Chaperone-mediert autofagi ved nevrodegenerative sykdommer og akutte nevrologiske fornærmelser i sentralnervesystemet del 3

6. Akutte nevrologiske fornærmelser og CMA

6.1. Traumatisk hjerneskade

TBI initierer en kaskade av flere patofysiologiske prosesser, inkludert nedbrytningsveien til avvikende proteiner, som makroautofagi og UPS [96,97]. Disse nedbrytningssystemene anses å være aktivert som respons på ulike stressforhold etter TBI. Reduserende toksiske avvikende proteiner via den autofagiske prosessen kan gi aneurobeskyttende effekt etter TBI [98,99].

Patofysiologiske prosesser er prosesser der unormale endringer skjer i et organ eller system i menneskekroppen, som fører til dysfunksjon. Vanligvis fører slike endringer til ulike problemer i kroppen, men de påvirker ikke nødvendigvis hukommelsen.

Men i noen patofysiologiske prosesser kan hukommelsen faktisk bli påvirket. For eksempel er Alzheimers sykdom en vanlig nevrodegenerativ sykdom der pasienter gradvis mister hjernefunksjonen og hukommelsen deres blir alvorlig påvirket. Dette er fordi sykdommen forårsaker kontinuerlig dannelse av floker og avleiringer av nervefibre i hjernen, som ødelegger forbindelsen mellom nevroner.

Et annet problem knyttet til patofysiologiske prosesser er hjerneslag. Et hjerneslag er en sykdom forårsaket av brudd eller blokkering av en blodåre i hjernen. I dette tilfellet dør noen hjerneceller på grunn av mangel på oksygen og blodtilførsel. I likhet med Alzheimers sykdom kan denne sykdommen også påvirke hukommelsen.

Vi bør imidlertid understreke at de fleste patofysiologiske prosesser ikke påvirker hukommelsen. Å opprettholde en god helsetilstand er en av de viktige faktorene for å sikre normal funksjon av hjernen. Enten det er å kontrollere høyt blodtrykk og diabetes, slutte å røyke eller spise et sunt kosthold, kan disse vanene hjelpe oss å opprettholde funksjonell vitalitet i de senere årene og beskytte hukommelsen.

Til slutt bør vi også snakke om hukommelsens natur. Minne er en svært kompleks funksjon som involverer koordinert arbeid av flere hjerneregioner. Selv om vi lider av en viss patologisk fysiologisk prosess, kan vi fortsatt forbedre hjernekraften vår ved å aktivt trene hjernen og trene hukommelsen. Denne positive holdningen og praksisen er det vi alltid bør huske på i livet. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk nå for å forbedre hjernefunksjonen

Viktigere, en tidligere studie viste at LAMP2A-uttrykk økte i nevroner og prolifererte mikroglia i en rottemodell av TBI [16]. I den studien skjedde oppreguleringen av LAMP2A fra 3 til 15 dager etter TBI.

En annen studie med en musemodell av TBI viste også at LAMP2A-ekspresjon ble oppregulert i den skadede hjernen [100]. Disse funnene antydet at CMApathway kan aktiveres i skadet nevralt vev etter TBI.

En fersk studie viste at annexin A1 peptid Ac2-26 aktiverte CMA-prosessen for å bryte ned IKK og følgelig reduserte TNF-ekspresjon i mikrogliale kulturer [101].

Disse funnene tyder på at det er en antiinflammatorisk mekanisme assosiert med CMA-prosessen i mikroglia [101]. Interessant nok aktiverte stille informasjonsregulator 1 (Sirt1) CMA ved å oppregulere DnaJ varmesjokkproteinfamiliemedlem B1 (Dnajb1) uttrykk og følgelig svekket astrocyttaktivering og nevronalt tap etter TBI-inmus [100].

Til sammen antyder disse funnene at aktiveringen av CMA-banen etter TBI kan utøve en nevrobeskyttende effekt for å dempe inflammatoriske reaksjoner og redusere nevrale vevsskade i den skadede hjernen [100].

Imidlertid er den faktiske funksjonen til CMA i TBI stort sett ukjent. Ytterligere studier vil derfor være nødvendig for å belyse de patofysiologiske og nevrobeskyttende mekanismene til CMA etter TBI.

6.2. Cerebral iskemi

Iskemisk hjerneslag er en av de viktigste årsakene til død og sykelighet hos mennesker. Tidligere studier har antydet at overaktivering av autofagiske veier utøver aneurobeskyttende effekt ved iskemisk hjerneskade [102,103].

