Kjemopreventive og hepatobeskyttende effekter av genistein via hemming av oksidativt stress og Versican/PDGF/PKC-signalveien i eksperimentelt indusert hepatocellulært karsinom hos rotter av thioacetamid

For å få flere detaljer, vennligst kontakttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKT

Objektiv: Genistein er en anerkjent isoflavon som finnes i soyabønner med antioksidant, antiinflammatorisk, antiangiogene og antitumoraktiviteter. Denne studien hadde som mål å teste evnen tilgenisteinved å modulere den versikan/blodplateavledede vekstfaktor (PDGF) aksen i HCC.

Metoder: HCC ble eksperimentelt indusert i Sprague-Dawley hannrotter og deretter behandlet med 25 eller 75 mg/kg genistein. Antioksidantaktivitetene til genistein ble vurdert ved å måle genuttrykket av Nrf2 og levernivåene av malondialdehyd (MDA), superoksiddismutase (SOD) og redusert glutation. Ekspresjon av versican, PDGF, proteinkinase C (PKC) og ERK-1-protein ble vurdert ved Western blotting og immunfarging.

Resultater: HCC induserte en økning i oksidativt stress, PDGF, versican, PKC og ERK proteinekspresjonsnivåer. Genistein reduserte en HCC-indusert økning i oksidativt stress betydelig. Videre reduserte genistein doseavhengig HCC-indusert økning av PDGF-, versican-, PKC- og ERK-proteinekspresjonsnivåer. Dessuten bidro genistein til å opprettholde en normal hepatocyttstruktur og reduserte avsetning av fibrøst vev, spesielt i høye doser.

Konklusjoner: Genistein utøvde antitumor ogantioksidanteffekter og undertrykker derfor HCC-utvikling via hemming av PDGF/versikansk toveis akse, og undertrykker både ERK1 og PKC som nedstrømsregulatorer. Derfor er genistein en potensiell ny terapeutisk kandidat for å forbedre resultatet til pasienter med HCC.

Nøkkelord: ERK; genistein; hepatocellulært karsinom; Nrf2; blodplate-avledet vekstfaktor; proteinkinase C; versikansk

Klikk for å lære mer informasjon

Introduksjon

Hepatocellulært karsinom (HCC) er den viktigste dødsårsaken hos pasienter med cirrhose. HCC er den femte mest utbredte leversykdommen og er preget av dårlig prognose, og er den nest vanligste årsaken til kreftrelatert dødelighet [1]. HCC kan skyldes eksponering for en rekke faktorer, inkludert kronisk hepatitt C eller hepatitt B virusinfeksjon, høyt alkoholforbruk og diabetes [2]. HCC er en inflammatorisk sykdom, hvor mer enn 90 prosent av pasientene med HCC utvikler kronisk leverskade [3,4]. Prognosen for HCC er dårlig på grunn av høy forekomst av metastaser og tilbakefall av sykdommen [5]. De molekylære banene som ligger til grunn for HCC-invasjon forblir unnvikende, noe som hindrer oppdagelsen av nye terapeutiske midler. Flere pasienter bukker under for HCC på grunn av mangel på effektive behandlinger. Derfor er det avgjørende å finne mer effektive behandlingsstrategier for å forbedre HCC-utfall.

Det har tidligere blitt rapportert at blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), som et medlem av den proinflammatoriske vekstfaktorfamilien, tjener en viktig rolle i å regulere syntesen av versikan. Dessuten oppregulerer PDGF versikan mRNA-ekspresjon. PDGF-ekspresjonsnivåer er sterkt korrelert med HCC-grad og invasjon, noe som indikerer den viktige rollen til PDGF i utbruddet, progresjonen, invasjonen og metastaseringen av HCC [6]. Dessuten er proteinkinase C(PKC)-ekspresjonsnivåer sterkt korrelert med PDGF-ekspresjonsnivåer; derfor kan PKC-hemmere brukes som nye kreftmedisiner [7]. Videre bidrar ERK/PDGF-signalveien til karsinogenesen av HCC og anses å være en egnet kandidat for påvisning av høyrisikopasienter som mål for kreftsmertebehandling [8-10].

