Utforske assosiasjoner mellom C-reaktivt protein og selvrapportert interosepsjon ved alvorlig depressiv lidelse: en bayesiansk analyse del 1

Abstrakt: Major depressive disorder (MDD) is associated with dysfunctional self-reported interoception (i.e., abnormal perception of the body's physiological state) and systemic inflammation, both of which adversely affect treatment response. In this study, we explored associations between C-reactive protein (CRP) and self-reported interoception, to gain more insight into the pathophysiology of interoceptive impairments in MDD. We also aimed to replicate previous findings on the associations of depression and fatigue severity with CRP. The study included 97 depressed individuals, who completed self-administered questionnaires (Multidimensional Assessment of Interoceptive Awareness (MAIA-2); Beck Depression Inventory-II, Multidimensional Fatigue Inventory). CRP concentrations were analyzed in the serum using a particle-enhanced turbidimetric immunoassay. We applied Bayesian inference to estimate robust effect parameters from posterior distributions based on MCMC  sampling and computed Bayes factors (BF10) as indices of relative evidence. The bivariate analysis supported evidence against associations between CRP and self-reported interoception (BF10≤0.32), except for one dimension (Not-Distracting: r=0.11, BF10>0.43, fravær av bevis). Positive korrelasjoner med generell depresjon (r=0.21, BF10=3.19), fysisk tretthet (r=0.28, BF10=20.64) og redusert aktivitet (r=0.22, BF10=4.67) ble funnet. Den multivariate analysen viste moderate bevis for at lavgradig betennelse spådde høyere poengsum på MAIA-2 Not-Worrying-skalaen (=0.28, BF10=3.97), etter å ha kontrollert for relevante konfoundere . Inflammatoriske responser, målt ved CRP, er kanskje ikke involvert i patofysiologien til dysfunksjonell selvrapportert interosepsjon. Imidlertid kan systemisk lavgradig betennelse potensielt ha en beskyttende effekt mot bekymringer om smerte eller ubehag. En immunologisk involvering i interoceptive svekkelser kan ikke utelukkes før fremtidige studier som vurderer ytterligere biomarkører for betennelse replikerer funnene våre.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocyttene og endotelcellene skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS₃, og fremme hepatisk glykogensyntese, og dermed utøve anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Over fatigue

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Nøkkelord:alvorlig depressiv lidelse; interosepsjon; betennelse; C-reaktivt protein; CRP; utmattelse; sykdomsadferd; beskyttende effekt; psykonevroimmunologi; Bayesiansk slutning

1. Introduksjon

Major depressiv lidelse (MDD) er en vanlig psykisk lidelse som påvirker humør, kognisjon, psykomotorisk aktivitet, atferd og kroppslig selvbevissthet [1–3]. Pasienter lider ofte av smertefulle og ikke-smertefulle somatiske symptomer, som tretthet, som øker risikoen for tilbakefall, kroniskhet og suicidalitet [4]. MDD kan føre til betydelig funksjonshemming, redusert livskvalitet og økt risiko for somatisk sykelighet/dødelighet [3].

