IGF1R-overekspresjon og økt fosforylering av serin/treonin-proteinkinase AKT i venstre ventrikkelprøver av pasienter med ikke-iskemisk dilatert kardiomyopati, noe som indikerer aktivert hjerte IIS-PI3K-signalering ved hjertesvikt. Nedstrøms for PI3K oppdaget vi et økt pattedyrmål for rapamycin (MTOR)-avhengig hemmende fosforylering av unc-51-som autofagiaktiverende kinase 1 (ULK1) [9]. Spennende nok, og i motsetning til sviktende menneskehjerter, viste donorer med kompensert hypertrofi (dvs. bevart funksjon, til tross for økt remodellering) ingen tegn til økt IIS-PI3K-signalering sammenlignet med alderstilpassede kontroller uten historie med hjertesykdom, noe som tyder på en potensiell beskyttende rolle av IIS-PI3K-hemming.

cistanche para que serve

I sum ser alder ut til å være en avgjørende faktor som definerer rollen til PI3K-signalering i hjertet. I ung alder er økt aktivitet av IIS-PI3K-aksen nødvendig for normal hjertevekst og utvikling. Senere i livet gir redusert PI3K-aktivitet imidlertid antialdringseffekter, sannsynligvis gjennom å prioritere kardiobeskyttende kvalitetskontrollmekanismer, som autofagi, fremfor overflødig hjertevekst (fig. 1). En slik bifasisk sammenheng mellom hjertehelse og IIS-PI3K-signalaktivitet forener tidligere motstridende studier [4, 6], og antyder at delvis hemming av PI3K kan være verdt å vurdere for behandling av hjertesvikt og andre aldersrelaterte kroniske sykdommer – om enn kl. en mye lavere og sikrere dosering enn den som brukes i kreftbehandling [10, 11]. Alternativt kan nye autofagi-induktorer og kalorirestriksjonsmimetika, som spermidin og nikotinamidadenindinukleotid (NAD pluss) forløpere [8, 12–14], tilby en lett tilgjengelig, og kanskje sikrere, strategi for umiddelbar testing hos hjertepasienter [15].

TAKK

Dette arbeidet ble finansiert av det østerrikske vitenskapsfondet (FWF) gjennom bevilgninger P27637-B28 og I3301-MINOTAUR til SS. MA erkjenner støtte fra Austrian Society of Cardiology (Präsidentenstipendium-ÖKG), Medical University of Graz (Start Fund) og EU-kommisjonen (H2020-MSCA-IF, nr. 101025118). GK støttes av Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Foreningen "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); en donasjon fra Elior; Equipex Onco-Pheno-Screen; European Joint Program on Rare Diseases (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, European Union Horizon 2020 Projects Oncobiome and Crimson; Fondation Carrefour; Eksklusivt utenlandsk ekspertprogram i Kina (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncology (ANR-18-IDEX-0001); Leducq Foundation; RHU Torino Lumière; Seerave Foundation; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Reparasjon og Tumor Immune Elimination (SOCRATE); og SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). Denne studien bidrar til IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT anerkjenner støtte fra MESI-STRAT-prosjektet (Grant Agreement 754688), PoLiMeR Innovative Training Network (Marie Skłodowska-Curie Grant Agreement 812616 ), ARDRE-programmet (Marie Skłodowska-Curie-tilskuddsavtale nr. 847681), som alle mottok midler fra Europa. Union Horizon 2020 Research and Innovation Program, og PARC-partnerskapet som har mottatt midler fra EUs Horizon Europe Research and Innovation Program under tilskuddsavtale nr. 101057014. AH er støttet av Tyrolean Science Fund (TWF; tilskuddsavtale F.33468/7) –2021).

cistanche para que serve

INTERESSEKONFLIKT

GK har hatt forskningskontrakter med Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK har vært konsulent for Reithera. GK sitter i styret for Bristol Myers Squibb Foundation France. GK er en vitenskapelig medgründer av everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics og Therafast Bio. GK er oppfinneren av patenter som dekker terapeutisk målretting av aldring, kreft, cystisk fibrose og metabolske forstyrrelser. De andre forfatterne har ingenting å erklære. TE har aksjeinteresser og er rådgiver for The Longevity Labs (TLL). TE er også en oppfinner av patenter som dekker bruk av spermidin for helsemessige fordeler. MA og SS er involvert i en patentsøknad som omhandler kardiometabolske effekter av kalorirestriksjonsmimetika, som spermidin og nikotinamid.

cistanche tubulosa supplement

OPPHAVSRETT

REFERANSER

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ og Vanhaesebroeck B (2013). Langvarig p110 PI3K-inaktivering utøver en gunstig effekt på metabolismen. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM og Barzilai N (2016). Den somatotropiske aksen i menneskelig aldring: rammeverk for nåværende kunnskapstilstand og fremtidig forskning. Cell Metab 23(6): 980-989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Selg C (2015). Minireview: The Complexities of IGF/Insulin Signaling in Aldring: Hvorfor fluer og ormer ikke er mennesker. Mol Endocrinol 29(8): 1107-1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, og Shioi T (2009). Undertrykkelse av fosfoinositid 3-kinase forhindrer hjertealdring hos mus. Opplag 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM og Izumo S (2003). Fosfoinositid 3-kinase(p110alpha) spiller en kritisk rolle i induksjonen av fysiologisk, men ikke patologisk, hjertehypertrofi. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ og McMullen JR (2010). PI3K(p110 alpha) beskytter mot hjerteinfarkt-indusert hjertesvikt: identifikasjon av PI3K-regulert miRNA og mRNA. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G og Sedej S (2022). Finjustering av hjerteinsulinlignende vekstfaktor 1-reseptorsignalering for å fremme helse og lang levetid. Opplag 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G og Sedej S (2022). Spermidin overstyrer INSR (insulinreseptor)-IGF1R (insulinlignende vekstfaktor 1-reseptor)-mediert hemming av autofagi i det aldrende hjertet. Autofagi 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S og Abdellatif M (2021). Målretting mot mitokondrier-proteostase-aksen for å forsinke aldring. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE, og Mayer IA (2019). Håndtering av toksisitet til isoformspesifikke PI3K-hemmere. Annals of Oncology 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A og Hirsch E (2021). Roller av fosfatidylinositol 3 kinase gamma (PI3K) i luftveissykdommer. Cell Stress 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S og Kroemer G (2021). NAD pluss metabolisme i hjertehelse, aldring og sykdommer. Opplag 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S og Madeo F (2016). Kardiobeskyttelse og levetidsforlengelse med det naturlige polyaminspermidinet. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G og Sedej S (2021) ). Nikotinamid for behandling av hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S, og Abdellatif M (2022). Metabolsk terapi for å håndtere hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Anti-aldring - Klotho genaktivert stillas fremmer foryngende sårhelingsrespons i menneskelige fettavledede stamceller

Et nytt preklinisk paradigme for testing av antialdringsterapi