Genisteiner et soyabønne-isoflavonprodukt som fungerer som en angiogenesehemmer og et fytoøstrogen. Den viser et bredt spekter av viktige egenskaper, inkludertanti-inflammatorisk, antioksidant, antiproliferative og antiangiogene effekter, som alle gir genistein kjemopreventivt potensial [11]. Videre er det rapportert at genistein interfererer med østrogenreseptorer hos dyr og mennesker, og gir effekter som ligner på østrogen [12], i tillegg til å virke på androgene reseptorer [13]. Genistein har også blitt bestemt til å vise antiviral aktivitet mot rotavirusinfeksjon [14].

Genistein er rapportert å være mindre skadelig for friske celler enn HCC-celler ved å indusere G2/M-arrest og apoptose [15]. Så vidt vi vet, har det imidlertid ikke vært tidligere studier som undersøker effekten av versican/PDGF/PKC-signalveihemming av genistein i HCC. Derfor var målet med denne studien å vurdere de kjemopreventive og hepatobeskyttende effektene av genistein i HCC ved å undersøke dens effekt på versican/PDGF/PKC og ERK signalveier. For induksjon av HCC hos rotter ble tioacetamid brukt [3,4,16,17].

Materialer og metoder

Dyreforsøk. Totalt ble 50 fire uker gamle Sprague-Dawley-rotter (vekt, 180-200 g) brukt i denne studien. Eksperimentprotokollene og alle prosedyrene ble godkjent av det farmasøytiske fakultetet, Mansoura University Research Ethics Committee (Mansoura, Egypt; godkjenningsnr. 2020-181). Rotter ble holdt i 12 timer lys / 12 timer mørk syklus. Rotter ble delt tilfeldig inn i fem grupper med 10 dyr per gruppe. Dyrene ble holdt som 5 rotter per bur ved begynnelsen av studien. De fem gruppene var som følger: (i) Kontrollgruppe, rotter ble intraperitonealt (ip) injisert med PBS, 10 mM, pH 7,4; (i) genisteinbehandlet kontrollgruppe, rotter fikk 75 mg/kg genistein (Sigma-Aldrich; Merck KGaA) daglig i 16 uker ved oral sonde;(il)HCC-gruppe, rotter fikk 200 mg/kg tioacetamid (TAA; Tocris Bioscience), ip injisert to ganger i uken i 16 uker;(iv)HCC behandlet med genistein, rotter fikk 25 mg/kg genistein ved oral sondeføring daglig i 16 uker; og (v)HCC behandlet med genistein, rotter mottok 75 mg/kg genistein ved oral sondeføring daglig i 16 uker. Fra dag én ble dyr i begge HCC-gruppene behandlet med genistein injisert med 200 mg/kg TAA ip, to ganger i uken i 16 uker, sammen med daglig oral genisteinbehandling. Konsentrasjonene av genistein og administrasjonsmåte ble valgt i henhold til de som ble brukt i tidligere studier for å behandle kreft hos rotter [18,19]. Videre ble det utført foreløpige studier for å sikre effektiviteten til de utvalgte dosene i kreftbehandling.

PrøvesamlingBlodprøver (2 ml ble samlet fra retro-orbital plexus til hver rotte bedøvet med tiopental natrium (40 mg/kg, ip) via punktering av retro-orbital plexus. Blod fra rottene ble sentrifugert kl. 3000 rpm i 5 minutter, og serumet ble deretter lagret ved -80C før leverfunksjonsanalyse. Hele rottelever ble friskt ekstrahert, skylt med vanlig saltvann og dissekert i to deler. En del ble fikset i 10 prosent bufret formaldehyd for morfologisk og histopatologisk undersøkelse. Den andre ble homogenisert i et 10-fold volum på 0,01 M natrium-kaliumfosfatbuffer, pH 7,4, og lagret ved -80C for biokjemisk analyse.

Morfologisk analyse. Formalinfikserte leverprøver ble kuttet i 5-μm seksjoner og farget med Massons trikrom- og Periodic acid Schiff(PAS)-farger. Seksjoner ble anonymt kodet og undersøkt på en maskert måte ved hjelp av et digitalt kamerastøttet datasystem (Nikon Corporation).

