Kronisk betennelse i kronisk nyresykdomsprogresjon: Rollen til Nrf2
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6og Bradley A. Warady7
1 Avdeling for nyremedisin M99, Karolinska Universitetssykehuset i Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige;
2avdeling for nefrologi, Stanford University, Stanford, California, USA;
3Department of Pediatrics, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA;
4Institutt for medisin, University of British Columbia, Vancouver, Canada;
5Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, USA;
6avdeling for kardiologi, New York University, New York, New York, USA; og
7Division of Pediatric Nephrology, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
Til tross for nylige fremskritt i forvaltningen avKronisk nyre sykdom(CKD), sykelighet og dødelighet hos disse pasientene er fortsatt høye. Selv om trykkmediert skade er en godt anerkjent mekanisme for sykdomsprogresjon ved CKD, indikerer nye data at en mellomliggende fenotype som involverer kronisk betennelse, oksidativt stress, hypoksi, senescens og mitokondriell dysfunksjon spiller en nøkkelrolle i etiologien, progresjonen og patofysiologien. av CKD. En rekke faktorer fremmer kronisk betennelse ved CKD, inkludert oksidativt stress og adopsjon av en proinflammatorisk fenotype av residente nyreceller. Regulering av pro-inflammatoriske og antiinflammatoriske faktorer gjennom NF-κB– og nukleær faktor, erytroid 2 som 2 (Nrf2)–mediert gentranskripsjon, henholdsvis, spiller en kritisk rolle i den glomerulære og tubulære celleresponsen på nyreskade. Kronisk betennelse bidrar til nedgangen i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ved CKD. Mens rollen til kronisk betennelse hos diabetikerenyresykdom(DKD) har blitt godt belyst, det er ingen vesentlige bevis som indikerer at uløste inflammatoriske prosesser fører til fibrose og eventuelt sluttstadiumnyresykdom(ESKD) ved flere andre sykdommer, som Alport syndrom, autosomalt dominant polycystisknyresykdom(ADPKD), IgA nefropati (IgAN) og fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS). I denne gjennomgangen tar vi sikte på å klargjøre mekanismene for kronisk betennelse i patofysiologien og sykdomsprogresjonen over hele spekteret avnyresykdommer, med fokus påNrf2.
SØKEORD:kronisk betennelse; Kronisk nyre sykdom; mitokondriell dysfunksjon;Nrf2; oksidativt stress; fastboende nyreceller
Behandling av kronisk nyresykdom: cistancheekstrakt
Trykkmediert skade er en godt anerkjent mekanisme for strukturell skade ved CKD.1, 2, 3 Terapi som reduserer intraglomerulært trykk (angiotensin-konverterende enzymhemmere eller angiotensin-reseptorblokkere) brukes ofte til behandling av CKD og har konsistente effekter om patogene mekanismer knyttet til blodtrykk og proteinuri. Likevel er effekten av angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensin-reseptorblokkere på klinisk meningsfulle resultater, inkludert å bremse det progressive tapet av nyrefunksjon og redusere forekomsten av ESKD, mer beskjedne.4, 5, 6, 7, 8, 9 For å dempe, stoppe eller reversere CKD-progresjon, må nefrologer målrette mot andre patogenetiske mekanismer enn endret glomerulær hemodynamikk.10,11
Rollen til Nrf2 for kronisk betennelse i kronisk nyresykdomsprogresjon
Kronisk betennelse og mitokondriell dysfunksjon blir i økende grad anerkjent som å bidra til nyrefibrose og ESKD.12,13 Uavhengig av CKD etiologi, er kronisk betennelse sannsynligvis tilstede både som årsak og konsekvens av glomerulær og tubulointerstitiell patologi.12,14, 15, 16, 17 I mange former for CKD er proteinuri en velkjent prediktor for sykdomsprogresjon18 og pasienter med asymptomatisk proteinuri viser lavgradig inflammasjon knyttet til endotelial dysfunksjon.19 Mens proteinuri bidrar til patologien til CKD ved å indusere uønskede endringer i glomerulær funksjon. , slik som mangel på selektivitet av glomerulær barriere, glomerulær hypertrofi20 og direkte skade på tubuli epitelceller, gjør det også ved å fremme kronisk betennelse.21,22
Resultater fra en omfattende banekartanalyse av gensett knyttet til estimert GFR hos 157 europeiske pasienter med 9 forskjellige typer CKD indikerte at inflammasjon og metabolisme var de 2 hovedveiene i patologien som førte til CKD-progresjon (Figur 1).23 Steady-state mRNA-ekspresjonsprofiler på tvers av flere etiologier av CKD avslørte oppregulering av proinflammatoriske gener, inkludert humane leukocyttantigenisoformer, Toll-lignende reseptorer 1 og 3, og NF-κB1.23. Denne analysen avslørte gen- og proteininteraksjoner og definerte kjente og nye mekanismer, som driver biologisk svekkelse over flerenyresykdommer, inkludert tynn basalmembransykdom, FSGS, membranøs nefropati, minimal endringssykdom, diabetisk nefropati, hypertensiv nefropati, IgAN og lupusnefritt. i denne oversikten, fungerte som et knutepunkt mellom 2 klynger av inflammatoriske og metabolske veier aktivert på tvers av flere etiologier av CKD, noe som tyder på en felles mekanisme for betennelse og metabolismeregulering.23 Målet med denne omfattende gjennomgangen er å diskutere rollen til betennelse ogNrf2i utviklingen av CKD av forskjellige etiologier.
Figur 1. Betennelse og metabolisme i CKD-progresjon.23 Inflammasjon og metabolisme er 2 hovedveier som fører til CKD-progresjon, medNrf2fungerer som navet. Gjengitt med tillatelse fra American Society of Nephrology, fra: Integrativ biologi identifiserer delte transkripsjonelle nettverk i CKD, Martini S et al., Vol 25, utgave 11, copyright 2014; tillatelse formidlet gjennom Copyright Clearance Center, Inc. CKD,Kronisk nyre sykdom.