The pathogenesis of MDD is poorly understood. The hypothesis that serotonin deficiency is causally related to depression has repeatedly been put forward, although the available evidence does not suggest any association [5]. In addition, several inconsistent research findings have highlighted neurobiological differences between depressed individuals and healthy controls [6], leading to a mistaken conceptualization of depression as a "brain disorder" [7]. Cumulative evidence suggests that dysregulated inflammatory responses are involved in the pathophysiology of MDD across a broad spectrum of proinflammatory markers (for a review, see [8]). For example, levels of peripheral C-reactive protein (CRP)—an acute phase reactant that is synthesized by hepatocytes in response to pro-inflammatory cytokines (in particular interleukin-6 (IL-6))—are associated with overall depression severity [8,9]. However, the findings are mixed, after adjustment for body mass index (BMI), which typically attenuates the association [9]. A meta-analysis estimated that approximately one-quarter of patients exhibit low-grade inflammation, defined as CRP>3.0 mg/L [10]. Spesielt er forhøyet serum-CRP positivt relatert til den somatiske symptomprofilen ved atypisk depresjon [11]: Denne "inflammatoriske fenotypen" inkluderer symptomer på tretthet, hypersomni, blylammelse, økt appetitt, vektøkning og anhedoni [12–14]. Nyere forskning fant høyere CRP-nivåer hos behandlingsresistente pasienter sammenlignet med behandlingsresponderere [15], noe som stemmer overens med en longitudinell studie som identifiserer baseline CRP som en prediktor for antidepressiv respons [16]. Det har blitt spekulert i at inflammatoriske prosesser kan forklare den høye komorbiditeten til hjerte- og karsykdommer, diabetes mellitus, schizofreni og MDD [17]. Imidlertid er det en pågående debatt angående (a) årsaksinvolveringen av kronisk lavgradig betennelse i MDD-patogenesen, noe som tyder på en potensiell toveis sammenheng; (b) faktorene som bidrar til sentral/perifer immunsystem dysregulering; og (c) det passende immunologiske målet for å utlede nye antidepressive behandlinger [8]. Totalt sett er en fysiologisk tilstand av kronisk lavgradig betennelse utbredt ved MDD, som er assosiert med en energirelatert/somatisk symptomprofil som påvirker prognosen negativt.

Interosepsjon er følelsen av kroppens fysiologiske tilstand [18], inkludert tolkning og integrering av signaler som oppstår fra kroppen [19]. Primært former interosepsjon den afferente delen av homeostase, som påvirker drifter, somatiske følelser og adaptiv atferd (f.eks. glukosenivå ↓ → sult → matsøk → spising) [19]. Dessuten har en voksende mengde forskning vist at interosepsjon er en sentral komponent i emosjonell opplevelse og kognisjon [20], som er i samsvar med tidlige teorier om følelser [21]. Dysfunksjonell interosepsjon (dvs. en maladaptiv respons på somatiske signaler) har blitt identifisert som en transdiagnostisk korrelat av psykiske lidelser, for eksempel i angst, avhengighet, spising, somatiske symptomer og humørsykdommer [19]. For eksempel tyder kumulative bevis på at MDD er assosiert med en avstumpet hjerteslagoppfatningsnøyaktighet, som er relatert til beslutningsvansker og lav affektintensitet [22]. I denne studien fokuserer vi på selvrapportert interosepsjon, en annen dimensjon ved interosepsjon, definert som den individuelle disposisjonen for å være fokusert på subjektive interoceptive tilstander ved å skille mellom (dys)funksjonelle oppmerksomhetsstiler og regulatoriske aspekter [23,24]. En fersk studie vurderte selvrapportert interosepsjon hos individer som lider av MDD ved å bruke en etablert skala, Multidimensional Assessment of Interoceptive Awareness (MAIA), og fant en mangel på tillit til kroppssensasjoner [25]. I tillegg ble endringer på flere MAIA-skalaer identifisert som mediatorer av antidepressive behandlingseffekter [26,27] og uavhengig predikert behandlingsrespons hos innlagte pasienter [28]. I tillegg ble det etablert terskler for den minste viktige forskjellen for MAIA, for å klassifisere pasienter som oppnådde remisjon etter depresjonsbehandling [29]. Derfor blir nedsatt interoceptiv funksjon i økende grad anerkjent som et mål for behandling av stemningslidelser [30].

Patofysiologien til dysfunksjonell selvrapportert interosepsjon ved MDD er uklar og krever ytterligere avklaring [19]. Interosepsjonsforskning har historisk fokusert på nevrale mekanismer snarere enn immunologiske prosesser [31], selv om akutte infeksjoner og MDD deler fenomenologiske fellestrekk i sin kliniske presentasjon (f.eks. anhedoni, tretthet, tap av appetitt, søvnløshet, sosial tilbaketrekning); et symptomkompleks som har blitt kalt «sykdomsatferd» [8]. En fersk studie antydet at nivåer av perifere blodinflammatoriske biomarkører (CRP, IL-6 og nøytrofiler) er assosiert med nedsatt funksjonell tilkobling i hjernenettverkene som er involvert i behandlingen av interoceptive signaler [32]. Men så vidt vi vet, har en potensiell sammenheng mellom pro-inflammatoriske tilstander og dysfunksjonell selvrapportert interosepsjon aldri blitt utforsket i MDD. Det er derfor et åpent spørsmål om dysfunksjonell selvrapportert interosepsjon kan betraktes som en annen komponent i sykdomsatferd.