Immunhistokjemi. Immunhistokjemiske analyser ble utført ved bruk av 5-um parafinseksjoner inkubert med monoklonale antistoffer for versican, PDGF, PKC og ERK-1(Abcam) i 1:500 fortynning ved 4C over natten. Seksjoner ble deretter behandlet med sekundære antistoffer (Abcam) konjugert til HRP. Deretter ble 2 prosent DAB i 50 mM Tris-buffer, pH 7,6, tilsatt som et kromogen. Objektglass ble motfarget med hematoksylin og undersøkt på en maskert måte ved bruk av et digitalt kamerastøttet datasystem (Nikon Corporation) [20].

Evaluering av hepatobeskyttende effekter. Serumaktiviteten til alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST, alkalisk fosfatase, gamma-glutamyltransferase (GGT) og albumin (BioDiagnostic Co.) ble kvantifisert spektrofotometrisk for å vurdere de hepatobeskyttende effektene.

Antioksidant aktivitet. Levervevsnivåer av malondialdehyd (MDA), hydrogenperoksid, superoksiddismutase (SOD) og redusert glutation (GSH) ble kvantifisert ved å bruke kommersielt tilgjengelige sett kjøpt fra BioDiagnostic Co.

EL/SA.a-fetoprotein (AFP) nivåer ble analysert ved å bruke kommersielt tilgjengelige ELISA-sett (Wuhan USCN Business Co, Ltd.).

Kvantitativ sanntids polymerasekjedereaksjon (RT-PCR). PCR-analysen ble utført som beskrevet tidligere av vår gruppe [4]. Sekvensen av Nrf2 den fremre primeren 5'-GAGACGGCCATGACTGAT-3' og revers primeren, 5'-GTGAGGGGATCGATGAGTAA-3'og for GAPDH, den fremadrettede primeren 5'-CCATCAACGACCCCTTCATT-3'og revers primer 5'- CACGACATACTCAGCACCAGC-3'.

Western blotting. Proteinekspresjonsnivåene av PDGF, versican, PKC og ERK i leverprøver ble bestemt som beskrevet tidligere [21]. Kort fortalt ble totalt protein kvantifisert ved å bruke en proteinanalyse (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Totalt protein ble separert (20 ug/bane) ved bruk av SDS-PAGE og deretter overført til en nitrocellulosemembran. Primære antistoffer (1:500) ble kjøpt fra Sigma-Aldrich (Merck KGaA) og ble inkubert med membranene ved 4C over natten. Membraner ble reprobed med 1:2000 -aktin ved romtemperatur (Sigma-Aldrich; Merck KGaA) i PBST som inneholdt 5 prosent fettfri melk. Etter primær inkubasjon ble membraner inkubert med HRP-konjugerte sau-anti-kanin sekundære antistoffer ( 1:5000). Proteinbånd ble visualisert ved bruk av forbedret kjemiluminescens. Disse dataene er uttrykt som den relative optiske tettheten.

Statistisk analyse. Data er uttrykt som gjennomsnitt ± SEM. Normaliteten til prøvefordelingen ble undersøkt ved å bruke Kolmogorov-Smirnov-testen. Kaplan-Meier-metoden ble brukt for å vurdere rotteoverlevelse. For å bestemme forskjeller mellom grupper ble en enveis ANOVA etterfulgt av Bonferroni post hoc test brukt. Statistisk analyse ble utført ved bruk av SPSS versjon 20 (IBM Corp.).P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Resultater

Effekt av oral genisteinbehandling på HCC-indusertoksidativt stress. HCC-rotter viste 2,51 og 2.92- ganger økning i henholdsvis hepatisk MDA og hydrogenperoksidnivåer. I tillegg viste HCC-rotter en reduksjon på 57 prosent, 60 prosent og 63 prosent i henholdsvis hepatiske Nrf2-, GSH- og SOD-nivåer sammenlignet med kontrollgruppen. Imidlertid resulterte behandling av HCC-rotter med genistein i en doseavhengig reduksjon i MDA- og hydrogenperoksidnivåer, samt en doseavhengig økning i GSH-, SOD- og Nrf2-nivåer sammenlignet med HCC-gruppen (Figur 1). Disse resultatene indikerte at genistein kan ha antioksidanteffekter hos HCC-rotter.