Kronisk betennelse i utviklingen av CKD
Kronisk betennelse og oksidativt stress
Vedvarende lavgradig betennelse24 og oksidativt stress (dvs. økningen av reaktive oksygenarter [ROS])25 er partnere i kriminalitet og vanlige kjennetegn ved den uremiske fenotypen som fremmer for tidlig aldring26 og nyrefibrose.27,28 Inflammasjon og oksidativt stress deltar i en positiv tilbakemeldingssløyfe, der hver forsterker den andre.29 Oksidativt stress induserer betennelse ved å aktivere NF-κB med påfølgende produksjon av cytokiner (f.eks. interleukin [IL]-1, IL-1, tumornekrose faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 assosiert med den progressive nedgangen i estimert GFR.33 Data hentet fra studien med kronisk nyresvikt-kohort viste at sirkulerende IL-6 og TNF-reseptor 2 er assosiert med hendelse CKD34 og at TNF-reseptor 2 er uavhengig assosiert med et raskere tap av nyrefunksjon i CKD.35
Resident nyreceller ved kronisk betennelse
CKD-progresjon skjer hovedsakelig av nyrefibrose, en prosess der aktiverte myofibroblaster er de viktigste kollagenproduserende cellene.36, 37, 38 Kollagen, hovedsakelig fibrillære kollagener I og III, er en viktig bidragsyter til fibrose-indusert celle-tap ved CKD.39 Blant en rekke tilnærminger som reduserer eksperimentell fibrose, som målretting av transkripsjonsfaktorer, signal- og utviklingsveier, og epigenetiske modulatorer, som mikroRNA, har antiinflammatoriske tilnærminger nylig fått oppmerksomhet.11 Som nevnt tidligere, er kronisk betennelse nært knyttet til både CKD initiering og progresjon.40, 41, 42, 43 I motsetning til akutt betennelse, som er en naturlig immunrespons på nyreskade44,45 som spiller en rolle i nyrevevsreparasjon etter eksponering for skadelige stimuli, er kronisk betennelse en maladaptiv respons. som er resultatet av vedvarende stimulering av pro-inflammatoriske signalveier.2,3,17,44,46,47
Selv om akutt betennelse er preget av infiltrerende hvite blodceller,48 er kronisk betennelse karakterisert ved aktivering av residente nyreceller som viser en proinflammatorisk fenotype.49, 50, 51, 52, 53 Aktivering av residente nyreceller, inkludert mesangiale celler, endotelceller , tubulære epitelceller og podocytter, resulterer i produksjon av proinflammatoriske kjemokiner som er ansvarlige for å opprettholde syklusen av kronisk betennelse som til slutt fører til nyrefibrose og tap av nyrefunksjon (Figur 2).50,53,54
Figur 2. Aktivering av residente nyreceller bidrar til kronisk betennelse i CKD.53 Resident nyreceller prolifererer og produserer proinflammatoriske kjemokiner som er ansvarlige for å opprettholde syklusen av kronisk betennelse som fører til nyrefibrose. Tilpasset med tillatelse fra Springer Nature. Nat Rev Immunol. Immunsystemet ognyresykdom: grunnleggende konsepter og kliniske implikasjoner. Kurts C et al. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukin 6; TNF, tumornekrosefaktor.
Økte nivåer av inflammatoriske cytokiner og avsetning av ekstracellulær matrise (ECM) forårsaker tubulointerstitiell fibrose, mesangial ekspansjon og en påfølgende nedgang i GFR.55 Ved aktivering frigjør mesangiale celler kjemokiner og cytokiner, som virker lokalt på mesangiale celler, andre fastboende glomerulære celler. og leukocytter. I nærvær av kronisk mesangial celleaktivering forårsaker ECM-ekspansjon i det interstitielle rommet interstitiell fibrose, som fører til glomerulosklerose.50 I den klassiske 5/6 nefrektomi CKD-modellen aktiveres NF-κB og transformerende vekstfaktor beta (TGF- ) er oppregulert.56 NF-κB er en regulator av proinflammatoriske gener som orkestrerer og produserer hundrevis av inflammatoriske cytokiner og mediatorer.36,57,58 Aktivering av TGF- forårsaker progressiv fibrose.2 Podocytter uttrykker TGF- etter utbruddet av proteinuri,59 som senere fremmer transformasjonen av epitel- og mesangiale celler til fibroblaster og myofibroblaster.2 TGF- får også podocytter til å produsere ECM-proteiner som akkumuleres i tubulointerstitium.59 TGF- syntetiseres av tubulære epitelceller og myofibroblaster gjennom hele prosessen i kidneyen. fibrose.60
Proinflammatoriske mediatorer ved CKD
Glomerulær skade skyldes manglende evne til å utrydde skadelige proinflammatoriske stimuli i glomerulære celler eller genetiske mutasjoner som fører til en proinflammatorisk tilstand.36,44,50 Faktorer som kan bidra til en proinflammatorisk tubulær cellerespons inkluderer frigjøring av cytokiner, lekkasje av albumin og komplementproteiner, hypoksi som følge av endotelial dysfunksjon, og direkte skade på grunn av immunologiske, infeksiøse, toksiske, metabolske eller iskemiske fornærmelser.17 Dessuten forbinder senescens av tubulære celler og podocytter som fremmer en senescensassosiert sekretorisk fenotype med økt lokal sekresjon av inflammatoriske nyreproteiner. funksjon til vevsinflammasjon.61 Nyrehypoksi/iskemi bidrar til progresjon avnyresykdomved både betennelse og oksidativt stress.62 SidenNrf2mangel øker følsomheten for iskemi-reperfusjon-indusert nyreskade,63 oppregulering avNrf2kan beskytte sårbare nyrer mot gjentatte episoder av iskemi under uønskede kliniske hendelser.
Aktivering av rørceller fremmer ytterligere skade gjennom rekruttering og aktivering av interstitielle leukocytter, sekresjon av profibrotiske vekstfaktorer (f.eks. blodplateavledet vekstfaktor, bindevevsvekstfaktor og TGF-), og stimulering av myofibroblastakkumulering og aktivering som resulterer i interstitiell kollagenavsetning og fibrose.17,64 De multiple inflammatoriske mediatorene involvert i de komplekse prosessene med kronisk inflammasjon, remodellering, fibrose og tap av nyrefunksjon er oppsummert i figur 3.36 Genetiske og epigenetiske faktorer er sterke determinanter for betennelse ved CKD.23,65 En omfattende analyse. indikerte at genotype er korrelert med tilstedeværelsen av betennelse hos pasienter med CKD, som definert av sirkulerende nivåer av høysensitiv CRP, mens fenotypiske egenskaper skiller pasienter med betennelse mindre effektivt fra de uten.66
Figur 3. Formidlere av kroniskenyresykdom.36 Ulike inflammatoriske mediatorer er involvert i de komplekse prosessene som fører til tap av nyrefunksjon. Tilpasset med tillatelse fra Elsevier. Opprinnelig publisert i Eur J Pharmacol. Vol. 820. Lv W et al. Betennelse og nyrefibrose: nyere utvikling på sentrale signalmolekyler som potensielle terapeutiske mål. Side 65 til 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, ekstracellulær matrise; EMT, epitel-mesenkymal transdifferensiering; GFR, glomerulær filtrasjonshastighet; ROS, reaktive oksygenarter; TNF, tumornekrosefaktor; TGF-, transformerende vekstfaktor beta; TWEAK, TNF-lignende svak induser av apoptose.