Hsc70 og Hsp40 er rapportert å være synergistisk uttrykt i nevronene i sårbare områder som respons på sublethaliskemi [104]. Kombinasjonen av Hsc70 og Hsp40 undertrykker aggregatdannelse og apoptose i nevroner [105].

En annen studie viste at oppreguleringen av LAMP-2A-uttrykk og akkumulering av LAMP-2A-positive lysosomer ble indusert underiskemiske tilstander i nevronceller in vitro [17]. I en dyremodell av cerebral iskemi var LAMP-2Et uttrykk noe redusert inntil to dager etter iskemi, og deretter økte nivået signifikant syv dager etter iskemi [17].

Disse funnene tyder på at CMA kan aktiveres under iskemiske forhold i hjernen og kan lette nevronal overlevelse. Blokkering av LAMP-2Et uttrykk med siRNA økte nevronal celledød etter hjerneiskemi. [17].

I tillegg reddet administreringen av mykofenolsyre, en potent CMA-aktivator, hypoksi-mediert celledød i en hjerneiskemimodell. Videre kan et membranpermeabelt peptid som spesifikt binder seg til syklinavhengig kinase 5 (CDK5) med et CMA-målrettingsmotiv (Tat-CDK5-CTM) fremme nedbrytningen av CDK5, og redusere nevronal celledød [106].

I tillegg reduserte Tat-CDK5-CTM også infarktområdet og nevronalt tap og forbedret de nevrologiske funksjonene i en hjerneinfarktmusemodell [106]. Til sammen antyder disse funnene at fremme av CMA-aktivitet kan føre til akselerasjon av fjerning av skadet protein, og dermed bidra til overlevelse av nevroner etter cerebral iskemi.

6.3. Ryggmargsskade

Nedbrytning av dysfunksjonelle intracellulære komponenter via den autofagiske prosessen er et avgjørende skritt for å opprettholde cellulær homeostase som respons på ulike former for stress, inkludert næringsdeprivasjon, hypoksi, reaktive oksygenarter, DNA-skader og endoplasmatisk retikulum (ER) stress [15,99,107,108].

Mange tidligere studier har gitt eksperimentelle bevis på at autofagi er en essensiell cytobeskyttende vei for å redusere sekundær nevrale vevsskade og funksjonssvikt etter SCI [99,109–111].

Vi har tidligere rapportert at LAMP2A-proteinekspresjon var betydelig oppregulert skadet nevralt vev etter SCI i mus [18]. Ekspresjonen av LAMP2A ble økt i forskjellige nevrale celler, som nevroner, astrocytter, oligodendrocytter og mikroglia, i den skadede ryggmargen [18]. Disse resultatene indikerte at CMA ble aktivert i skadet nevralt vev etter SCI.

Interessant nok viste resultatene våre også at antallet LAMP2A-uttrykkende celler økte fra 24 timer og nådde toppen etter 3 dager, og varte i minst 7 dager etter skade. Tidsforløpet til LAMP2A-uttrykk er likt det for apoptose etter SCI [112–114].

Apoptose regnes som en hovedårsak til sekundær skade etter SCI [112,114]. Derfor kan CMA-aktivitet reguleres som svar på sekundær nevralvevsskade.

En tidligere studie viste at histon-deacetylase-6 (HDAC6) har en molekylær funksjon ved å indusere Hsp90-deacetylering og øke interaksjonen mellom LAMP2A og Hsp90, og dermed oppregulere CMA-aktivitet [115].

En annen studie viste at en mangel på HDAC6 hindret CMA-aktivitet for å motstå oksidativt stress in vitro [116]. I tillegg hemming av HDAC6 akselerert generering av reaktive oksygenarter (ROS) og neuronalapoptose som respons på hypoksi-iskemi [116].

Viktigere er at både HDAC6 og LAMP2A-uttrykk er oppregulert i en musemodell av SCI [116]. Til sammen kan HDAC6 ha en viktig rolle i reguleringen av CMA-aktivitet og kanskje et potensielt terapeutisk mål for effektiv behandling av SCI.

Ytterligere studier vil være nyttig for å klargjøre de patofysiologiske og cytobeskyttende mekanismene til CMA etter SCI. Oppsummert har tidligere studier vist bevis for at CMA-aktivitet kan oppreguleres i skadet nevralt vev etter ulike typer akutte nevrologiske fornærmelser, som hjerneinfarkt [17], TBI [16] og SCI [18].