Effekt av genistein på HCC-indusert dødelighet og AFP-høyde. Leverbilder fra HCC-rotter viste et økt antall knuter sammenlignet med kontrollgruppen. Behandling av HCC-rotter med genistein resulterer i en doseavhengig reduksjon i antall knuter i leveren til rotter (Figur 2). I tillegg økte behandling av HCC-rotter med 25 mg/kg genistein rotteoverlevelsen fra 30 prosent i HCC-gruppen til 50 prosent. Videre viste HCC-rotter behandlet med 75 mg/kg genistein en økt overlevelsesrate på 90 prosent. Ved slutten av eksperimentet viste kontrollrotter og kontrollrotter behandlet med genistein 75 mg/kg 100 prosent overlevelse. Rotteoverlevelse var også assosiert med en signifikant reduksjon i AFP-serumnivåer sammenlignet med kontrollgruppen (Figur 3). Disse resultatene viste derfor at genistein kan gi terapeutiske effekter mot HCC ved å redusere dødelighet og AFP-serumnivåer.

Effekt av genistein på leverfunksjonstester. Som angitt i figur 4, sammenlignet med kontrollgruppen, var ALT, AST, alkalisk fosfatase og GGT serumnivåer signifikant forhøyet i HCC-gruppen, mens det var en signifikant reduksjon i serumalbuminnivåer. Behandling av HCC-rotter med genistein resulterte i en signifikant reduksjon i ALAT-, AST-, alkalisk fosfatase- og GGT-serumnivåer og forhøyede serumalbuminnivåer sammenlignet med HCC-gruppen, spesielt i gruppen behandlet med 75 mg/kg genistein. Disse resultatene antydet genistein-produserte hepatobeskyttende effekter mot HCC-rotter.

Effekt av genistein på HCC-induserte morfologiske endringer. Undersøkelse av rotteleverprøver fra kontrollgruppene farget med Massons trikrom avslørte fravær av fibrose. Imidlertid viste bilder tatt av levervevet i HCC-gruppen svært fargede fibrøse skillevegger sammenlignet med kontrollgruppen. Behandling av HCC-rotter med genistein reduserte fibrøst vevsavsetning, spesielt etter behandling med 75 mg/kg genistein (figur 5). Videre, som vist i figur 6, viste prøver farget med PAS et normalt utseende i kontrollgruppene. PAS-fargingen ble redusert i HCC-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen og økt signifikant i HCC-rotter behandlet med genistein. Derfor antydet disse resultatene at genistein kan forbedre hepatocyttstrukturen.

Effekt av genistein på HCC-indusert PDGF-proteinekspresjonsnivåøkning i levervev. HCC-rotter avslørte en signifikant økning i PDGF-proteinekspresjonsnivåer sammenlignet med kontrollgruppene. Imidlertid resulterte oral administrering av genistein i en signifikant reduksjon i PDGF-proteinekspresjonsnivåer på en doseavhengig måte. Videre viste leverseksjoner fra HCC-gruppen en signifikant økning i områder farget med anti-PDGF-antistoffer sammenlignet med kontrollgruppen. Imidlertid reduserte behandling av HCC-rotter med den høyere dosen av genistein det positivt fargede området signifikant sammenlignet med HCC og til å være tilsvarende nivåer som de som ble sett i den normale kontrollgruppen (Figur 7). Derfor blokkerte genistein det HCC-induserte uttrykket av PDGF uten å påvirke kontrollgruppen.

