Kronisk tretthet, depresjon og angstsymptomer i langvarig COVID er sterkt forutsagt av nevroimmune og nevrooksidative veier som er forårsaket av betennelse under akutt infeksjon Del 3

4.3. Økt NT på grunn av økt CRP Forutsier den fysioaffektive kjernen

I vår forrige studie [32] fant vi at milde økninger i CRP bidro til det fysio-affektive fenomenet med langvarig COVID. Tidligere studier viste forhøyet CRP hos COVID-19-pasienter etter 2–3 måneder med full bedring [68,69]. I leveren utløses CRP-produksjon av IL-6 [70], og forhøyet CRP har toksiske effekter på endotelceller og øker permeabiliteten til BBB, og øker dermed utviklingen av nevrodegenerative og cerebrovaskulære sykdommer [71–75] . For eksempel er forhøyet CRP assosiert med svekkede funksjonelle utfall og økt dødelighet på grunn av hjerneslag [76–79]. Videre har studier vist økte CRP-nivåer relatert til depresjon [80,81], selvmordsatferd [82], GAD [83], CFS [84] og kognitiv svikt [85].

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Plutselig tretthet i løpet av dagen

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

4.4. Økt NT på grunn av oksidativt stress forutsier det fysioaffektive fenomenet

Det tredje hovedfunnet i den nåværende studien var at det fysio-affektive fenomenet var assosiert med økt oksidativt stress, som indikert av økt MPO og AOPP; imidlertid, i motsetning til vår tidligere hypotese, ble ikke TAC redusert ved langvarig COVID. De nåværende funnene utvider våre tidligere resultater, og avslører høyt nitrooksidativt stress og redusert antioksidantforsvar (senket sink- og Gpx-nivå) hos lange COVID-pasienter [32].

Nøytrofiler produserer MPO-enzym som en del av den medfødte immunresponsen, som kan indusere generering av reaktive klorarter (RCS), slik som saltsyre [86], og dette kan føre til kloreringsstress med dannelse av AOPP [ 87,88]. I tillegg til nøytrofiler, uttrykker mikroglia og pyramidale nevroner i hippocampus også en betydelig mengde MPO-enzym, som er assosiert med sykdomstilstander som Alzheimers sykdom og multippel sklerose [89,90]. Økt MPO og AOPP er rapportert ved depresjon, angst og kognitiv svikt [91–94].

Dessuten observerte vi at senket SpO2 i den akutte fasen spådde økt AOPP og MPO i lang COVID og at økt topp BT i den akutte fasen spådde økt MPO og CRP og senket Ca i lang COVID. På samme måte avslørte våre tidligere resultater [32] at senket SpO2 i den akutte fasen spådde redusert Gpx og økt NO-produksjon hos langvarige COVID-pasienter og at forhøyet BT under akutt COVID-19 spådde økt CRP og redusert antioksidantforsvar, inkludert sink, i lang COVID. Dette indikerer at effekten av den infeksjon-immun-inflammatoriske kjernen av akutt covid-19 på det fysio-affektive fenomenet med lang covid er delvis mediert av de kumulative effektene av nevro-immun, nevrooksidativt og nevro-nitrosativt veier.

4.5. Senkede totale Ca-nivåer Forutsi det fysio-affektive fenomenet

Det fjerde hovedfunnet i den nåværende studien var at totale Ca-nivåer var lavere hos langvarige COVID-pasienter enn hos kontroller, og at senket Ca i betydelig grad spådde alvorlighetsgraden av det fysio-affektive fenomenet. I den akutte COVID-fasen er det en reduksjon i Ca som er sterkt assosiert med den fysio-affektive kjernen [31]. Tidligere studier har rapportert at MDD og depressive symptomer er ledsaget av betydelige reduksjoner i ioniserte og totale Ca-nivåer [95–99]. Ca-nivåer er nødvendige for å opprettholde normalt humør og kognisjon, som oppstår gjennom effekter på nevronale signalveier og beskyttelse av nevroplastisitetsprosesser [100–102]. Dessuten er de reduserte Ca-nivåene ved akutt COVID-19 en del av den infeksjon-immun-inflammatoriske kjernen [31], som også ser ut til å resultere i lavere Ca-nivåer under langvarig COVID. Det er derfor trygt å anta at unormal Ca, som følger med den immun-inflammatoriske responsen under den akutte fasen av sykdom hos pasienter med lang COVID, bidrar mekanistisk til det fysio-affektive fenomenet både akutt og langvarig COVID.

4.6. Begrensninger

Funnene i den nåværende studien bør tolkes i lys av dens begrensninger. For det første ville resultatene vært mer interessante hvis vi hadde vurdert biomarkører for klorert stress – nemlig klortyrosin og diklortyrosin – og aktiveringen av tryptofankatabolitt (TRYCAT)-veien, som kan øke TRYCAT-er og senke tilgjengeligheten av tryptofan, forløperen til 5-HT [103,104]. Videre ble COVID-19-studiene våre utført på irakiske pasienter og krever derfor replikering i andre land. Det hadde vært mer interessant om vi hadde inkludert en annen studiegruppe av pasienter som tidligere var infisert, men som ikke viste noen symptomer på langvarig COVID for å sammenligne denne kohorten med friske kontroller. Det er behov for studier for å se om noen av de eksisterende antidepressiva eller andre medisiner med antiinflammatorisk virkning kan brukes til å behandle langvarig COVID. Antidepressiva av forskjellige klasser undertrykker faktisk produksjonen av interferon og øker produksjonen av IL -10, og viser dermed negative immunregulerende effekter [105]. På den annen side viser våre nylige data at antidepressiva, i likhet med paroksetin, ødelegger deler av det kompenserende immunregulerende systemet og derfor kan forverre fenomenet med langvarig COVID (Maes et al., skal sendes inn).