Derfor kan CMA-veien spille en viktig biologisk rolle, ikke bare i nevrogenerative sykdommer, men også i akutte nevrologiske fornærmelser mot CNS.

7. Terapeutisk potensial for CMA for nevrodegenerative sykdommer

Store nevrodegenerative sykdommer er vanligvis forårsaket av akkumulering av avvikende proteiner, som beskrevet ovenfor. Avvikende proteiner, som -synuclein og LRRK2 iPD, RCAN1 og Tau-protein i AD, Htt i HD og TDP-43 i ALS og FTLD, er substratene til CMA [4,14]. Dermed har oppreguleringen av CMA-aktivitet terapeutisk potensial for å behandle nevrodegenerative sykdommer forårsaket av feilfoldede proteiner [15].

Som en terapeutisk tilnærming kan CMA-aktivitet moduleres av ulike molekylære mekanismer, som å endre LAMP2A-nivået i lysosomer, endre Hsc70-nivået og endre tilstanden til det KFERQ-lignende motivet. Mange studier har antydet at forbedring av LAMP2A-uttrykk for å oppregulere aktiviteten til CMA kan være et viktig terapeutisk mål.

En tidligere studie viste at rekombinant adeno-assosiert virus som forsterker LAMP2A-nivået beskyttet dopaminerge nevroner i substantia nigra fra -synuklein-indusert degenerasjon [117].

I tillegg har det også blitt rapportert at forskjellige forbindelser, som geldanamycin [118], 6-aminonikotinamid [119], glukose-6-fosfatdehydrogenasehemmer [119], silymarin [120], kronisk koffein [121 ], mangan [122], trehalose [123], b-asarone [124], og andre forbindelser ekstrahert fra naturlige medisinske planter [125], eller til og med kombinasjonsbehandlinger med bortezomib og suberoylanilid hydroksamsyre (SAHA) [126], kan øke LAMP2A nivåer og aktiverer CMA-banen.

Imidlertid er disse forbindelsene ikke i stand til å spesifikt regulere CMA-veien og har mange andre mål. Derfor er det viktig å utvikle selektive CMA-modulatorer som kan brukes til å håndtere menneskelige sykdommer. Nylige studier har avdekket en ny molekylær mekanisme som involverer effekten av deacetylase og metyltransferase-enzymer på aktiviteten til chaperones i CMA-prosessen.

Det ble også rapportert at histon-deacetylase 10 (HDAC10) deacetylerer Hsc70 og oppregulerer CMA-veien in vitro [127]. I tillegg resulterer HDAC10-knock-out i celler i akkumulering av LAMP2A-positive lysosomer rundt kjernen, og aktiverer CMA for å bryte ned et velkjent CMA-substrat, GAPDH [128]. Disse funnene antyder terapeutisk potensial i reguleringen av Hsc-chaperoner for CMA-aktivering.

En annen terapeutisk tilnærming innebærer modifisering av tilstanden til det KFERQ-lignende motivet til patologiske proteiner for å gjøre dem egnet for nedbrytning via CMApathway. En fersk studie viste at merking av amyloid-oligomerer med flere KFERQ-motiver fremmet deres inntreden av endosomer og lysosomer, og beskyttet derved humanprimære dyrkede kortikale nevroner fra nevrotoksisitet [82].

I tillegg rettet bruken av en adapter som inneholdt to kopier av polyQ-bindingssekvenser og to forskjellige KFERQ-motiver spesifikt mutant Htt til CMA-nedbrytning, og lindre symptomer i anHD-sykdomsmodell [62]. Et kunstig peptid som inneholder to CMA-gjenkjenningsmotiver fusjonert til to kopier av den polyglutaminbindende peptid 1 (QPB1)-sekvensen gjør at Htt kan brytes ned av CMA, noe som forbedrer Htt-aggregering og toksisitet [62].

Interessant nok var et nytt antistoff som inneholdt et KFERQ-lignende motiv i stand til å gjenkjenne TDP-43 og målrettede det mot lysosomer for CMA-nedbrytning [129]. Disse funnene tyder på at modifikasjon av tilstanden til det KFERQ-lignende motivet til avvikende proteiner kan være en ny terapeutisk strategi for behandling av nevrodegenerative sykdommer. Den kjemiske forbedringen av CMA kan beskytte celler mot oksidativt stress og proteotoksisitet.