Effekt av genistein på HCC-indusert versikan proteinekspresjonsnivå øker. TAA-injeksjon resulterte i en betydelig økning i versikan proteinekspresjonsnivå sammenlignet med kontrollgruppene. Imidlertid resulterte behandling av HCC-rotter med genistein i en reduksjon i versikan-proteinekspresjonsnivåer på en doseavhengig måte. Videre viste leverseksjoner fra HCC-gruppen en betydelig økning i områder farget med anti-versikanantistoffer. Behandling med genistein reduserte imidlertid de positivt fargede områdene betydelig til nivåer som ligner de for den normale kontrollgruppen hos rotter behandlet med den høyere dosen genistein (Figur 8).

Effekt av genistein på HCC-indusert PKC-proteinekspresjonsnivå øker. HCC-rotter viste en signifikant økning i PKC-proteinekspresjonsnivåer sammenlignet med kontrollgruppene. Leverseksjoner farget med anti-PKC-antistoff avslørte et økt fargeområde i HCC-gruppen sammenlignet med kontrollgruppene. Imidlertid resulterte behandling av HCC-gruppen med genistein i en reduksjon av PKC-proteinekspresjonsnivå på en doseavhengig måte. PKC-proteinekspresjonsnivåene i gruppen behandlet med 75 mg/kg genistein var lik det for kontrollgruppen (figur 9).

Effekt av genistein på HCC-indusert ERK-1 proteinekspresjonsnivå øker. HCC-gruppen viste en signifikant økning i ERK-1-proteinekspresjonsnivåer sammenlignet med kontrollgruppene. Videre viste leverseksjoner fra HCC-rottene en økning i områder farget med anti-ERK-1-antistoffer sammenlignet med kontrollgruppene. Imidlertid resulterte behandling av HCC-gruppen med genistein i en reduksjon i ERK-1-proteinekspresjonsnivåer på en doseavhengig måte. ERK-1-proteinekspresjonsnivåene i gruppen behandlet med 75 mg/kg genistein var lik de for kontrollgruppen (Figur 10).

Diskusjon

HCC anses å være den primære levermaligniteten og er en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet over hele verden [22]. HCC er svært resistent mot strålebehandling og kirurgisk reseksjonsablasjonsterapi [23]. Levermikromiljøet består av flere komponenter, inkludert den ekstracellulære matrisen (ECM), immunceller, Kupffer-celler, endotelceller, fibroblaster, cytokiner og ulike vekstfaktorer, noe som gjør det kreftfremkallende vevsmikromiljøet i leveren sårbart for tilbakefall samt utvikling av de novo HCC-svulster [24]. I et kreftfremkallende vevsmikromiljø endres proteoglykanekspresjonen betydelig, og derfor kan proteoglykaner betraktes som attraktive terapeutiske mål i HCC [6]. I denne studien økte HCC signifikant versikanproteinekspresjonsnivåer, som kan føre til endringer i tumorcelleoverlevelse, angiogenese og metastase og lette tumorprogresjon [25]. Målretting mot versican, en av proteoglykanene i tumormikromiljøet, kan tilby en ny terapeutisk tilnærming til kreft. Målet med denne studien var å undersøke effekten av blokkering av PDGF-modulert versikanekspresjon på HCC-patogenisitet in vivo.

I løpet av det siste tiåret har det vært en økende interesse for potensielle kjemopreventive kreftmidler hentet fra naturlige kilder [20]. Genistein som soyaisoflavon har trukket oppmerksomhet på grunn av dets potensielle gunstige effekter på degenerative sykdommer, inkludert kreft. En studie har rapportert at genistein kan målrette mot en rekke kritiske molekylære mål. Disse studiene har også vist at genistein også har proapoptotiske, cellesyklusstans, antiangiogene, antimetastatiske, antiproliferative og antiinflammatoriske egenskaper [11]. Imidlertid anses genistein å være en leverkreftsuppressor in vitro [26]. Nylig har det blitt demonstrert at den kjemobeskyttende effekten av genistein kan tilskrives dens pro-apoptotiske og antiinflammatoriske effekter via mekanismer som involverer AMP-aktivert proteinkinase [27]. veier assosiert med tumorigenese, spredning, invasjon, migrasjon og metastaser, og derfor har de vært gjenstand for intens forskning for å identifisere nye medisiner for kreftbehandling [37].