Et mer utforskende funn er at tidligere vaksinasjoner med AstraZeneca (viral-vektor og genmodifisert virusvaksine) eller Pfizer (mRNA-vaksine) økte de fysio-affektive fenomenskårene betydelig sammenlignet med Sinopharm (inaktivert virusvaksine), om enn med en liten effektstørrelse. Som sådan replikerer disse resultatene våre tidligere funn oppnådd med en annen irakisk studieprøve som viser at disse vaksinasjonene har en signifikant effekt på de fysio-somatiske symptomene på HAMA og HAMD [32]. Dessuten er disse vaksinasjonene kjent for å indusere lange COVID-lignende symptomer, inkludert depresjon, tretthet og angst, i forbindelse med økt piggproteinsyntese, type 1 interferonsignalering, T-celleaktivering og autoimmune responser [106,107]. Den statistiske assosiasjonen mellom disse vaksinasjonstypene og lange fysiosomatiske COVID-symptomer var ikke et primært resultat, men faktisk et utforskende funn; derfor bør disse resultatene undersøkes på nytt i prospektive kohortstudier.

Det er også mulig at ulike varianter er assosiert med ulike lange COVID-symptomer, med Alpha-varianten som muligens viser mer mental helse og kognitive symptomer enn den opprinnelige varianten [108]. Noen måneder (3–4) før rekrutteringen i september–desember 2021 av våre lange COVID-pasienter, var Alpha-varianten (B.1.1.7) av SARSCoV-2 dominerende i Irak (80,2 %), mens bare én B.1.351-stamme ble påvist [109]. Rundt 29. september 2021 dukket de første Omicron-variantene opp [110]. Derfor, i den nåværende studien, evaluerte vi hovedsakelig effekten av akutt infeksjon med B.1.1.7 Alpha-varianten og, i mindre grad, B.1.351-varianten på lang COVID 3–4 måneder etter den akutte infeksjonen. Å undersøke effekten av andre varianter på de immun-inflammatoriske prosessene under akutt infeksjon og nevrotoksisiteten og redusert total Ca under langvarig COVID ville være ekstremt interessant.

5. Konklusjoner

Høy topp BT og senket SpO2 under den akutte fasen av COVID-19 er assosiert med utviklingen av det fysio-affektive fenomenet med langvarig COVID-sykdom, og disse effektene forklares delvis av økt NT gjennom aktivering av NLRP3-inflammasomet, en mild inflammatorisk respons, økt kloreringsstress og reduserte totale Ca-nivåer. Den infeksjon-immun-inflammatoriske kjernen av akutt COVID-19, utviklingen av NLRP3, en mild kronisk inflammatorisk respons, økt nitrooksidativt stress, redusert antioksidantforsvar og totale Ca-nivåer kan betraktes som nye medikamentmål for å behandle fysio-affektive symptomer på langvarig COVID.

Forfatterbidrag:HTA-R. og DSA-H. var ansvarlig for pasientene og samlet inn blodprøvene; målingene av serumbiomarkører ble utført av HTA-R. og HKA-H.; den statistiske analysen ble utført av MM og AFA; MM skrev og redigerte manuskriptet. Alle forfattere bidro til å lese og godkjenne den endelige versjonen. Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:Godkjenning for studien ble innhentet fra det institusjonelle etiske styret ved Universitetet i Kufa (8241/2021) og Najaf Health Directorate—Training and Human Development Center (dokument nr. 18378/2021). Denne studien ble utført av irakiske og internasjonale etikk- og personvernregler, i tillegg til følgende retningslinjer: World Medical Association Declaration of Helsinki, Belmont Report, CIOMS Guideline og International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice. Vår IRB følger International Guideline for Human Research Safety (ICH-GCP). Vi innhentet skriftlig underskrevet samtykke fra alle pasienter eller foreldre/foresatte.

Erklæring om informert samtykke:Informert samtykke ble innhentet fra alle personer som var involvert i studien. Det er innhentet skriftlig informert samtykke fra deltakerne til å publisere denne artikkelen.

Datatilgjengelighetserklæring:Datasettet generert og/eller analysert i løpet av den nåværende studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren (MM) på rimelig forespørsel og når datasettet er fullt utnyttet av forfatterne.

Anerkjennelser: Forfatterne vil gjerne uttrykke sin takknemlighet til alle individer som har jobbet flittig for å samle dataene ved Al-Sader Medical City of Najaf, Al-Hakeem General Hospital, Al-Zahraa Teaching Hospital for Maternity and Pediatrics, Imam Sajjad Hospital, Hassan Halos Al-Hatmy sykehus for overførte sykdommer, Midt-Eufrat-senteret kreft og Al-Najaf-senteret for hjertekirurgi og transkateter.

Interessekonflikter:Forfatterne har ingen interessekonflikt som involverer noen kommersiell eller annen forening knyttet til den innsendte artikkelen.

Referanser

1. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Sachdeva, R.; Gower, C.; Ramsay, M.; Lopez Bernal, J. Effektiviteten av covid-19 boostervaksiner mot covid-19-relaterte symptomer, sykehusinnleggelse og død i England. Nat. Med. 2022, 28, 831–837. [CrossRef] [PubMed]

2. Moghadas, SM; Vilches, TN; Zhang, K.; Wells, CR; Shoukat, A.; Singer, BH; Meyers, LA; Neuzil, KM; Langley, JM; Fitzpatrick, MC; et al. Effekten av vaksinasjon på utbrudd av koronavirussykdom 2019 (COVID-19) i USA. Clin. Infisere. Dis. 2021, 73, 2257–2264. [CrossRef] [PubMed]

3. Lerner, AM; Robinson, DA; Yang, L.; Williams, CF; Newman, LM; Breen, JJ; Eisinger, RW; Schneider, JS; Adimora, AA; Erbelding, EJ Toward Understanding COVID-19 Recovery: National Institutes of Health Workshop on Postacute COVID-19. Ann. Turnuskandidat. Med. 2021, 174, 999–1003. [CrossRef] [PubMed]