Signalering gjennom retinsyrereseptor alfa (RAR ) hemmer CMA-aktivitet. Syntetiske derivater av all-trans-retinsyre kan spesifikt nøytralisere denne hemmende effekten [32]. Nylig ble det også rapportert at mennesker har molekylære funksjoner for å antagonisere endogene CMA-hemmere og fremme interaksjon mellom CMA-chaperonen Hsp90 og CMA-reseptoren LAMP2A.

Humanin og dets analoger kan forbedre CMA-banen ved å øke substratbinding og translokasjon til lysosomer og utøve cytobeskyttende effekter mot hypoksi-indusert celledød [130]. En annen studie fant at metformin, et legemiddel som vanligvis er foreskrevet for type 2 diabetes, kan aktivere CMA-veien og forhindre akkumulering av amyloidplakk i en dyremodell av AD [85].

Ulike proteinnedbrytningssystemer er kablet for å opprettholde cellulær proteostase under forskjellige fysiologiske og patologiske forhold. Proteinnedbrytning via CMA oppnås gjennom det lysosombaserte autofagisystemet og samhandler derfor med makroautofagi og UPS [4,40,131]. Derfor bør en terapeutisk tilnærming som aktiverer CMA, makroautofagi og UPS-veier gi komplementære eller synergistiske effekter ved å gjenopprette proteinhomeostase [40].

Imidlertid har den molekylære mekanismen involvert i samspillet mellom disse forskjellige proteinnedbrytningsveiene ikke blitt fullstendig belyst. Å utforske mekanismene som ligger til grunn for krysssamtalen mellom CMA, makroautofagi og UPS kan lette utviklingen av en effektiv terapeutisk strategi for å gjenopprette proteostase i ulike nevrodegenerative sykdommer.

8. Terapeutisk potensial for CMA for akutte nevrologiske fornærmelser

Etter akutte nevrologiske fornærmelser mot CNS, inkludert hjerneinfarkt, TBI og SCI, kan sekundær skade induseres av ulike molekylære mekanismer, som oksidativ stress og nevroinflammasjon i hjernen og ryggmargen [132,133]. Slike sekundære skader er involvert i flere patologier assosiert med nevral celledød og nevrodegenerasjon, og forverrer den første vevsskaden i CNS [112,113,132].

Den sekundære skaden kan være et potensielt terapeutisk mål for effektiv behandling av akutte nevrologiske fornærmelser mot CNS. Mange tidligere studier har vist at aktivering av den autofagiske prosessen kan utøve nevrobeskyttende effekt mot sekundær skade etter akutt CNS-skade [99,134]. Spesielt har flere studier antydet at oppregulering av CMA-aktivitet kan bidra til å redusere sekundær nevrale vevsskade etter akutte nevrologiske fornærmelser mot CNS [6].

Som nevnt ovenfor, mykofenolsyre administrert for å aktivere CMA-banen reddet hypoksi-mediert celledød etter hjerneiskemi i en in vitro-modell [17]. I tillegg øker Tat-CDK5-CTM CMA-degraderingen av CDK5, reduserer infarktområdet og nevronalt tap og forbedrer de nevrologiske funksjonene i en musemodell av hjerneinfarkt [106].

Videre kan HDAC6 regulere Hsp90-acetylering for å forbedre CMA-aktivitet og utøve en nevrobeskyttende effekt etter SCI hos mus [116]. Oppreguleringen av Dnajb1-ekspresjon indusert av Sirt1 aktiverte CMA og reduserte følgelig nevrontap i en musemodell av TBI [100].

Derfor kan det å forbedre CMA-veien for å fjerne toksiske proteiner være en ny terapeutisk tilnærming for å redusere sekundære nevrale vevskader etter akutte nevrologiske fornærmelser. Akutte nevrologiske fornærmelser i CNS skader forskjellige typer nevrale celler, som asneuroner, oligodendrocytter, astrocytter og mikroglia. Slik skade på disse nevrale cellene forårsaker komplekse patofysiologiske prosesser, inkludert omfattende tap av nevronceller, aksonalskade, demyelinisering og ødeleggelse av blod-hjerne-/ryggmargsbarrieren [132,133].

Viktigere er at aktiviteten til CMA økes ikke bare i nevroner, men også i mikroglia på lesjonsstedet etter TBI og SCI [16,18]. Microglia spiller forskjellige viktige roller i nevrobeskyttelse og nevroinflammasjon etter akutt CNS-skade [135–137].