Så vidt vi vet, er denne studien den første som avslører den nye og lovende kjemopreventive mekanismen til genistein i HCC in vivo. Resultatene fra denne studien antydet at genistein, som en blokker av reseptor tyro-sinus kinase, ikke bare påvirker tumorceller, men også påvirker CAF i tumormikromiljøet. Genistein ble vist å dempe PDGF-frigjøring, som igjen nedregulerte versikan-proteinekspresjonsnivåer, noe som kan ha resultert i redusert frigjøring av PDGF fra CAF-er. Derfor kan PDGF/versikansk positiv tilbakemeldingsløkke betraktes som et lovende mål for å bekjempe HCC-utvikling, invasjon og angiogenese, og overvinne tumorterapiresistens.

Det har også blitt rapportert at Ras/Raf/MEK/ERK-signalnettverket har en betydelig rolle i HCC-progresjon [38]. Så vidt vi vet, viste denne studien for første gang at genisteinadministrasjon oppnådde en doseavhengig nedregulering av ERK1, som en komponent av MAPK-signalveien, og PKC-proteinekspresjonsnivåer, samt en betydelig reduksjon i PDGF og versikan proteinekspresjonsnivåer, sammenlignet med HCC-gruppen. Tidligere studier har vist at overuttrykk av EGF, PDGF og VEGF som oppstrøms vekstfaktorer, kombinert med RTK, aktiverer Ras/Raf/MEK/ERK-signalnettverket i HCC. Videre har det blitt avslørt at ERK-aktivering også fremmer uttrykket av EGFR-ligander, og fremmer en autokrin vekstløkke som er kritisk for tumorvekst [39]. En tidligere studie fastslo også at versican har EGF-lignende motiver [35]. Det kan derfor antas at både PDGF og versican kan aktivere ERK1, som en nedstrøms regulator av MAPK-signalveien, og PKC. Disse signalveiene er involvert i kreftprogresjon, da de induserer en rekke cellulære hendelser, inkludert spredning, differensiering, cellemigrasjon og celleoverlevelse.

PKC-isozymer sitter i krysset mellom flere signalveier assosiert med spredning, migrasjon, invasjon, tumorigenese og metastaser, og derfor har de vært gjenstand for intens forskning for å identifisere nye terapeutika for kreft [40]. For eksempel stimulerer PKC-isozymer Ras/Raf/MEK/ERK-signalveien som tjener en avgjørende rolle i kreftcelleoverlevelse og spredning [41].

Signalering via PDGF-reseptorer i tumorceller er tett regulert og kontrollert. Visse studier har antydet at det er to hovedmekanismer som fører til amplifisering av PDGF nedstrøms signalveier i tumorceller. For det første produserer PDGF-stimulerte celler reaktive oksygenarter (ROS), som reagerer med cysteinrester på aktive steder av tyrosinfosfataser som fører til hemming av dem. For det andre er nedbrytning av MAP-kinase fosfatase 3 som et resultat av ubiquitineringsprosessen ansvarlig for defosforylering og inaktivering av ERK, noe som resulterer i økt tumorproliferasjon og progresjon [33]. Disse resultatene støtter også dataene fra denne studien, som viste at HCC-gruppen viste en betydelig oppregulering i PDGF-proteinekspresjonsnivåer ledsaget av en betydelig økning i lever MDA-nivåer. Videre viste western blotting-data en betydelig oppregulering i ERK1-proteinekspresjonsnivåer.

Signalveier involvert i PDGF-mediert økning og PDGF-behandlinger har resultert i økninger i versikansk kjerneproteinsyntese. Effektene av PDGF på versikan mRNA blokkeres av hemming av enten PKC- eller ERK-signalveiene. Effekten av PDGF kan imidlertid blokkeres av PKC-hemming, men ikke av ERK-hemming [42]. Både PKC- og ERK-aktivering er nødvendig for ekspresjon av versikan mRNA-kjerneprotein. Tidligere studier har indikert at forskjellige signalveier kontrollerer forskjellige aspekter av PDGF-stimulert versikan biosyntese [43].