Proinflammatorisk rolle av NF-KB i CKD
Ved CKD bidrar aktiveringen av ROS-genererende enzymer (f.eks. nikotinamidadenindinukleotidfosfatoksidase og xantinoksidase) til økt oksidativt stress i nyrene.67 Oksidativt stress utløser aktivering av NF-KB, og forsterker den inflammatoriske responsen. NF-κB orkestrerer og stimulerer produksjonen av en rekke inflammatoriske cytokiner og mediatorer.2,36,57,58 Cytokiner produsert fra mange fastboende nyreceller rekrutterer makrofager til skadet vev, noe som resulterer i økt produksjon av proinflammatoriske faktorer og progressiv glomerulosklerose.2 ,3
Anti-inflammatorisk rolle av Nrf2 i CKD
Nrf2representerer en kritisk cellulær faktor som utviklet seg som en beskyttelse mot oksidativt stress da organismer for hundrevis av millioner av år siden begynte å utforske verden over havet og ble utsatt for oksygen.68, 69, 70, 71 Et medlem av bZIP-familien av transkripsjon faktorer – spesifikt i CNC-underfamilien – Nrf2 har 7 strukturelle domener (Neh1 til Neh7) med varierende funksjoner. Nrf2 heterodimeriserer med sMaf-proteinene K, G og F i kjernen, noe som letter gjenkjennelsen av en forsterkersekvens kjent som et antioksidantresponselement som finnes i de regulatoriske områdene til mer enn 250 gener.3,70,72, 73, 74
Rollen til Nrf2 i regulering av betennelse
Nrf2 beskytter nyreceller og annet vev ved å oppregulere en rekke gener og følgelig dempe produksjonen av proinflammatoriske cytokiner.15 Molekyler med nivåer som økes av Nrf2 inkluderer katalase, superoksiddismutase, glutationperoksidase, hemoksygenase-1, redusert nikotinamid adenindinukleotidfosfatkinonoksidoreduktase, og glutamat-cysteinligase.15 En likevekt mellom proteinsyntese og proteasomal nedbrytning er nødvendig for å opprettholde den intracellulære konsentrasjonen av Nrf2 på et lavt nivå.74 Den cytosoliske inhibitoren Keap1 binder seg tilNrf2i cytoplasma.67,71,75
Under normale forhold sikter Keap1Nrf2for nedbrytning av ubiquitin-proteasomsystemet (tilleggsfigur S1).55,76 Under forhold med oksidativt stress endrer elektrofiler og ROS konformasjonen til Keap1 ved å danne direkte addukter med spesifikke sensorcysteinrester.55,76 Slike modifikasjoner endrer interaksjonen mellom Keap1 og Nrf2, noe som resulterer i redusert Nrf2-nedbrytning i celler utsatt for oksidativt stress. Nrf2 translokerer deretter inn i kjernen hvor den aktiverer transkripsjonen av målgenene.
Nrf2 undertrykker også direkte ekspresjonen av proinflammatoriske NF-KB-målgener ved å binde seg til deres promotorer og hemme transkripsjon.77 Den betydelige krysstalen mellom Nrf2- og NF-KB-veier kontrollerer ekspresjonen av flere nedstrøms målgener.78 Dermed er Keap{{6 }}Nrf2systemet spiller en nøkkelrolle i oppløsningsfasen av betennelse ved å motvirke oksidativ skade og gjennom hemming av proinflammatorisk NF-KB-signalering.72,79,80
Bevis fra dyreriket tyder på at Nrf2-baserte antioksidantforsvarsmekanismer har utviklet seg for å beskytte arter under ekstreme forhold.68 Hemming av Nrf2-aktivitet fremmer stressindusert prematur senescent fenotype81 og Nrf2-ekspresjon avtar med aldring hos mus.82 Basert på nylige funn som viser at nedregulering av Nrf2-aktivitet fremmet oksidativt stress og akselererte cellulær senescens, ble det antydet at medikamenter rettet motNrf2signalering kunne undertrykke cellulære senescens-assosierte patologier.83 Siden aktiviteten tilNrf2er redusert i Hutchinson-Gilford progeria syndrom, et sjeldent syndrom med for tidlig aldring,84 og en studie av Nrf2 knockout mus stresset av romfart viste en økt generasjon av aldersassosierte metabolitter,85 Nrf2 kan spille en beskyttende rolle i aldringsprosesser. Faktisk er vedvarende lavgradig betennelse (dvs. "betennende") og redusert Nrf2-uttrykk fremtredende trekk ved CKD og andre livsstilssykdommer forbundet med for tidlig aldring.68 Nyrefibrose og epitel-mesenkymal overgang – en prosess der differensiert epitelceller gjennomgår en fenotypisk omdannelse som genererer matriseproduserende fibroblaster og myofibroblaster – bidrar til aldring i nyrene86 og kan reflektere en for tidlig aldringsprosess begrenset til nyrevevet.11 Ettersom andre organer gjennomgår for tidlige aldringsprosesser i de betente uremisk miljø, progresjon avnyresykdompå grunn av fibrose og betennelse er ofte assosiert med den parallelle utviklingen av en uremisk fenotype preget av vaskulær forkalkning, sarkopeni, osteoporose, etc (tilleggsfigur S2).87
Rollen til Nrf2 for kronisk betennelse i kronisk nyresykdomsprogresjon
Rollen til Nrf2 i nyresykdom
Resultater fra flere studier fremhever den kritiske rollen til Nrf2 inyresykdom.88, 89, 90, 91 En nylig systematisk gjennomgang av 32 studier konkluderer med at mensNrf2ekspresjon ble konsekvent nedregulert i CKD, NQO1 og HO-1 viste varierende endringer relatert til inflammasjon, komorbiditeter og alvorlighetsgraden av nyreskade.92 Jiang et al.69 viste at nyrebiopsiprøver fra pasienter med DKD viste høye nivåer av glukose-indusert ROS i mesangiale celler samt aktivering avNrf2og nedstrøms gener. Ved immunhistokjemi ble det demonstrert at mens Nrf2 ble uttrykt ved lave nivåer i normale glomeruli, ble det oppregulert i glomeruli fra pasienter med DKD.69 I motsetning, en analyse av 20 pasienter på hemodialyse, 20 ekstra pasienter med ikke-dialysekrevende CKD. , og 11 friske individer som inkluderte evaluering av Nrf2- og NF-κB-ekspresjon med sanntids polymerasekjedereaksjon, viste at Nrf2-genekspresjon ble redusert og NF-κB-ekspresjon økte i perifere mononukleære blodceller fra pasienter på hemodialyse sammenlignet med de fra friske individer og pasienter med ikke-dialysekrevende CKD.93
Dyreforsøk viser også en nøkkelrolle forNrf2for å kontrollere uremisk betennelse. Nrf2-knockout-mus administrert streptozotocin har høyere ROS-produksjon og mer uttalt oksidativ DNA-skade og nyreskade sammenlignet med lignende behandlede villtypedyr.69 Nedsatt Nrf2-aktivering har også vært assosiert med nyrefibrose og sykdomsprogresjon i en musemodell av fokal glomerulosklerose.94 I samsvar med dette fremmer svekket Nrf2-signalering og NF-KB-aktivering betennelse og oksidativt stress i en muserest-nyremodell.15,95
Nrf2-aktivering forhindrer eller demper også fibrose. Unilateral ureteral obstruksjon hos mus resulterer i nedregulering av Keap1, noe som muliggjør rask akkumulering av Nrf2 i kjernen og induksjon avNrf2-avhengig genuttrykk, som forhindrer generering av ROS. Langsiktig obstruksjon fører imidlertid til en progressiv reduksjon i kjernefysisk Nrf2 samt reduserte nivåer av antioksidanter og økt oksidativt stress, betennelse, fibrose og tubulær skade.96 Disse studiene viser den potensielle variasjonen avNrf2uttrykk i CKD basert på sykdomsprogresjon siden Nrf2 kan være oppregulert i tidlige stadier på grunn av ROS, men kan nedreguleres ettersom sykdommen forverres og betennelsen forverres.