Som beskrevet ovenfor, øker annexin A1-peptid CMA-aktiviteten for å bryte ned IKK og reduserer følgelig TNF-ekspresjonen i mikroglia, noe som tyder på en anti-inflammatorisk mekanisme assosiert med CMA [101]. I tillegg er aktiviteten til CMA-banen også oppregulerte inastrocytter og oligodendrocytter etter SCI hos mus [18].

CMA-aktivering har vist seg å redusere -synukleinakkumulering i astrocytter og oligodendrocytter in vitro [138,139]. Reduksjonen i -synukleinaggregering i den skadede ryggmargen har blitt rapportert å gi nevrobeskyttende effekter, dempe aksonal skade, nevronalt tap og nevroinflammasjon etter SCI [140] ].

Tidligere studier har også antydet at autofagisk aktivitet bidrar til overlevelse av oligodendrocytter og forebygging av myelintap etter SCI [141]. Til sammen kan modulering av CMA-aktivitet i ulike typer gliaceller påvirke flere patofysiologiske prosesser etter akutte nevrologiske fornærmelser i CNS.

Det er viktig å bestemme de molekylære mekanismene som ligger til grunn for interaksjonen mellom CMA og ulike patologier i det skadede CNS. Mange studier har antydet at avsetninger av avvikende proteiner, som amyloid- og Tau-protein, er observert i hjernen til pasienter etter TBI [142] . Den patologiske akkumuleringen av avvikende proteiner etter TBI kan være en viktig risikofaktor for flere progressiveurodegenerative sykdommer, som AD og PD [142,143].

Aggregeringen av amyloid- akselereres i skadede hjerner, og amyloidplakk kan være en patologisk årsak til nevrodegenerative sykdommer i kronisk stadium TBI [144,145]. TBI kan også angivelig indusere aggregering av Tau-proteiner, som er et fellestrekk ved flere nevrodegenerative lidelser [146]. Viktigere, forbedring av CMA-banen kan redusere akkumuleringen av amyloid- og Tau-proteiner i hjernen [4,6,85,117,147]. Dermed kan oppreguleringen av CMA hjelpe til med å fjerne giftige avvikende proteiner som forårsaker sen-degenerasjon etter TBI.

9. Avsluttende bemerkninger og fremtidsperspektiver

I det siste tiåret har de regulatoriske mekanismene involvert i CMA-nedbrytningsveien blitt klarere, og utvidet vår forståelse av viktigheten av CMA-incellulære funksjoner [4,6,8].

Det er økende bevis på at CMA-dysfunksjon er assosiert med forskjellige patologier i nevrodegenerative sykdommer i CNS [1,4,6,14,15]. Viktige patogene proteiner har blitt identifisert som substratene til CMA, slik som -synucleinin PD [60], Tau-protein i AD [61], huntingtin (Htt) i HD [62,63] og TDP-43 i ALS og FTLD [64,65].

Imidlertid har de fleste tidligere studier relatert til CMA i CNS fokusert på nevrodegenerative sykdommer i stedet for akutte nevrologiske fornærmelser, som TBI og SCI [6,14].

CMA-funksjonen ved akutte nevrologiske fornærmelser i CNS er fortsatt et immaturt forskningsfelt og begrenset bevis har blitt publisert så langt. Som nevnt ovenfor, vil CMA-aktivitet sannsynligvis bli oppregulert i skadet nevrale vev etter akutt CNS-skade [16,18,100,116]. Den faktiske funksjonen til CMA-aktivering etter akutt skade på hjernen og ryggmargen er fortsatt ukjent. Derfor vil ytterligere studier være nødvendig for å vurdere mulig assosiasjon av CMA med akutte nevrologiske fornærmelser i CNS.

Ulike forbindelser er rapportert å øke LAMP2A-nivåer og aktivere CMA-veien [118–124], som beskrevet ovenfor. Imidlertid kan disse forbindelsene ikke selektivt regulere CMA-veien.

Derfor er det viktig å utvikle selektive CMA-modulatorer som kan brukes til klinisk behandling av menneskelige sykdommer [4]. Utviklingen av farmakologisk selektive CMA-modulatorer vil være et avgjørende skritt mot implementeringen av terapeutiske strategier rettet mot å forbedre cellulær homeostase gjennom reguleringen av CMA i CNS.