I denne studien undersøkte vi assosiasjoner mellom serum-CRP og multidimensjonal selvrapportert interosepsjon hos sykehusinnlagte pasienter som lider av MDD. På grunn av nylige rapporter om lav replikerbarhet av forskningsfunn i de kliniske disiplinene, henviste vi til det Bayesianske rammeverket for å øke troverdigheten til analysen vår [33,34]. Først studerte vi bivariate korrelasjoner mellom serumkonsentrasjoner av CRP og fasetter av selvrapportert interosepsjon. For det andre undersøkte vi om selvrapportert interosepsjon er forutsagt av CRP, etter justering for relevante konfoundere. Vi forsøkte å underbygge gyldigheten av resultatene våre ved å gjenskape tidligere presenterte bevis på en positiv sammenheng mellom CRP-nivåer og alvorlighetsgraden av depresjon og kroppsrelatert opplevelse av tretthet [8,9,12–14].

2. Materialer og metoder

Den etiske komiteen ved Ulm University godkjente denne studien (registreringsnummer: 13/17). Prinsippene i Helsinki-erklæringen ble oppfylt, og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra de rekrutterte pasientene.

2.1. Fremgangsmåte

Denne studien involverte en sekundær analyse av data som ble samlet inn i en longitudinell, naturalistisk studie som undersøkte effekten av selvrapportert interosepsjon på behandlingsresultater hos innlagte pasienter som lider av MDD. Detaljer om prosedyren for deltakerrekruttering, inklusjons-/eksklusjonskriterier og et studieflytskjema er rapportert i følgepapiret [28] og kort oppsummert her: studiedeltakere ble inkludert hvis de var minst 18 år gamle og hadde en hoveddiagnose av MDD, som ble vurdert av utdannede psykiatriske spesialister i henhold til ICD-10 kriterier [35]. Pasienter ble ekskludert hvis de hadde en diagnose psykose, rusavhengighet, intellektuell funksjonshemming eller ingen kunnskap om tysk. Studiedata ble samlet inn innen 48 timer etter sykehusinnleggelse.

2.2. Deltakere

Vi utførte en tverrsnittsanalyse ved å inkludere pasienter fra baseline-utvalget (N=110) som ble fortløpende innlagt på en psykiatrisk sykehusavdeling som spesialiserer seg på behandling av depresjon (Department of Psychiatry and Psychotherapy I, Ulm University, Center for psykiatri Südwürttemberg, Weißenau, Tyskland). CRP-nivåer var tilgjengelige i blodprøver fra 98 pasienter. En pasient ble ekskludert fra analysen på grunn av en høy CRP-konsentrasjon (90,5 mg/L; polytrauma etter et selvmordsforsøk), potensielt skjemmende statistiske analyser. Derfor inkluderte studien 97 pasienter, hvorav 37,11 % opplevde selvmordstanker, noe som er representativt for MDD-prøver på sykehus [36].