Natrium-glukose cotransporter 2-hemmere – en ny klasse av renoprotektorer – har vist seg å fremme en betydelig reduksjon i albuminuri og en redusert risiko for progresjon til ESKD hos både type 2 diabetiske og ikke-diabetiske CKD.97 Som en del av de renobeskyttende effektene av natrium- glukose cotransporter 2-hemmere ser ut til å være mediert av forbedring av nyrehypoksi98 ledsaget av redusert betennelse99 og forbedring av antioksidantforsvarsuttrykk,100 det er av interesse at det nylig ble rapportert at dapagliflozin begrenser apoptose og aktiverer autofagi delvis ved aktivering avNrf2/HO-1-veier.101
Mitokondriell dysfunksjon og Nrf2 i utviklingen av CKD
Akkumulerende bevis tyder på at mitokondriell dysfunksjon fremmer utvikling og progresjon av CKD uavhengig av den underliggende årsaken.13 Mitokondrier er komplekse organeller med ulike funksjoner, inkludert generering av adenosintrifosfat ved oksidativ fosforylering.102
Nylig har vår forståelse av rollene som mitokondrier spiller utvidet seg utover produksjonen av adenosintrifosfat til å inkludere en forståelse av deres funksjon som organeller som regulerer cellulære prosesser, som spredning, differensiering og død.103 Mitokondrier fungerer som et sentralt nav i cellen, sanse endringer i cellemiljøet og raskt omdirigere metabolske mellomprodukter for å møte kravene som stilles til cellen.104 Det er nå tydelig at metabolsk omprogrammering spiller en kritisk rolle i den inflammatoriske responsen.105 Å møte et patogen utløser en fenotypisk veksling i makrofager som er karakterisert ved en reduksjon i hastigheten av oksidativ fosforylering og fettsyreoksidasjon og en robust økning i hastigheten for glykolyse, lipidsyntese og ROS-produksjon.106,107 Selv om ROS er nødvendig for å montere både en medfødt og en adaptiv immunrespons mot en rekke ulike inntrengere, som bakterier,103 deres overproduksjon fører til oksidativt stress som resulterer i vevsskade og dysfunksjon.30 Denne metabolske omprogrammeringen er ment å være kortvarig og begrenset til stedet for infeksjon eller skade. Når stresset er eliminert, er det avgjørende at cellene går tilbake til homeostase - en balansert tilstand der inflammatoriske prosesser slås av, ROS nøytraliseres og mitokondriell metabolisme går tilbake til en normal tilstand av oksidativ fosforylering.108 Ved CKD er imidlertid dette " av-bryteren" mislykkes og de skadelige prosessene opprettholdes, noe som til slutt fører til vevsskade og tap av nyrefunksjon.44,73
Nrf2er kjent for å redusere ROS-nivåer og undertrykke betennelse; nyere studier har imidlertid funnet at denne transkripsjonsfaktoren også regulerer cellulær og mitokondriell metabolisme.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 styrer metabolsk omprogrammering ved å regulere glukose- og lipidmetabolismen, øke effektiv adenosintrifosfatproduksjon, fremme mitofagi, og øke11112-biogenese. Ved å undertrykke betennelse, redusere ROS-nivåer og støtte den strukturelle og funksjonelle integriteten til mitokondrier, forbedrer Nrf2 cellens evne til å komme seg etter cellulært stress og gjenoppretter cellulær homeostase.109,112,113
Nyrene er svært metabolske organer som krever store mengder adenosintrifosfat for å fungere normalt.102 På grunn av det høye oksygenforbruket er nyrene utsatt for skader forårsaket av ROS, som kan akselererenyresykdomprogresjon.13,114 Overproduksjon av ROS og defekt mitofagi, sammen med aktivering av apoptotiske veier, som er regulert av mitokondrier, er sammenkoblede drivere for CKD-progresjon.13 Mitokondriell dysfunksjon i nyreceller ser ut til å være involvert i risikoen fornyresykdom. Høyere mitokondrielt DNA-kopinummer, en surrogatmarkør for forbedring av mitokondriell funksjon, har vært assosiert med lavere risiko for CKD, uavhengig av tradisjonelle risikofaktorer og betennelse.115 Derimot har redusert uttrykk for mitokondrie-avledede peptider vært assosiert med betennelse og redusert uttrykk forNrf2i CKD.116 Videre antas mitokondriell dysfunksjon å spille en rolle i nyrefibrose117 og progresjon av nyresykdom.108 Samlet antyder disse funnene at disse metabolske kraftsentrene kan være et terapeutisk mål for å dempe progresjon avnyresykdom.118 En nylig studie avslørte at en analog av bardoksolonmetyl, en potent aktivator avNrf2, gir beskyttelse mot proteinuri-indusert mitokondriell skade på tubuli både in vitro og i en dyremodell ved forbedret mitokondriell redoksbalanse og mitokondriell funksjon.21
Rollen til Nrf2 for kronisk betennelse i kronisk nyresykdomsprogresjon
Kronisk betennelse over hele spekteret av nyresykdom
Alport syndrom
Kronisk betennelse i Alport syndrom, i likhet med andre tilstander som resulterer i CKD, er et resultat av vedvarende aktivering av pro-inflammatoriske signalveier.2,3,17,44, 45, 46, 47 Aktiverte makrofager har vist seg å bidra til sykdomsprogresjon. ved Alport syndrom.2 COL4A3 knockout-mus utvikler proteinuri så tidlig som i 5,5 ukers alder.119 For mye protein i glomerulærfiltratet ("patologisk proteinuri") aktiverer proinflammatoriske og profibrotiske signalveier i proksimale tubulære epitelceller2 og fører til ekspresjon av gener som koder kjemotaktiske molekyler. Disse molekylene fremmer infiltrasjon av immunceller, noe som fører til tubulær atrofi og tubulointerstitiell fibrose.2 TGF- er også involvert i prosessene med glomerulopati og fibrose.2,59,120,121 Siden pasienter med Alports syndrom opplever tap av nyrefunksjon til tross for bruk av angiotensin- omdannende enzymhemmere og angiotensin-reseptorblokkere og det er en dokumentert inflammatorisk komponent, effekten avNrf2stimulering med bardoksolonmetyl er for tiden undersøkt i en randomisert kontrollert studie (CARDINAL).122
Autosomal-dominant polycystisk nyresykdom