4. Lopez-Leon, S.; Wegman-Ostrosky, T.; Perelman, C.; Sepulveda, R.; Rebolledo, PA; Cuapio, A.; Villapol, S. Mer enn 50 langsiktige effekter av COVID-19: En systematisk gjennomgang og metaanalyse. Sci. Rep. 2021, 11, 16144. [CrossRef] [PubMed]

5. Huang, C.; Huang, L.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Gu, X.; Kang, L.; Guo, L.; Liu, M.; Zhou, X.; et al. 6-månedskonsekvenser av covid-19 hos pasienter utskrevet fra sykehus: En kohortstudie. Lancet 2021, 397, 220–232. [CrossRef] [PubMed]

6. Deng, J.; Zhou, F.; Hou, W.; sølv, Z.; Wong, CY; Chang, O.; Huang, E.; Zuo, QK Utbredelsen av depresjon, angst og søvnforstyrrelser hos COVID-19-pasienter: En metaanalyse. Ann. NY Acad. Sci. 2021, 1486, 90–111. [CrossRef] [PubMed]

7. Fernández-de-Las-Peñas, C.; Palacios-Ceña, D.; Gómez-Mayordomo, V.; Cuadrado, ML; Florencio, LL Definere post-COVID-symptomer (postakutt covid, lang covid, vedvarende post-COVID): en integrerende klassifisering. Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 2621. [CrossRef]

8. Arnold, DT; Hamilton, FW; Milne, A.; Morley, AJ; Viner, J.; Attwood, M.; Noel, A.; Gunning, S.; Hatrick, J.; Hamilton, S.; et al. Pasientutfall etter sykehusinnleggelse med COVID-19 og implikasjoner for oppfølging: Resultater fra en potensiell britisk kohort. Thorax 2021, 76, 399–401. [CrossRef]

9. Carfì, A.; Bernabei, R.; Landi, F. Vedvarende symptomer hos pasienter etter akutt COVID-19. JAMA 2020, 324, 603–605. [CrossRef]

10. Renaud-Charest, O.; Lui, LMW; Eskander, S.; Ceban, F.; Ho, R.; Di Vincenzo, JD; Rosenblat, JD; Lee, Y.; Subramaniapillai, M.; McIntyre, RS Utbrudd og frekvens av depresjon i post-COVID-19 syndrom: En systematisk oversikt. J. Psychiatr. Res. 2021, 144, 129–137. [CrossRef]

11. Sandler, CX; Wyller, VBB; Moss-Morris, R.; Buchwald, D.; Crawley, E.; Hautvast, J.; Katz, BZ; Knoop, H.; Little, P.; Taylor, R.; et al. Lang COVID og post-infeksjons tretthetssyndrom: en gjennomgang. Åpne Forum Infect. Dis. 2021, 8, ofab440. [CrossRef]

12. Shah, W.; Hillman, T.; Playford, ED; Hishmeh, L. Håndtere de langsiktige effektene av COVID-19: Sammendrag av NICE, SIGN og RCGP raske retningslinjer. BMJ 2021, 372, n136. [CrossRef]

13. Cares-Marambio, K.; Montenegro-Jiménez, Y.; Torres-Castro, R.; Vera-Uribe, R.; Torralba, Y.; Alsina-Restoy, X.; VasconcelloCastillo, L.; Vilaró, J. Prevalens av potensielle luftveissymptomer hos overlevende etter sykehusinnleggelse etter koronavirussykdom 2019 (COVID-19): En systematisk oversikt og metaanalyse. Chron. Respir. Dis. 2021, 18, 14799731211002240. [CrossRef]

14. Davis, HE; Assaf, GS; McCorkell, L.; Wei, H.; Lav, RJ; Re'em, Y.; Redfield, S.; Austin, JP; Akrami, A. Karakteriserer lang COVID i en internasjonal kohort: 7 måneder med symptomer og deres innvirkning. eClinicalMedicine 2021, 38, 101019. [CrossRef]

15. Simani, L.; Ramezani, M.; Darazam, IA; Sagharichi, M.; Aalipour, MA; Ghorbani, F.; Pakdaman, H. Prevalens og korrelater av kronisk utmattelsessyndrom og posttraumatisk stresslidelse etter utbruddet av COVID-19. J. Neurovirol. 2021, 27, 154–159. [CrossRef]

16. Bellan, M.; Soddu, D.; Balbo, PE; Baricich, A.; Zeppegno, P.; Avanzi, GC; Baldon, G.; Bartolomei, G.; Battaglia, M.; Battistini, S.; et al. Respiratoriske og psykofysiske følgetilstander blant pasienter med covid-19 fire måneder etter utskrivning fra sykehus. JAMA Nett. Åpen 2021, 4, e2036142. [CrossRef]

17. Cirulli, ET; Schiabor Barrett, KM; Riffle, S.; Bolze, A.; Neveux, I.; Dabe, S.; Grzymski, JJ; Lu, JT; Washington, NL Langsiktige covid-19-symptomer i en stor ikke-selektert populasjon. medRxiv 2010. [CrossRef]

18. Garrigues, E.; Janvier, P.; Cherabi, Y.; Le Bot, A.; Hamon, A.; Gouze, H.; Doucet, L.; Berkani, S.; Oliosi, E.; Mallart, E.; et al. Vedvarende symptomer etter utskrivning og helserelatert livskvalitet etter sykehusinnleggelse for covid-19. J. Infect. 2020, 81, e4–e6. [CrossRef]

19. Van den Borst, B.; Peters, JB; Brink, M.; Schoon, Y.; Bleeker-Rovers, CP; Schers, H.; van Hees, HWH; van Helvoort, H.; van den Boogaard, M.; van der Hoeven, H.; et al. Omfattende helsevurdering 3 måneder etter bedring fra akutt koronavirussykdom 2019 (COVID-19). Clin. Infisere. Dis. 2021, 73, e1089–e1098. [CrossRef]