Flere tilgjengelige FDA-godkjente legemidler og naturlige produkter har blitt funnet for å fremme CMA-aktivitet [85,121,148,149]. Disse stoffene og produktene som forbedrer CMA kan være i stand til å bli oversatt til nye kliniske applikasjoner. Kliniske studier som involverer autofagi som et terapeutisk mål for nevrodegenerative sykdommer har fokusert på makroautofagi, ikke CMA [150,151].

Ingen kliniske studier har ennå rettet mot CMA for behandling av nevrodegenerative sykdommer. Det vil være viktig å utvikle nye legemidler som selektivt kan modulere CMA i målorganer for å maksimere den terapeutiske effekten og minimere toksisitet ved klinisk bruk. Modulering av CMA-veien kan være lovende for å utvikle nye behandlinger for nevrodegenerative sykdommer så vel som akutte nevrologiske fornærmelser i CNS. Imidlertid er dette forskningsområdet stort sett uutforsket.

Ytterligere innsats er nødvendig for å klargjøre den faktiske biologiske funksjonen til CMA i ulike patofysiologiske prosesser i hjernen og ryggmargen. Det er også viktig å belyse interaksjonen mellom CMA og andre proteinnedbrytningssystemer. Fremtidig forskning på disse spørsmålene vil hjelpe i utviklingen av nye kliniske anvendelser av CMA for behandling av nevrodegenerative sykdommer og akutte nevrologiske fornærmelser i CNS.

Forfatterbidrag: Konseptualisering, HK og KH; skrive-original utkast utarbeidelse, HKog KH; skrive-gjennomgang og redigering, HK og KH; visualisering, HK, KH og TM; veiledning,TA og HO Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Li, W.; Nie, T.; Xu, H.; Yang, J.; Yang, Q.; Mao, Z. Chaperone-mediert autofagi: Avanserer fra benk til seng. Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. Amanullah, A.; Upadhyay, A.; Joshi, V.; Mishra, R.; Jana, NR; Mishra, A. Fremskritt nevrobiologiske strategier mot proteostasesvikt: Utfordringer i nevrodegenerasjon. Prog. Neurobiol. 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. Hekmatimoghaddam, S.; Zare-Khormizi, MR; Pourrajab, F. Underliggende mekanismer og kjemiske/biokjemiske terapeutiske tilnærminger for å lindre proteinfeilfolding nevrodegenerative sykdommer. BioFactors 2016, 43, 737–759. [CrossRef]

4. Auzmendi-Iriarte, J.; Matheu, A. Impact of Chaperone-Mediated Autophagy in Brain Aldring: Neurodegenerative Diseases and Glioblastoma. Front. Aldrende Neurosci. 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. Mizushima, N.; Levine, B.; Cuervo, AM; Klionsky, DJ Autophagy bekjemper sykdom gjennom cellulær selvfordøyelse. Nature 2008, 451,1069–1075. [CrossRef] [PubMed]

6. Kaushik, S.; Cuervo, AM Den voksende alder av chaperone-mediert autofagi. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. Chiang, H.-L.; Terlecky, SR; Plant, CP; Dice, JF En rolle for et 70-kilodalton varmesjokkprotein i lysosomal nedbrytning av intracellulære proteiner. Science 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. Cuervo, AM; Wong, E. Chaperone-mediert autofagi: Roller i sykdom og aldring. Cell Res. 2013, 24, 92–104. [CrossRef]

9. Terninger, JF Chaperone-mediert autofagi. Autophagy 2007, 3, 295–299. [CrossRef] [PubMed]

10. Cuervo, ANAM; Knecht, E.; Terlecky, SR; Dice, JF Aktivering av en selektiv vei for lysosomal proteolyse i rottelever ved langvarig sult. Er. J. Physiol. Physiol. 1995, 269, C1200–C1208. [CrossRef] [PubMed]

11. Hubbi, ME; Hu, H.; Kshitiz, F.; Ahmed, I.; Levchenko, A.; Semenza, GL Chaperone-mediert autofagi retter seg mot hypoksi-induserbar faktor-1 (HIF-1) for lysosomal nedbrytning. J. Biol. Chem. 2013, 288, 10703–10714. [CrossRef]

12. Kiffin, R.; Christian, C.; Knecht, E.; Cuervo, AM Aktivering av Chaperone-mediert autofagi under oksidativt stress. Mol.Biol. Cell 2004, 15, 4829–4840. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com