Under oksidativt stress produseres ROS konstant og har skadelige effekter på alle kroppens celler. Det er rapportert at oksidativt stress spiller en nøkkelrolle i utviklingen av kronisk leversykdom og hepatokarsinogenese [44]. Den nåværende studien viste at oral genisteinadministrasjon resulterte i doseavhengig antioksidantaktivitet, reflektert av en signifikant økning i hepatiske Nrf2-, GSH- og SOD-nivåer og markert undertrykkelse av MDA-nivåer. Genistein ble rapportert å produsere antioksidantaktivitet i prostatakreftceller in vitro via induksjon av antioksidantenzymekspresjon, slik som katalase og superoksiddismutase, som samlet fører til en betydelig reduksjon i ROS-nivåer [45].

Denne studien viste også at genistein, spesielt ved en dose på 75 mg/kg, gjenopprettet serum-GPT, alkalisk fosfatase og albuminnivåer til de som ble sett i den normale kontrollgruppen. Videre viste leverprøver av de genisteinbehandlede gruppene en reduksjon i fibrøst vev og kollagenavsetning sammenlignet med HCC-gruppen. Genistein har vist seg å ha hepatobeskyttende effekter ved ikke-alkoholisk fettleversykdom [46]. Videre, i denne studien, ble genistein vist å redusere AFP-nivåene markant, og dermed økte rottenes overlevelsesrate med opp til 90 prosent.

Avslutningsvis viste genistein antitumoraktivitet, som ikke kunne tilskrives dets antioksidantaktivitet alene, men også til dets hemming av versikan-, PDGF-, PKC- og ERK-ekspresjon. Genistein kan også være en potensiell terapeutisk kandidat, og forbedre resultatene til pasienter med HCC.

Referanser

[1] Foglia B, Parola M. Of FACT kompleks og oksidativ stressrespons: en KEAP1/NRF2-avhengig ny mekanisme som opprettholder hepatocellulær karsinomprogresjon. Mage. 2020;69(2):195–196.

[2] McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologi av hepatocellulært karsinom. Hepatologi. 2020;73(Suppl. 1):4–13.

[3] El-Far YM, Khodir AE, Noor AO, et al. Selektiv cytotoksisk aktivitet og beskyttende effekter av natriumaskorbat mot hepatocellulært karsinom gjennom dets effekt på oksidativt stress og apoptose in vivo og in vitro. Redox Rep. 2020;25(1):17–25.

[4] El-Far YM, Khodir AE, Emarah ZA, et al. Fucoidan forbedrer hepatocellulært karsinom indusert hos rotter: effekt på miR143 og betennelse. Nutr Kreft. 2020;28:1–13.

[5] Flynn MJ, Sayed AA, Sharma R, et al. Utfordringer og muligheter i den kliniske utviklingen av immunkontrollpunkthemmere for hepatocellulært karsinom. Hepatologi. 2019;69(5):2258–2270.

[6] Tanaka Y, Tateishi R, Koike K. Proteoglykaner er attraktive biomarkører og terapeutiske mål ved hepatocellulært karsinom. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3070.

[7] Goekjian PG, Jirousek MR. Proteinkinase C-hemmere som nye kreftmedisiner. Ekspertoppfatning undersøker narkotika. 2001;10(12):2117–2140.

[8] Schmitz KJ, Wohlschlaeger J, Lang H, et al. Aktivering av ERK- og AKT-signalveien forutsier dårlig prognose ved hepatocellulært karsinom og ERK-aktivering i kreftvev er assosiert med hepatitt C-virusinfeksjon. J Hepatol. 2008;48(1):83–90. doi:10. 1016/j.jhep.2007.08.018.

[9] Kim ST, Hong JY, Park SH, et al. Første-i-menneskelig fase I-forsøk med antihepatocyttvekstfaktorantistoff (YYB101) hos refraktære solide tumorpasienter. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920926796. doi:10.1177/1758835920926796.

[10] Wu XP, Yang YP, She RX, et al. microRNA-329 reduserer beinkreftsmerter gjennom den LPAR1-avhengige LPAR1/ERK-signaltransduksjonsveien hos mus. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919875319.