20. Maes, M.; Tedesco Junior, WLD; Lozovoy, MAB; Mori, MTE; Danelli, T.; Almeida, ERDd; Tejo, AM; Tano, ZN; Reiche, EMV; Simão, ANC I COVID-19 er NLRP3 inflammasom genetiske varianter assosiert med kritisk sykdom, og disse effektene er delvis mediert av sykdomssymptomkomplekset: En nomotetisk nettverkstilnærming. Mol. Psykiatri 2022, 27, 1945–1955. [CrossRef]

21. Yalcinkaya, M.; Liu, W.; Islam, MN; Kotini, AG; Gusarova, GA; Fidler, TP; Papapetrou, EP; Bhattacharya, J.; Wang, N.; Tall, AR Modulering av NLRP3-inflammasomet ved hjelp av SARS-CoV-2-kappeprotein. Sci. Rep. 2021, 11, 24432. [CrossRef] [PubMed]

22. Zhao, N.; Di, B.; Xu, L.-L. NLRP3-inflammasomet og COVID-19: Aktivering, patogenese og terapeutiske strategier. Cytokin Growth Factor Rev. 2021, 61, 2–15. [CrossRef] [PubMed]

23. Sagulkoo, P.; Plaimas, K.; Suratanee, A.; Colorado Simão, AN; Vissoci Reiche, EM; Maes, M. Immunopathogenesis and Immunogenetic Variants in COVID-19. Curr. Pharm. Des. 2022, 28, 1780–1797. [CrossRef] [PubMed]

24. Vora, SM; Lieberman, J.; Wu, H. Inflammasom aktivering i kjernen av alvorlig COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 694–703. [CrossRef] [PubMed]

25. Junqueira, C.; Crespo, Ã.n.; Ranjbar, S.; Lewandrowski, M.; Ingber, J.; de Lacerda, LB; Parry, B.; Ravid, S.; Clark, S.; Ho, F.; et al. SARS-CoV-2 infiserer blodmonocytter for å aktivere NLRP3- og AIM2-inflammasomer, pyroptose og frigjøring av cytokiner. Res. Sq. 2021, 1–42. [CrossRef]

26. Rodrigues, TS; de Sá, KSG; Ishimoto, AY; Becerra, A.; Oliveira, S.; Almeida, L.; Gonçalves, AV; Perucello, DB; Andrade, WA; Castro, R.; et al. Inflammasomer aktiveres som respons på SARS-CoV-2-infeksjon og er assosiert med alvorlighetsgraden av covid-19 hos pasienter. J. Exp. Med. 2021, 218, e20201707. [CrossRef] [PubMed]

27. Swanson, KV; Deng, M.; Ting, JP NLRP3-inflammasomet: Molekylær aktivering og regulering av terapi. Nat. Rev. Immunol. 2019, 19, 477–489. [CrossRef]

28. Tharakan, S.; Nomoto, K.; Miyashita, S.; Ishikawa, K. Kroppstemperatur korrelerer med dødelighet hos COVID-19-pasienter. Crit. Care 2020, 24, 298. [CrossRef]

29. Al-Hadrawi, DS; Al-Rubaye, HT; Almulla, AF; Al-Hakeim, HK; Maes, M. Senket oksygenmetning og økt kroppstemperatur ved akutt COVID-19 forutsier i stor grad kronisk utmattelsessyndrom og affektive symptomer på grunn av Long COVID: En presisjonsnomotetisk tilnærming. Acta Nevropsykiatr. 2022, 1–12. [CrossRef]

30. Maes, M. Precision Nomothetic Medicine in Depression Research: A New Depression Model, and New Endophenotype Classes and Pathway Phenotypes, and A Digital Self. J. Pers. Med. 2022, 12, 403. [CrossRef]

31. Al-Jassas, HK; Al-Hakeim, HK; Maes, M. Skjæringspunkter mellom lungebetennelse, redusert oksygenmetningsprosent og immunaktivering medierer depresjon, angst og kronisk utmattelsessyndrom-lignende symptomer på grunn av COVID-19: En nomotetisk nettverkstilnærming. J. Affekt. Uorden. 2022, 297, 233–245. [CrossRef]

32. Al-Hakeim, HK; Al-Rubaye, HT; Al-Hadrawi, DS; Almulla, AF; Maes, M. Long-COVID post-viral kronisk tretthet og affektive symptomer er assosiert med oksidativ skade, redusert antioksidantforsvar og inflammasjon: A proof of concept and mechanism study. Mol. Psykiatri 2022. [CrossRef]

33. Maes, M.; Carvalho, AF The Compensatory Immune-Regulatory Reflex System (CIRS) i depresjon og bipolar lidelse. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 8885–8903. [CrossRef]

34. Maes, M.; Bonifacio, KL; Morelli, NR; Vargas, HO; Moreira, EG; St Stoyanov, D.; Barbosa, DS; Carvalho, AF; Nunes, SOV generalisert angstlidelse (GAD) og komorbid alvorlig depresjon med GAD er preget av forbedret nitrooksidativt stress, økt lipidperoksidasjon og redusert lipidassosiert antioksidantforsvar. Neurotox. Res. 2018, 34, 489–510. [CrossRef]

35. Maes, M.; Kubera, M.; Kota ´nska, M. Avvik i krysssamtalene blant redoks, kjernefysisk faktor-κB og Wnt/-Catenin Pathway-signalering underbygger myalgisk encefalomyelitt og kronisk utmattelsessyndrom. Front. Psychiatry 2022, 13, 822382. [CrossRef]

36. Almulla, FA; Maes, M. Tryptofan Catabolite eller Kynurenine Pathways rolle i alvorlig depresjon. Curr. Topp. Med. Chem. 2022, 22, 1731–1735. [CrossRef]

37. Zhou, X.; Fernando, SM; Pan, AY; Laposa, R.; Cullen, KR; Klimes-Dougan, B.; Andreazza, AC Karakteriserer NLRP3-inflammasomet i humørsykdommer: Oversikt, teknisk utvikling og mål for perifer aktivering hos ungdomspasienter. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12513. [CrossRef]