Betennelse er tydelig tidlig i løpet av ADPKD når pasienter har normal eller nesten normal nyrefunksjon. Resultater fra flere studier støtter en rolle for betennelse i ADPKD-cysteutvikling og sykdomsprogresjon. Cystedannelse har vist seg å gå foran akkumulering av interstitielle makrofager, noe som tyder på at disse cellene migrerer til betennelsessteder. 123 124 Regulering av cystevekst med makrofagmigrasjonshemmende faktor gir ytterligere støtte for betennelse som en stimulerende faktor i cysteutvikling og for involvering av makrofager i ADPKD .125 Dyrestudier støtter også en betydelig rolle for inflammasjon i utviklingen og progresjonen av ADPKD. For eksempel resulterer makrofagutarming i polycystin 1, en transient reseptor potensiell kanalinteragerende (Pkd) 1-målrettet PKD-mus, i en mindre alvorlig cystisk fenotype og bedre nyrefunksjon.126 NF-κB er påvist i kjernene til cyste-foring-celler i en muse-PKD-modell,127 og forhøyede nivåer av proinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-1, TNF og IL-2, er rapportert i ADPKD.128,129. Disse observasjonene indikerer at kronisk betennelse kan fremmer ikke bare initiering av sykdom og cystogenese gjennom dens cellulære effektorer, men spiller også en rolle i cysteekspansjon og sykdomsprogresjon.123,125 Det ble faktisk nylig rapportert at aktivering avNrf2lindrer oksidativt stress og cystogenese i en musemodell av ADPKD.91
IgA nefropati
Betennelse i IgAN er et resultat av immunkompleksdannelsen av galaktose-mangelfull IgA1 i det glomerulære mesangium.130 Immunkompleksdannelse oppstår etter flere sekvensielle immunopatogene "treff,"131, 132, 133 inkludert induksjon av lokale inflammatoriske responser, IgA, avsetning i glomeruli. og aktivering av – og skade på – mesangiale celler. Aktiverte mesangiale celler skiller ut komponenter av ECM og frigjør flere mediatorer som bidrar til nyreskade, inkludert proinflammatoriske og profibrotiske cytokiner,134 som stimulerer mesangialcelleproliferasjon og rekruttering av inflammatoriske celler inn i glomerulus.132 Inflammatoriske mediatorer modifiserer også genuttrykk i podocytter, noe som resulterer i inflammatoriske celler. podocyttskade ("glomerulopodocytisk krysstale") og filtrering av IgA-immunkomplekser, inkludert segmentell glomerulosklerose.132,135, 136, 137, 138 En dyrestudie har antydet at stimulering avNrf2pathway har potensial til å modulere betennelse i IgAN. Hos mus med indusert akselerert og progressiv IgAN, stimulering avNrf2vei med antrokinonol hemmet T-celleaktivering og forhindret aktivering av NLR-familiens pyrindomene som inneholder 3 inflammasom. Det forbedret også betydelig proteinuri, nyrefunksjon og histopatologi hos akselererte og progressive-IgAN-mus med etablert sykdom.139
Rollen til Nrf2 for kronisk betennelse i kronisk nyresykdomsprogresjon
Diabetiker CKD
Proinflammatoriske signalveier og deres nedstrømsprodukter dukker opp som nye biomarkører i DKD og kan være lovende terapeutiske mål hos pasienter med denne sykdommen.140 DKD involverer aktivering av kroniske inflammatoriske veier som bidrar til sykdomsprogresjon141 og er assosiert med flere inflammatoriske celletyper, molekyler, og veier, inkludert makrofager, mastceller og NF-κB-mediert transkripsjon av inflammatoriske cytokiner, inkludert IL-1, IL-6, IL-18 og TNF.141, 142, 143 , 144, 145 En signatur av sirkulerende inflammatoriske proteiner beriket i TNF-reseptor-superfamiliemedlemmer spådde 10-årsrisikoen for ESKD ved diabetes,146, noe som tyder på at medisiner rettet mot betennelse kan bidra til å stoppe progresjon av DKD. Ultrastrukturelle endringer i den glomerulære basalmembranen skyldes tilstedeværelsen av akuttfasemarkører for betennelse, slik som IL-6.147 NF-κB-induserte molekyler og veier resulterer i strukturelle endringer og funksjonelle abnormiteter som er karakteristiske for DKD, og til slutt , nyresvikt hos disse pasientene.141 En rolle forNrf2i DKD ble funnet i en studie av diabetiske rotter som viste at nedsatt nyrefunksjon var korrelert med oksidativt stress og redusert translokasjon avNrf2inn i kjernen.148 resultater fra en studie av streptozotocin-behandlede, Nrf2-knockout-mus avslørte redusert beskyttelse mot betennelse, nedsatt nyrefunksjon, fibrose og oksidativ skade.149
Fokal segmentell glomerulosklerose
Selv om podocyttskade og tap kan være hoveddriverne for FSGS, antas 150-betennelse også å spille en nøkkelrolle i sykdomsprogresjonen. 3}}positive T-celler og makrofager i nyrebiopsier fra pasienter med FSGS.153 Oksidativt stress bidrar også til patogenesen av FSGS.154 Skade på podocytter fører til ytterligere skade mediert av cytokinfrigjøring (f.eks. TGF-), som resulterer i rekruttering av monocytter, makrofager og T-celler og økt ekspresjon og sekresjon av andre cytokiner (f.eks. IL-1 og TNF) og kjemokiner.152 Baseline nyrefunksjon hos pasienter med FSGS er omvendt korrelert med omfanget av global sklerose og tubulointerstitiell fibrose, inkludert urinutskillelse av IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 og IL-13.155 Infiltrasjonen av inflammatoriske celler i FSGS resulterer i opphopning av mesangial ECM, som kan forårsake glomerulær kollaps ("kollapsvariant").152 Skade på tubulære epitelceller fører til en transformasjon til mesenkymale celler, noe som resulterer i kollagenmatriseavsetning og tubulointerstitiell fibrose.152,156 Dette proinflammatoriske og profibrotiske progresjonsmiljøet har vært involvert i det progresjonsmiljøet. av FSGS og kan forårsake glomerulær arrdannelse og eventuelt ESKD.157 En rolle forNrf2i progresjonen av FSGS ble funnet i Imai-rottemodellen, der svekket Nrf2-signalering i forbindelse med NF-KB-aktivering fremmet betennelse og oksidativt stress, som begge var assosiert med progressiv glomerulosklerose.158
Konklusjon
Flere bevis tyder på en betydelig rolle av inflammasjon og metabolske veier i progresjonen av CKD av flere etiologier.23 Pathway-crosstalk-analyse av gensett knyttet til estimert GFR avslører at de fleste CKD-signalveier aggregerer i enten en betennelses- eller metabolismerelatert klynge .23 Steady-state mRNA-ekspresjonsmønstre over hele spekteret av CKD er i samsvar med oppreguleringen av inflammatoriske gener.23Nrf2pathway fungerer som et nav som forbinder metabolske og inflammatoriske veier i CKD.23 Undertrykt ekspresjon av denne cytobeskyttende faktoren er knyttet til flere patogene mekanismer kjent for å fremme fibrose og progresjon avnyresykdommer, slik som senescens, betennelse, mitokondriell dysfunksjon og vevshypoksi; derfor,Nrf2aktivering er et attraktivt mål for å stoppe progresjonen av CKD.12,13,61,62 Å forsterke virkningen av Nrf2 og dets nedstrøms mediatorer i CKD har potensial til å dempe, stoppe eller til og med reversere nedgangen i nyrefunksjonen.