2.3.1. Multidimensional Assessment of Interoceptive Awareness, versjon 2 (MAIA-2)

MAIA-2 vurderer selvrapportert interoception på en 6-punkt Likert-skala basert på 37 elementer. Instrumentet inkluderer åtte dimensjoner, interne konsistenspåliteligheter (McDonald's ω) for denne studien er rapportert i parentes [29]: (1.) Noticing ("bevissthet om ubehagelige, komfortable og nøytrale kroppssensasjoner"; ω=0 .64), (2.) Ikke-distraherende ("tendens til ikke å ignorere eller distrahere seg selv fra sensasjoner av smerte eller ubehag"; ω=0.68), (3.) Ikke-bekymrende ("tendens til ikke å bekymre deg eller oppleve følelsesmessig nød med følelse av smerte eller ubehag"; ω=0.68), (4.) Attention Regulation ("evne til å opprettholde og kontrollere oppmerksomheten til kroppssensasjoner"; ω=0.84 ), (5.) Emosjonell bevissthet ("bevissthet om sammenhengen mellom kroppssensasjoner og emosjonelle tilstander"; ω=0.87), (6.) Selvregulering ("evne til å regulere nød ved oppmerksomhet til kroppssensasjoner "; ω=0.74), (7.) Kroppslytting ("aktiv lytting til kroppen for innsikt"; ω=0.76), (8.) Å stole på ("opplevelse av ens kropp" som trygg og pålitelig"; ω=0.86). MAIA-2 har blitt validert for klinisk deprimerte prøver, og viser tilstrekkelige psykometriske egenskaper og evnen til å skille mellom behandlingsresponsgrupper [29]. Lave skårer på de åtte dimensjonene er en indikasjon på dysfunksjonell selvrapportert interosepsjon.

2.3.2. Beck Depression Inventory-II (BDI-II)

BDI-II er en selvvurderingsskala som vurderer alvorlighetsgraden av depresjon basert på 21 forskjellige symptomer, som er vurdert på en 4-punkt Likert-skala. Dette instrumentet viste passende reliabilitet og validitet i tidligere forskning [37]. Vi fant god intern konsistens og reliabilitet i denne studien (ω=0.89).

2.3.3. Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20)

MFI-20 har blitt validert i den generelle befolkningen og i kliniske prøver, for å vurdere fem fasetter av tretthet i 20 elementer, som er vurdert på en 5-punkt Likert-skala [38]. Interne konsistensreliabiliteter for denne studien er rapportert i parentes: (1.) generell tretthet (ω=0.67), (2.) fysisk tretthet (ω=0.80), (3.) mental fatigue (ω=0.74), (4.) redusert aktivitet (ω=0.80), (5.) redusert motivasjon (ω=0.67). Tidligere forskning rapporterte tilstrekkelige psykometriske egenskaper for MFI-20 [38].

2.4. C-reaktivt protein (CRP)

Blodprøver ble tatt fra antecubitalvenen morgenen etter innleggelse kl. 7:30–8:30 ved bruk av S-Monovette® serumrør (Sarstedt, Nümbrecht, Tyskland). CRP ble analysert i laboratoriet ved Institutt for psykiatri og psykoterapi I (senter for psykiatri Südwürttemberg, Weißenau, Tyskland) på et Dimension® Clinical Chemistry System (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Erlangen, Tyskland) ved bruk av en partikkelforsterket turbidimetrisk immunanalyse ( Dimension® Flex® reagenskassett CRP, Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Erlangen, München), som gir en minimumsfølsomhet på 0,5 mg/L. Inter-assay variasjonskoeffisienten var 3,80 %, og inter-assay variasjonskoeffisienten var 4,30 %. Vi refererte til etablerte CRP-kuttpunkter etter anbefalinger fra American Heart Association [39]:<1.0 mg/L; 1.0–3.0 mg/L; 3.1–10.0 mg/L; >10.0 mg/L. Disse gruppene har vært mye brukt i depresjonsforskning: 3.0 < CRP Mindre enn eller lik 10.0 mg/L har blitt definert som indikasjon på lavgradig betennelse, og CRP > 10,0 indikerer akutt betennelse [10]. Når det gjelder nylig publiserte anbefalinger, inkluderte analysene pasienter med CRP > 10,0 mg/L, for å oppnå mer konsistente modellestimater, etterfulgt av en sensitivitetsanalyse som ekskluderte disse tilfellene [40]. På grunn av betydelige avvik fra normalitet ble CRP-nivåene log-normalisert (log10 CRP) i henhold til etablerte prosedyrer [9] (Shapiro–Wilk test pre-transformasjon: W=0.69, p.<0.01; post-transformation: W=0.98, p = 0.21; findings were confirmed using Q–Q plots (not reported)).