38. Kaufmann, FN; Costa, AP; Ghisleni, G.; Diaz, AP; Rodrigues, ALS; Peluffo, H.; Kaster, MP NLRP3 inflammasomdrevne veier i depresjon: Kliniske og prekliniske funn. Hjernens oppførsel. Immun. 2017, 64, 367–383. [CrossRef]

39. Zhang, ZT; Du, XM; Ma, XJ; Zong, Y.; Chen, JK; Yu, CL; Liu, YG; Chen, YC; Zhao, LJ; Lu, GC Aktivering av NLRP3-inflammasomet i lipopolysakkarid-indusert musetrøtthet og dets relevans for kronisk utmattelsessyndrom. J. Neuroinflamm. 2016, 13, 71. [CrossRef]

40. Zhang, Z.; Ma, X.; Xia, Z.; Chen, J.; Liu, Y.; Chen, Y.; Zhu, J.; Li, J.; Yu, H.; Zong, Y.; et al. NLRP3 inflammasomaktivering medierer utmattelseslignende oppførsel hos mus via nevroinflammasjon. Nevrovitenskap 2017, 358, 115–123. [CrossRef]

41. Kuwar, R.; Rolfe, A.; Di, L.; Blevins, H.; Xu, Y.; Sun, X.; Bloom, GS; Zhang, S.; Sun, D. En ny inhibitor rettet mot NLRP3 Inflammasom reduserer nevropatologi og forbedrer kognitiv funksjon hos transgene mus med Alzheimers sykdom. J. Alzheimers Dis. 2021, 82, 1769–1783. [CrossRef] [PubMed]

42. Smith, C.; Trageser, KJ; Wu, H.; Herman, FJ; Iqbal, UH; Sebastian-Valverde, M.; Frolinger, T.; Zeng, E.; Pasinetti, GM Anxiolytiske effekter av NLRP3-inflammasomhemming i en modell for kronisk søvnmangel. Overs. Psychiatry 2021, 11, 52. [CrossRef] [PubMed]

43. Aghaie, F.; Moradifar, F.; Hosseini, A. Rapamycin demper depresjon og angstlignende atferd gjennom modulering av NLRP3-veien hos pentylentetrazol-tente Wistar-hannrotter. Fundam. Clin. Pharmacol. 2021, 35, 1045–1054. [CrossRef] [PubMed]

44. Maes, MH; Stoyanov, D. Falske dogmer i forskning på humørsykdommer: Mot en nomotetisk nettverkstilnærming. World J. Psychiatry 2022, 12, 651–667. [CrossRef] [PubMed]

45. Verdens helseorganisasjon. A Clinical Case Definition of Post COVID-19 Condition by a Delphi Consensus, 6. oktober 2021; HVEM: Genève, Sveits, 2021.

46. ​​Morris, G.; Maes, M. Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom og encefalomyelitt disseminert/multippel sklerose viser bemerkelsesverdige nivåer av likhet i fenomenologi og nevroimmune egenskaper. BMC Med. 2013, 11, 205. [CrossRef]

47. Zachrisson, O.; Ragland, B.; Jahreskog, M.; Kron, M.; Gottfries, CG En vurderingsskala for fibromyalgi og kronisk utmattelsessyndrom (FibroFatigue-skalaen). J. Psychosom. Res. 2002, 52, 501–509. [CrossRef]

48. Hamilton, M. En vurderingsskala for depresjon. J. Neurol. Nevrokirurgisk psykiatri 1960, 23, 56–62. [CrossRef]

49. Beck, AT; Steer, RA; Brown, G. Beck Depression Inventory–II (BDI-II) [Database Record]. I APA PsycTests; American Psychological Association: Washington, DC, USA; s. 1996. [CrossRef]

50. Hamilton, M. Vurderingen av angsttilstander etter vurdering. Br. J. Med. Psychol. 1959, 32, 50–55. [CrossRef]

51. Lin, L.; Xu, L.; Lv, W.; Han, L.; Xiang, Y.; Fu, L.; Jin, M.; Zhou, R.; Chen, H.; Zhang, A. En NLRP3-inflammasomutløst cytokinstorm bidrar til streptokokk-toksisk sjokklignende syndrom (STSLS). PLoS Pathog. 2019, 15, e1007795. [CrossRef]

52. Tisoncik Jennifer, R.; Korth Marcus, J.; Simmons Cameron, P.; Farrar, J.; Martin Thomas, R.; Katze Michael, G. Into the Eye of the Cytokine Storm. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012, 76, 16–32. [CrossRef]

53. Li, MX; Zheng, HL; Luo, Y.; Han, JG; Wang, W.; Han, J.; Zhang, L.; Wang, X.; Ni, L.; Zhou, HY; et al. Genmangel og farmakologisk hemming av caspase-1 gir motstandskraft mot kronisk sosialt nederlagsstress ved å regulere stabiliteten til overflate-AMPAR. Mol. Psykiatri 2018, 23, 556–568. [CrossRef]

54. Towers, AE; Oelschlager, ML; Patel, J.; Gainey, SJ; McCusker, RH; Freund, GG Akutt faste hemmer sentral caspase-1-aktivitet, reduserer angstlignende oppførsel og øker gjenkjenning av nye objekter og objektplassering. Metabolisme 2017, 71, 70–82. [CrossRef]

55. Swartz, JR; Prather, AA; Di Iorio, CR; Bogdan, R.; Hariri, AR En funksjonell interleukin-18-haplotype forutsier depresjon og angst gjennom økt trusselrelatert amygdala-reaktivitet hos kvinner, men ikke menn. Nevropsykofarmakologi 2017, 42, 419–426. [CrossRef]

56. Hardcastle, SL; Brennu, EW; Johnston, S.; Nguyen, T.; Huth, T.; Ramos, S.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. Serumimmunproteiner hos pasienter med moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalomyelitt. Int. J. Med. Sci. 2015, 12, 764–772. [CrossRef]