Rollen til Nrf2 for kronisk betennelse i kronisk nyresykdomsprogresjon
Formidling
PS: vitenskapelige rådgivende styrer for Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma og Baxter Healthcare. GMC: styre for Satellite Healthcare, Inc.; konsulent/rådgiver for Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit og Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: medisinsk rådgivende styre for Reata Pharmaceuticals, Inc.; høyttalerbyrå for BioPorto Inc.; sentral opinionsleder for Alnylam Pharmaceuticals og Dicerna Pharmaceuticals; medoppfinner på innsendte patenter for bruk av NGAL som en biomarkør for nyreskade; lisensavtaler med Abbott Diagnostics og BioPorto Inc. for utvikling av NGAL som en biomarkør for nyreskade. AL: rådgivende utvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc.; tilskudd fra Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca og Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: konsulentrådgiver for Alexion Pharmaceuticals og Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: rådgivende utvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: rådgivende utvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc.; den medisinske rådgivende komiteen til Alport Syndrome Foundation; konsulent for Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. og UpToDate, Inc.; forskningsstøtte fra National Institutes of Health og Baxter Healthcare.
Anerkjennelser
Dette arbeidet fikk støtte fra Reata Pharmaceuticals, Inc.
Forfatterbidrag
PS, GMC og BAW utarbeidet manuskriptet. PD, AL, SPA og SP ga redaksjonell innsikt.
Tilleggsmateriale
Tilleggsfil (PDF).
Figur S1. Keaps molekylære mekanisme1-Nrf2system under den oksidative stressresponsen76 Under normale forhold blir Nrf2 degradert og inaktivert etter å ha blitt fanget opp av Keap1 homodimerer. Under forhold med oksidativt stress inaktiveres interaksjonen mellom Keap1 og Nrf2, noe som resulterer i redusertNrf2degradering. Kjernefysisk translokasjon av stabilisert Nrf2 muliggjør transkripsjonell aktivering av Nrf2-målgener. Cys, cysteinrester; Keap1, kelch-lignende ECH-assosiert protein-1; Nrf2, nukleær faktor, erytroid 2 som 2; Ub, ubiquitin-proteasomavhengig nedbrytning. Gjengitt med tillatelse fra Nezu M et al. Målretting mot KEAP1-NRF2-systemet for å forhindrenyresykdomprogresjon. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basel, Sveits.
Figur S2. Progresjon avnyresykdomsom en del av for tidlig aldringsprosesser i CKD.87 Det toksiske uremiske miljøet fremmer betennelse og undertrykt uttrykk avNrf2, et fenomen knyttet til oksidativt stress, mitokondriell dysfunksjon, vevshypoksi og senescens. Bevis tyder på at disse egenskapene er hoveddrivere for en for tidlig aldret fenotype ved CKD, inkludert tidlig vaskulær aldring (vaskulær forkalkning), sarkopeni, osteoporose, hjertesvikt, depresjon og kognitiv dysfunksjon. I tillegg kan de samme egenskapene drive tidlig aldring i nyrene ved nyrefibrose og betennelse. I tillegg til hemodynamiske og metabolske faktorer, kan betennelse og fibrose føre til utvikling av nyresykdom, og skape en ond sirkel. Nefrologer kan gripe inn i dette scenariet ved å bruke etablerte, nye og antatte fremtidige behandlingsstrategier, slik som ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2-agonist og MR-hemmere. Angiotensin-konverterende enzymhemmer/angiotensin-reseptorblokker (ACEi/ARB); CKD, kronisknyresykdom; MR, mineralokortikoidreseptor;Nrf2, nukleær faktor, erytroid 2 som 2; natrium-glukose transportprotein 2-hemmer (SGLT2i).