2.5. Det bayesianske rammeverket

Det matematiske grunnlaget for Bayesiansk slutning er blitt beskrevet andre steder (f.eks. [41]). Det Bayesianske rammeverket har flere fordeler fremfor den frekventistiske (dvs. nullhypotese signifikanstesting) tilnærmingen, som vil bli diskutert kort [42,43]: For det første kan Bayesiansk analyse være et alternativ for å overvinne avhengigheten av p-verdier, som har kommet under økende kritikk [44]. For eksempel kan ikke-signifikante resultater (dvs. p > 0.05) feiltolkes som bevis for fravær av en effekt. Fravær av statistiske bevis er imidlertid ikke bevis på fravær [45]. Det Bayesianske rammeverket tillater kvantifisering av støtte for nullhypotesen (H0) og ikke bare mot den. For det andre, i stedet for å beregne faste effektstørrelser (f.eks. et punktestimat av den bivariate populasjonskorrelasjonen), estimerer Bayesiansk inferens sannsynlighetstettheten til en hvilken som helst parameter som er beskrevet av den bakre distribusjonen. Robuste mål for sentralitet (f.eks. medianen) og usikkerhet (f.eks. troverdige intervaller) kan utledes fra den bakre fordelingen, samt signifikansindekser (se nedenfor). Den bakre fordelingen er basert på en prior (dvs. den tidligere sannsynlighetsfordelingen), som oppdateres ved hjelp av observerte data i henhold til Bayes' teorem. Derfor kan de bakre fordelingene av denne studien brukes som forutsetninger for fremtidig forskning. For det tredje gir det Bayesianske rammeverket metoder for å oppnå mer nøyaktige parameterestimater ut fra støyende data eller små utvalgsstørrelser, ved å oppnå bedre type I feilkontroll. Disse egenskapene kan være viktige for å forbedre reproduserbarheten til forskning [46]. Endelig er Bayesiansk statistikk fleksibel for modellsammenligninger, og resultatene er mer intuitive å tolke, i motsetning til indekser fra den frekventistiske tilnærmingen (f.eks. viser troverdige intervaller til en spesifikk sannsynlighet for at en effekt ligger innenfor et intervall, mens dette ikke er sant for det frekventistiske konfidensintervallet). En ulempe med Bayesiansk slutning er imidlertid beregningskostnaden, som eskalerer etter hvert som antall modellvariabler øker.

2.6. Dataanalyse

De statistiske analysene ble beregnet i R 4.1.2 [48]. For å undersøke bivariate assosiasjoner ble Bayesianske korrelasjonstester utført ved å bruke 'correlationBF'-funksjonen fra R-pakken BayesFactor [49]. BF-er ble beregnet ved å bruke Savage-Dickey-densitetsforholdet [50]. De bakre distribusjonene ble oppsummert med 'beskriv_posterior'-funksjonen fra R-pakken bayestestR [51]. Matematiske detaljer om den Bayesianske korrelasjonstesten er beskrevet av Ly et al. [52]. Vi brukte standard priors for BayesFactor-pakken for å kjøre analysene, ved å referere til en forskjøvet betafordeling og en skaleringsfaktor på 1=1/3. Posteriore fordelinger ble estimert ved å følge Markov-kjeden Monte Carlo (MCMC)-metoden med 1{{20}},000 iterasjoner. Tatt i betraktning tidligere forskning som viste positive korrelasjoner med CRP, ble ensidige BF-er beregnet for BDI-II- og MFI-20-skalaene (H0:=ρ=0; H1A: ρ > 0) , mens tosidige BF-er ble beregnet for korrelasjonene mellom CRP og MAIA-2-skalaene, på grunn av begrenset forhåndsinformasjon om retningen til effekten (H0: ρ=0; H1B: ρ {{26 }}). I en sensitivitetsanalyse undersøkte vi virkningen av flere tidligere distribusjoner med forskjellige skaleringsfaktorer (2=1/√ 27; 3=1/√ 3; 4=1) på stabiliteten til BF-er, for å undersøke robustheten til funnene våre [53].