57. VanElzakker, MB; Brumfield, SA; Lara Mejia, PS Nevroinflammasjon og cytokiner ved myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS): En kritisk gjennomgang av forskningsmetoder. Front. Neurol. 2019, 9, 1033. [CrossRef]

58. Song, L.; Pei, L.; Yao, S.; Wu, Y.; Shang, Y. NLRP3 Inflammasom i nevrologiske sykdommer, fra funksjoner til terapier. Front. Celle. Neurosci. 2017, 11, 63. [CrossRef]

59. Cannon, JG Inflammatoriske cytokiner i de ikke-patologiske statene. Søk etter Physiol Sci. 2000, 15, 298–303. [CrossRef]

60. Alvarez, JI; Dodelet-Devillers, A.; Kebir, H.; Ifergan, I.; Fabre, PJ; Terouz, S.; Sabbagh, M.; Wosik, K.; Bourbonnière, L.; Bernard, M.; et al. Hedgehog-veien fremmer blod-hjerne-barriereintegritet og CNS-immunro. Vitenskap 2011, 334, 1727–1731. [CrossRef]

61. Ferrari, CC; Depino, AM; Prada, F.; Muraro, N.; Campbell, S.; Podhajcer, O.; Perry, VH; Anthony, DC; Pitossi, FJ Reversibel demyelinisering, nedbrytning av blod-hjernebarriere og uttalt nøytrofilrekruttering indusert av kronisk IL-1-uttrykk i hjernen. Er. J. Pathol. 2004, 165, 1827–1837. [CrossRef]

62. Nakahira, M.; Ahn, HJ; Park, WR; Gao, P.; Tomura, M.; Park, CS; Hamaoka, T.; Ohta, T.; Kurimoto, M.; Fujiwara, H. Synergy of IL-12 og IL-18 for IFN-gamma genekspresjon: IL-12-indusert STAT4 bidrar til aktivering av IFN-gamma promoter ved å oppregulere bindingsaktiviteten til IL -18-indusert aktivatorprotein 1. J. Immunol. 2002, 168, 1146–1153. [CrossRef]

63. Bossù, P.; Ciaramella, A.; Salani, F.; Vanni, D.; Palladino, I.; Caltagirone, C.; Scapigliati, G. Interleukin-18, fra nevroinflammasjon til Alzheimers sykdom. Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 4213–4224. [CrossRef] [PubMed]

64. Felderhoff-Mueser, U.; Schmidt, OI; Oberholzer, A.; Bührer, C.; Stahel, PF IL-18: En nøkkelspiller innen nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon? Trender Neurosci. 2005, 28, 487–493. [CrossRef] [PubMed]

65. Licastro, F.; Pedrini, S.; Caputo, L.; Annoni, G.; Davis, LJ; Ferri, C.; Casadei, V.; Grimaldi, LM Økte plasmanivåer av interleukin-1, interleukin-6 og alfa-1-antikymotrypsin hos pasienter med Alzheimers sykdom: Perifer betennelse eller signaler fra hjernen? J. Neuroimmunol. 2000, 103, 97–102. [CrossRef] [PubMed]

66. De Jong, BA; Huizinga, TW; Bollen, EL; Uitdehaag, BM; Bosma, fastlege; van Buchem, MA; Remarque, EJ; Burgmans, AC; Kalkers, NF; Polman, CH; et al. Produksjon av IL-1beta og IL-1Ra som risikofaktorer for mottakelighet og progresjon av multippel sklerose med tilbakefall. J. Neuroimmunol. 2002, 126, 172–179. [CrossRef]

67. Huang, WX; Huang, P.; Hillert, J. Økt ekspresjon av caspase-1 og interleukin-18 i mononukleære celler i perifert blod hos pasienter med multippel sklerose. Mult. Scler. J. 2004, 10, 482–487. [CrossRef]

68. Mandal, S.; Barnett, J.; Brill, SE; Brown, JS; Denneny, EK; Hare, SS; Heightman, M.; Hillman, TE; Jacob, J.; Jarvis, HC; et al. "Long-COVID": En tverrsnittsstudie av vedvarende symptomer, biomarkører og bildeavvik etter sykehusinnleggelse for covid-19. Thorax 2021, 76, 396. [CrossRef]

69. Gameil, MA; Marzouk, RE; Elsebaie, AH; Rozaik, SE Langsiktig klinisk og biokjemisk rest etter covid-19 bedring. Egypt. Liver J. 2021, 11, 74. [CrossRef]

70. Kuta, AE; Baum, LL C-reaktivt protein produseres av et lite antall normale humane perifere blodlymfocytter. J. Exp. Med. 1986, 164, 321–326. [CrossRef]

71. Sang, IU; Kim, JS; Chung, SW; Lee, KS Er det en sammenheng mellom nivået av høysensitivt C-reaktivt protein og idiopatisk Parkinsons sykdom? En sammenligning av pasienter med Parkinsons sykdom, sykdomskontroller og friske individer. Eur. Neurol. 2009, 62, 99–104. [CrossRef]

72. Windgassen, EB; Funtowicz, L.; Lunsford, TN; Harris, LA; Mulvagh, SL C-reaktivt protein og høyfølsomt C-reaktivt protein: En oppdatering for klinikere. Postgrad. Med. 2011, 123, 114–119. [CrossRef]

73. Hsuchou, H.; Kastin, AJ; Mishra, PK; Pan, W. C-reaktivt protein øker BBB-permeabilitet: Implikasjoner for fedme og nevroinflammasjon. Celle. Physiol. Biochem. 2012, 30, 1109–1119. [CrossRef]

74. Belin, C.; Devic, P.; Ayrignac, X.; Dos Santos, A.; Paix, A.; Sirven-Villaros, L.; Simard, C.; Lamure, S.; Gastinne, T.; Ursu, R.; et al. Beskrivelse av nevrotoksisitet hos en serie pasienter behandlet med CAR T-celleterapi. Sci. Rep. 2020, 10, 18997. [CrossRef]