Referanser
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerulær hyperfifiltrasjon: definisjoner, mekanismer og kliniske implikasjoner. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. En oppdatering om patomekanismene og fremtidige terapier for Alports syndrom. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alport syndrom: dets effekter på den glomerulære fifiltrasjonsbarrieren og implikasjoner for fremtidig behandling. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Effekt av blodtrykkssenkende og antihypertensiv medikamentklasse på progresjon av hypertensivenyresykdom: resultater fra AASK-studien. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. En randomisert studie av intensiv kontra standard blodtrykkskontroll. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Effekter av blodtrykkskontroll på progressiv nyresykdom hos svarte og hvite. Modifisering av kostholdet i studiegruppen for nyresykdom. Hypertensjon. 1997;30:428-435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effekter av losartan på nyre- og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renobeskyttende effekt av angiotensin-reseptorantagonisten irbesartan hos pasienter med nefropati på grunn av type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, et al. Angiotensin-konverterende enzymhemmere eller angiotensinreseptorblokker monoterapi forsinker forverring av nyrefunksjonen hos taiwanesiskeKronisk nyre sykdombefolkning. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Retenking av progresjon av CKD som en prosess med punctuated likevekt. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Målretting av progresjonen avKronisk nyre sykdom. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Oppdatering om betennelse ved kronisk nyresykdom. Blood Purif. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitokondriell dysfunksjon hos diabetikerenyresykdom. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Immun og inflammatorisk rolle i nyresykdom. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Bidrag av svekketNrf2-Behold1 vei til oksidativt stress og betennelse ved kronisk nyresvikt. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Målretting mot inflammasjon: nye terapeutiske tilnærminger iKronisk nyre sykdom(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Inflammatoriske prosesser ved nyrefifibrose. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Prediktiv verdi av spot versus 24-timemål for proteinuri for død, sluttstadiumnyresykdomeller kronisk nyresykdomsprogresjon. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Endotelial dysfunksjon og betennelse ved asymptomatisk proteinuri. Nyre Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Patofysiologi av proteinuri og dens verdi som et resultatmål iKronisk nyre sykdom. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Bardoksolon-metylanalog demper proteinuri-indusert tubulær skade ved å modulere mitokondriell funksjon. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuri: påvisning og rolle i progresjon av naturlig nyresykdom. Transplantasjon Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. Integrativ biologi identifiserer delte transkripsjonelle nettverk i CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Chronic inflflammation in end-stage renal disease and dialyse. Nephrol-skivetransplantasjon. 2018;33(tillegg 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Elefanten i uremi: oksidant stress som et samlende konsept for hjerte- og karsykdommer i uremi. Nyre Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Betennelse og for tidlig aldring i avansertKronisk nyre sykdom. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oksidase 4 beskytter mot nyrefifibrose under kronisk nyreskade. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Nøytralisering av tumornekrosefaktor-alfa reduserer nyrefifibrose og hypertensjon hos rotter med nyresvikt. Am J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Integrasjon av ER-stress, oksidativt stress og den inflammatoriske responsen i helse og sykdom. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Målretting av transkripsjonsfaktorenNrf2for å lindre oksidativt stress og betennelse iKronisk nyre sykdom. Nyre Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Rolle av betennelse i tubulo-interstitiell skade assosiert med obstruktiv nefropati. J Inflflamm (Lond). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosteron, oksidativt stress og NF-kB-aktivering i hypertensjonsrelaterte kardiovaskulære og nyresykdommer. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Betennelse og progresjon av CKD: CRIC-studien. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Markører for betennelse forutsier den langsiktige risikoen for utviklingKronisk nyre sykdom: en populasjonsbasert kohortstudie. Nyre Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Biomarkører for betennelse og progresjon av kronisk nyresykdom. Nyre Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Betennelse og nyrefifibrose: nyere utvikling på sentrale signalmolekyler som potensielle terapeutiske mål. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Ledelsen av CKD: et blikk inn i fremtiden. Nyre Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Renal fifibrose: ny innsikt i patogenesen og terapeutikken. Nyre Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Oversikt over det cellulære og molekylære grunnlaget for nyrefifibrose. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Kronisk hypoksi og tubulointerstitiell skade: en siste felles vei til nyresvikt i sluttstadiet. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. Den kvelende nyren: tubulointerstitiell hypoksi ved nyresykdom i sluttstadiet. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Nylige fremskritt i forståelsen avKronisk nyre sykdom. F1000Res. 2015;4. F1000 fakultetsrev.-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. Økt forekomst av oksidant stress og betennelse hos pasienter med moderat til alvorlig kronisk nyresykdom. Nyre Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Immunsystemets rolle inyresykdom. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Patofysiologi og behandling av nyresykdom: bidrag fra rotten. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Oversikt over faktorer som bidrar til patofysiologien til progressiv nyresykdom. Nyre Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Ulike opphav til myofifibroblasten - implikasjoner for nyrefifibrose. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Rolle til immunceller i akutt nyreskade og reparasjon. Nephron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Ny innsikt i rollen til nyreboende celler i patogenesen av lupus nefritt. Koreansk J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Spillerne: celler involvert i glomerulær sykdom. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Endotelets struktur og funksjon i nyrehelse og sykdom. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Mesangiale celler og glomerulær betennelse: fra patogenesen til nye terapeutiske tilnærminger. Curr Drug Targets Inflflamm Allergi. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Immunsystemet ognyresykdom: grunnleggende konsepter og kliniske implikasjoner. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Alport syndrom klassifisering og behandling. Nyre Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivator for behandling av nyresykdommer. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Den syntetiske triterpenoiden RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) gjenoppretter Nrf2-aktivitet og demper oksidativt stress, betennelse og fifibrose hos rotter medKronisk nyre sykdom. Xenobiotika. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. NF-kappaB regulering i immunsystemet. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB-signalering ved betennelse. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Rolle for å transformere vekstfaktor-beta1 i Alport nyresykdomsprogresjon. Nyre Int. 1999;56:1662-1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mekanistisk sammenheng mellom betennelse og fifibrose. Nyre Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Rollen til senescent nyreceller i patofysiologien til diabetikerenyresykdom. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Fine LG, Norman JT. Kronisk hypoksi som en mekanisme for progresjon avkroniske nyresykdommer: fra hypotese til ny terapi. Nyre Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. DeNrf2triterpenoidaktivator, CDDO-imidazolid, beskytter nyrene mot iskemi-reperfusjonsskade hos mus. Nyre Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Det er en Smad-verden: regulering av TGF-beta-signalering i nyrene. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Ny innsikt fra genetiske og epigenetiske studier for å forstå den komplekse uremiske fenotypen. Nephrol-skivetransplantasjon. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Genotypiske og fenotypiske prediktorer for betennelse hos pasienter medKronisk nyre sykdom.Nephrol-skivetransplantasjon. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Effekt av redoksmodulerende NRF2-aktivatorer påKronisk nyre sykdom. Molekyler. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Forstå rollen til den cytobeskyttende transkripsjonsfaktoren kjernefaktor erytroid 2-relatert faktor 2 – lærdom fra evolusjon, dyreriket og sjeldne progeroidsyndromer. Nephrol-skivetransplantasjon. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. Den beskyttende rollen tilNrf2ved streptozotocin-indusert diabetisk nefropati. Diabetes. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Transkripsjonsfaktor NRF2 som et terapeutisk mål for kroniske sykdommer: en systemmedisinsk tilnærming. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Betennelse og for tidlig aldring iKronisk nyre sykdom. Giftstoffer (Basel). 2020;12:227.