In a Bayesian generalized linear multiple regression analysis, we investigated the effects of log-normalized CRP on MAIA-2, BDI-II, and MFI-20, by estimating robust median standardized (βMedian) and unstandardized (median) regression coefficients from draws of the posterior distribution. The slopes were adjusted for age, sex, BMI, school education, employment status, somatic comorbidity, depression severity, intake of antihypertensives, and statins, according to previous recommendations [54]. We decided to adjust for somatic comorbidity rather than exclusively for inflammatory/autoimmune diseases, because the number of affected patients was small, limiting the statistical power. In examining the effects of CRP on multidimensional fatigue, we followed previous protocols and excluded depression severity as a covariate, to ensure the comparability of results [9]. A sensitivity analysis was performed by excluding cases with acute inflammation, to further investigate the generalizability of the findings to low-grade inflammation. We used the R package standard [55] for multivariate analysis and referred to the default adjusted priors (regression slopes: normal prior centered at 0.00; intercept: normal prior; residual standard error: exponential prior), which are weakly informative and appropriate for a  wide range of analytical situations [55]. For Bayesian parameter estimation, we used a MCMC sampling algorithm with 10,000 iterations, based on four chains. We performed sampling quality checks with numerical and graphical diagnostics: chain convergence was assessed with the potential scale reduction factor ˆR, which should be close to 1.00 ( ˆR < 1.10),  and inspected with trace plots for each regression coefficient; autocorrelation within a chain was checked by referring to the effective sample size (ESS), which is indicative of sufficient sampling quality for ESS>1000 [56]; modelltilpasningen ble visuelt evaluert med posterior prediktiv kontroll, dvs. sammenlignet simulerte data fra den tilpassede modellen med de observerte dataene [56]. BF-ene som mål på effektbetydning for regresjonshellinger ble beregnet i en BF-top-down-analyse ved bruk av 'generalTestBF'-funksjonen fra R-pakken BayesFactor [49].

3. Resultater

3.1. Deltakeregenskaper

Sociodemographic and clinical characteristics for the total sample and separated by CRP cut-points are shown in Table 1. The median concentration of CRP was 2.50 mg/L (IQR: 1.50–4.30; range: 0.20–23.70). The CRP distribution was highly skewed, which is also mirrored in the arithmetic mean, M=3.81 (SD=4.14). Twenty-eight patients (28.87%) presented with systemic low-grade inflammation (3.0 < CRP ≤ 10.0 mg/L), and acute inflammation (CRP>10.0 mg/L) ble funnet hos åtte pasienter (8,25 %). Det aritmetiske gjennomsnittet av de transformerte log10 CRP-verdiene var M=0.41 (SD=0.38; IQR: 0.18–0.63; område: −0.70– 1,37).

Patients with somatic comorbidity had significantly higher log10 CRP levels, ∆MMedian=0.22 [95% HDI 0.07, 0.38], and BF10=13.00 (two-sided). No differences in CRP concentration were found between women and men, ∆MMedian=−0.05 [95% HDI −0.20, 0.09], BF10=0.27, or between recurrent and first episode depression, ∆MMedian=0.06 [95% HDI −0.09, 0.23], BF10=0.34 (two-sided), respectively. There was extreme evidence for a  significant positive correlation between body mass index (BMI) and log10 CRP, rMedian = 0.45 [95% HDI 0.28, 0.59], BF10>1000 (tosidig). Dessuten var det moderat bevis for fravær av (dvs. null) korrelasjon mellom deltakerens alder og log10 CRP-nivåer, median =-0,01 [95 % HDI -0,20, 0,18], BF10=0.23 (tosidig). CRP var ikke knyttet til skole (BF10=0.32) eller yrkesutdanning (BF10=0.18).

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】