75. Ge, X.; Xu, X.-y.; Feng, C.-h.; Wang, Y.; Li, Y.-l.; Feng, B. Relasjoner mellom serum C-reaktivt protein, reseptoren for avanserte glykeringsprodukter, metabolsk dysfunksjon og kognitive svekkelser. BMC Neurol. 2013, 13, 110. [CrossRef]

76. Elkind, MS; Tai, W.; Coates, K.; Paik, MC; Sacco, RL Høyfølsomt C-reaktivt protein, lipoproteinassosiert fosfolipase A2 og utfall etter iskemisk hjerneslag. Arch Intern. Med. 2006, 166, 2073–2080. [CrossRef]

77. Di Napoli, M.; Papa, F.; Bocola, V. C-reaktivt protein i iskemisk slag: En uavhengig prognostisk faktor. Slag 2001, 32, 917–924. [CrossRef]

78. Masotti, L.; Ceccarelli, E.; Forconi, S.; Cappelli, R. Prognostisk rolle av C-reaktivt protein hos svært gamle pasienter med akutt iskemisk hjerneslag. J. Intern. Med. 2005, 258, 145–152. [CrossRef]

79. Montaner, J.; Fernandez-Cadenas, I.; Molina, CA; Ribó, M.; Huertas, R.; Rosell, A.; Penalba, A.; Ortega, L.; Chacón, P.; AlvarezSabín, J. Poststroke C-reaktivt protein er et kraftig prognostisk verktøy blant kandidater for trombolyse. Hjerneslag 2006, 37, 1205–1210. [CrossRef]

80. Howren, MB; Lamkin, DM; Suls, J. Assosiasjoner av depresjon med C-reaktivt protein, IL-1 og IL-6: En metaanalyse. Psykosom. Med. 2009, 71, 171–186. [CrossRef]

81. Roomruangwong, C.; Kanchanatawan, B.; Sirivichayakul, S.; Mahieu, B.; Nowak, G.; Maes, M. Lavere serumsink og høyere CRP forutsier sterkt prenatal depresjon og fysiosomatiske symptomer, som alle sammen forutsier postnatale depressive symptomer. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1500–1512. [CrossRef]

82. Vasupanrajit, A.; Jirakran, K.; Tunvirachaisakul, C.; Solmi, M.; Maes, M. Betennelse og nitrooksidativt stress i aktuelle selvmordsforsøk og aktuelle selvmordstanker: En systematisk oversikt og metaanalyse. Mol. Psykiatri 2022, 27, 1350–1361. [CrossRef]

83. Costello, H.; Gould, RL; Abrol, E.; Howard, R. Systematisk gjennomgang og meta-analyse av sammenhengen mellom perifere inflammatoriske cytokiner og generalisert angstlidelse. BMJ Open 2019, 9, e027925. [CrossRef] [PubMed]

84. Strawbridge, R.; Sartor, ML; Scott, F.; Cleare, AJ Inflammatoriske proteiner er endret i kronisk utmattelsessyndrom - En systematisk gjennomgang og meta-analyse. Neurosci. Biobehav. Rev. 2019, 107, 69–83. [CrossRef] [PubMed]

85. Arce Rentería, M.; Gillett, SR; McClure, LA; Wadley, VG; Glasser, SP; Howard, VJ; Kissela, BM; Unverzagt, FW; Jenny, NS; Manly, JJ; et al. C-reaktivt protein og risiko for kognitiv nedgang: REGARDS-studien. PLoS ONE 2020, 15, e0244612. [CrossRef] [PubMed]

86. Mathy-Hartert, M.; Bourgeois, E.; Grülke, S.; Deby-Dupont, G.; Caudron, I.; Deby, C.; Lamy, M.; Serteyn, D. Rensing av myeloperoksidase fra equine polymorfonukleære leukocytter. Kan. J. Vet. Res. 1998, 62, 127–132. [PubMed]

87. Da Cruz Nizer, WS; Inkovskiy, V.; Overhage, J. Surviving Reactive Chlorine Stress: Responses of Gram-negative Bacteria to hypochlorous acid. Mikroorganismer 2020, 8, 1220. [CrossRef]

88. Maes, M.; Landucci Bonifacio, K.; Morelli, NR; Vargas, HO; Barbosa, DS; Carvalho, AF; Nunes, SOV Store forskjeller i nevrooksidativ og nevronitrosativ stressveier mellom alvorlig depressiv lidelse og type I og II bipolar lidelse. Mol. Neurobiol. 2019, 56, 141–156. [CrossRef]

89. Gray, E.; Thomas, TL; Betmouni, S.; Skjelle, N.; Love, S. Forhøyet aktivitet og mikroglial uttrykk for myeloperoksidase i demyelinisert hjernebark ved multippel sklerose. Hjernepatol. 2008, 18, 86–95. [CrossRef]

90. Grønn, PS; Mendez, AJ; Jacob, JS; Crowley, JR; Growdon, W.; Hyman, BT; Heinecke, JW Neuronal ekspresjon av myeloperoksidase er økt ved Alzheimers sykdom. J. Neurochem. 2004, 90, 724–733. [CrossRef]

91. Vaccarino, V.; Brennan, M.-L.; Miller, AH; Bremner, JD; Ritchie, JC; Lindau, F.; Veledar, E.; Su, S.; Murrah, NV; Jones, L.; et al. Forening av alvorlig depressiv lidelse med serum myeloperoksidase og andre markører for betennelse: En tvillingstudie. Biol. Psykiatri 2008, 64, 476–483. [CrossRef]

92. Liang, S.; Li, X.; Huang, W.; Gong, H. Endring av serum myeloperoksidase og lipoksin A4 nivå i koronar hjertesykdom pasienter med angst og/eller depresjon. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2013, 38, 370–375. [CrossRef]

93. Talarowska, M.; Szemraj, J.; Gałecki, P. Myeloperoxidase genuttrykk og kognitive funksjoner i depresjon. Adv. Med. Sci. 2015, 60, 1–5. [CrossRef]

94. Shrivastava, S.; Cheluboina, S.; Jedge, P.; Doke, P.; Palkar, S.; Mishra, AC; Arankalle, VA Forhøyede nivåer av nøytrofilaktiverte proteiner, alfa-defensiner (DEFA1), Calprotectin (S100A8/A9) og myeloperoksidase (MPO) er assosiert med alvorlighetsgrad av sykdom hos COVID-19-pasienter. Front. Celle. Infisere. Microbiol. 2021, 11, 1056. [CrossRef]

95. Islam, MR; Islam, MR; Salahuddin Qusar, MMA; Islam, MS; Kabir, MH; Mustafizur Rahman, GKM; Islam, MS; Hasnat, A. Endringer av serummakromineraler og sporstoffer er assosiert med alvorlig depressiv lidelse: En case-control studie. BMC Psychiatry 2018, 18, 94. [CrossRef]

96. Bowden, CL; Huang, LG; Javors, MA; Johnson, JM; Seleshi, E.; McIntyre, K.; Contreras, S.; Maas, JW Kalsiumfunksjon i affektive lidelser og sunne kontroller. Biol. Psykiatri 1988, 23, 367–376. [CrossRef]

97. Al-Dujaili, AH; Al-Hakeim, HK; Twaej, AJ; Maes, M. Totalt og ionisert kalsium og magnesium er betydelig redusert hos medikamentnaive deprimerte pasienter: Effekter av antidepressiva og assosiasjoner med immunaktivering. Metab. Brain Dis. 2019, 34, 1493–1503. [CrossRef]

98. Jung, KI; Ock, SM; Chung, JH; Song, CH Assosiasjoner av serum Ca og Mg nivåer med mental helse hos voksne kvinner uten psykiatriske lidelser. Biol. Spor Elem. Res. 2010, 133, 153–161. [CrossRef]

99. Paul, IA Antidepressiv aktivitet og kalsiumsignaleringskaskader. Nynne. Psychopharmacol. 2001, 16, 71–80. [CrossRef]

100. Toescu, EC; Verkhratsky, A. Viktigheten av å være subtil: Små endringer i kalsiumhomeostase kontrollerer kognitiv nedgang i normal aldring. Aldringscelle 2007, 6, 267–273. [CrossRef]

101. Hurst, K. Primær hyperparathyroidisme som en sekundær årsak til depresjon. J. Am. Styre Fam. Med. 2010, 23, 677–680. [CrossRef]

102. Grützner, TM; Listunova, L.; Fabian, GA; Kramer, BA; Flach, D.; Weisbrod, M.; Roesch-Ely, D.; Sharma, A. Serumkalsiumnivåer og nevropsykologisk ytelse i depresjon og matchede sunne kontroller: Reversering av korrelasjon en markør for den aldrende kognitive klokken? Psykoneuroendokrinologi 2018, 91, 198–205. [CrossRef]

103. Almulla, AF; Thipakorn, Y.; Vasupanrajit, A.; Abo Algon, AA; Tunvirachaisakul, C.; Hashim Aljanabi, AA; Ox-enkrug, G.; Al-Hakeim, HK; Maes, M. Tryptofan-katabolitten eller kynureninveien ved alvorlig depressiv og bipolar lidelse: En systematisk oversikt og metaanalyse. Hjernens oppførsel. Immun. Health 2022, 26, 100537. [CrossRef] [PubMed]

104. Maes, M.; Leonard, BE; Myint, AM; Kubera, M.; Verkerk, R. Den nye '5-HT'-hypotesen om depresjon: Cellemediert immunaktivering induserer indolamin 2,3-dioksygenase, som fører til lavere plasmatryptofan og en økt syntese av skadelige tryptofankatabolitter (TRYCATs) ), som begge bidrar til utbruddet av depresjon. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psykiatri 2011, 35, 702–721. [CrossRef]

105. Maes, M.; Song, C.; Lin, AH; Bonaccorso, S.; Kenis, G.; De Jongh, R.; Bosmans, E.; Scharpé, S. Negative immunregulerende effekter av antidepressiva: Hemming av interferon-gamma og stimulering av interleukin-10 sekresjon. Neuropsychopharmacology 1999, 20, 370–379. [CrossRef] [PubMed]

106. Seneff, S.; Nesten, G.; Kyriakopoulos, AM; McCullough, PA Medfødt immunundertrykkelse av SARS-CoV-2 mRNA-vaksinasjoner: Rollen til G-quadruplexes, exosomes og MicroRNAs. Food Chem. Toxicol. 2022, 164, 113008. [CrossRef]

107. Couzin-Frankel, J.; Vogel, G. Vaksiner kan forårsake sjeldne, langvarige covid-lignende symptomer. Science 2022, 375, 364–366. [CrossRef]

108. Spinicci, M. Ulike SARS-CoV-2-varianter kan gi opphav til forskjellige lange covid-symptomer, antyder en studie. I Proceedings of the European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (ECCMID 2022), Lisboa, Portugal, 23.–26. april 2022.

109. Al-Rashedi, NAM; Alburkat, H.; Hadi, AO; Munahi, MG; Jasim, A.; Hameed, A.; Oda, BS; Lilo, KM; AlObaidi, LAH; Vapalahti, O.; et al. Høy forekomst av en alfavariant avstamning med et for tidlig stoppkodon i ORF7a i Irak, vinteren 2020–2021. PLoS ONE 2022, 17, e0267295. [CrossRef]

110. Huaxia. Irak rapporterer første tilfeller av COVID-19 Omicron-variant.

Ansvarsfraskrivelse/utgivers merknad:Uttalelsene, meningene og dataene i alle publikasjoner er utelukkende de fra den enkelte forfatter(e) og bidragsyter(e) og ikke fra MDPI og/eller redaktøren(e). MDPI og/eller redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for enhver skade på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som refereres til i innholdet.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】