72. Ma Q. Rolle tilNrf2i oksidativt stress og toksisitet. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Rollene til Nrf2 i å beskytte nyrene mot oksidativ skade. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Beskyttende rolleNrf2ved nyresykdom. Antioksidanter (Basel). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- keap1-systemet versus NF-kB: det gode og det onde iKronisk nyre sykdom? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Målretting mot KEAP1-NRF2-systemet for å forhindrenyresykdomprogresjon. Am J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2undertrykker makrofag inflammatorisk respons ved å blokkere proinflflammatorisk cytokintranskripsjon. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Nrf2-signalvei: sentrale roller i betennelse. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulppa R, Craciun F, et al. ForbedrerNrf2vei ved forstyrrelse av Keap1 i myeloide leukocytter beskytter mot sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Aktivering av Nrf2-antioksidantsignalering demper NFkappaB-inflammatorisk respons og fremkaller apoptose. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Hemming av nukleær faktor erytroid 2-relatert faktor (Nrf2) av caveolin-1 fremmer stressindusert for tidlig alderdom. Mol Biol Cell. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2aktivitet går tapt i ryggmargen og dens astrocytter hos gamle mus. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. En hemmende rolle for Nrf2 i reguleringen av myokardial senescens og dysfunksjon etter hjerteinfarkt. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Undertrykkelse av antioksidantenNRF2vei i for tidlig aldring. Celle. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 bidrar til vektøkning hos mus under romfart. Commun Biol. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Lindring av senescens og epitel-mesenkymal overgang i aldrende nyre ved kortsiktig kalorirestriksjon og kalorirestriksjonsmimetikk via modulering av AMPK/mTOR-signalering. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Kronisk nyre sykdomog for tidlig aldring. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2innen helse og sykdom: nåværende og fremtidige kliniske implikasjoner. Clin Sci (Lond). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, en potent hemmer av Keap1-Nrf2protein-protein-interaksjon, lindrer nyrebetennelse hos mus ved å begrense oksidativt stress og NF-kB-aktivering. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Aktiverte NF-kB/Nrf2- og Wnt/b-catenin-veier er assosiert med lipidmetabolisme hos CKD-pasienter med mikroalbuminuri og makroalbuminuri. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. Aktivering avNRF2lindrer oksidativt stress og cystogenese i autosomal dominant polycystisknyresykdom. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematisk gjennomgang av det nukleære faktor erytroid 2-relatert faktor 2 (NRF2) system i human kronisk nyresykdom: endringer, intervensjoner og forhold til sykelighet [ e-pub i forkant av trykk]. Nephrol-skivetransplantasjon. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Åpnet 8. juni 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2og NF-kB mRNA-uttrykk iKronisk nyre sykdom: fokus på ikke-dialysepasienter. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antrokinonol reduserer oksidativt stress ved å forsterkeNrf2signalvei og hemmer betennelse og sklerose hos fokal segmentell glomerulosklerosemus. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Den syntetiske triterpenoiden RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) gjenoppretter endotelfunksjonen svekket av redusert Nrf2-aktivitet ved kronisk nyresykdom. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Nrf2- Keap1 cellulær forsvarsvei og varmesjokkprotein 70 (Hsp70)-respons. Rolle i beskyttelse mot oksidativt stress ved tidlig neonatal unilateral ureteral obstruksjon (UUO). Cell Stress Chaperones. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Natrium-glukose cotransporter protein-2 (SGLT-2)-hemmere og glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister for type 2 diabetes: systematisk gjennomgang og nettverksmeta- analyse av randomiserte kontrollerte studier. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Rollen til nyrehypoksi i patogenesen til diabetikerenyresykdom: et lovende mål for nyere renobeskyttende midler inkludert SGLT2-hemmere? Nyre Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Rollen til natriumglukose-kotransporter type 2-hemmere dapagli-flflozin på diabetisk nefropati hos rotter; betennelse, angiogenese og apoptose [e-pub i forkant av trykk]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Åpnet 8. juni 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Sodiumglucose cotransporter inhibitors and oxidative stress: a update. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Aktivering av autofagi og undertrykkelse av apoptose av dapagliflflozin demper eksperimentell inflammatorisk tarmsykdom hos rotter: rettet mot AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE og Nrf2/HO-1-veier. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitokondriell dysfunksjon hos diabetikerenyresykdom. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitokondrier i reguleringen av medfødt og adaptiv immunitet. Immunitet. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Mitokondrier som sentralt nav i immunsystemet. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Begge B, Cassel SL. Mitokondrier i medfødt immunsignalering. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolisme som en veiledende kraft for immunitet. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. TLR-signalering forsterker makrofags bakteriedrepende aktivitet gjennom mitokondriell ROS. Natur. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Grønn NH, Danesh FR. Kjennetegnene på mitokondriell dysfunksjon iKronisk nyre sykdom. Nyre Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. DeNrf2regulatorisk nettverk gir et grensesnitt mellom redoks og mellomliggende metabolisme. Trender Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2system: et tiolbasert sensor-effektorapparat for å opprettholde redokshomeostase. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Regulering av Nrf2 av mitokondrielle reaktive oksygenarter i fysiologi og patologi. Biomolekyler. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 påvirker cellulær bioenergi ved å kontrollere substrattilgjengeligheten for mitokondriell respirasjon. Biol åpen. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Den nye rollen tilNrf2i mitokondriell funksjon. Free Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Oksidativt stress iKronisk nyre sykdom. Pediatr Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Assosiasjon mellom mitokondrielt DNA-kopiantall i perifert blod og tilfeldig CKD i ateroskleroserisiko i lokalsamfunnsstudie. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Redusert skjelettmuskeluttrykk av mitokondrie-avledede peptider humanin og MOTS-C ogNrf2iKronisk nyre sykdom. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Melatonin undertrykker nyrekortikal fibrose ved å hemme reorganisering av cytoskjelett og mitokondriell dysfunksjon gjennom regulering av miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Koblingen mellom mitokondriell fettsyreoksidasjonsforstyrrelse og nyreskade. Front Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kollagen COL4A3 knockout: en musemodell for autosomalt Alport-syndrom. Genes Dev. 1996;10:2981-2992.
120. Cosgrove D. Glomerulær patologi i Alport syndrom: et molekylært perspektiv. Pediatr Nephrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Integrin alpha1beta1 og transformerende vekstfaktor-beta1 spiller distinkte roller i Alport glomerulær patogenese og fungerer som doble mål for metabolsk terapi. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Studiedesign og grunnlinjekarakteristikker for CARDINAL-studien: en fase 3-studie av Bardoxolon-metyl hos pasienter med Alports syndrom. Am J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, red. PolycystiskNyresykdom. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. Temporalt forhold mellom nyrecysteutvikling, hypertensjon og hjertehypertrofi i en ny rottemodell av autosomal recessiv polycystisknyresykdom. Nyre Blood Press Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Makrofagmigrasjonshemmende faktor fremmer cystevekst hos polycystiskenyresykdom. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraihy F, Huen SC, et al. Makrofager fremmer cystevekst ved polycystisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Effekter av spesifikke gener som aktiverer RAGE på polycystisknyresykdom. Am J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Cytokiner i væsker fra polycystiske nyrer. Nyre Int. 1991;39:718-724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. En tumornekrosefaktoralfa-mediert vei som fremmer autosomal dominant polycystisknyresykdom.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropati. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Den nye rollen til patogenesen av IgA nefropati. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Ny innsikt i patogenesen til IgA nefropati. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Aktivering av tubulære epitelceller ved mesangial-avledet TNF-alfa: glomerulotubulær kommunikasjon i IgA nefropati. Nyre Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Podocyttskade indusert av mesangial-avledede cytokiner i IgA nefropati. Nephrol-skivetransplantasjon. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Kumulativ utskillelse av urinpodocytter reflekterer sykdomsprogresjon i IgA nefropati og Schönlein-Henoch purpura nefritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. Effekt av aggregert immunglobulin A1 fra immunglobulin A nefropatipasienter på nefrinekspresjon i podocytter. Nefrologi (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Aktivering av podocytter ved mesangial-avledet TNF-alfa: glomerulo-podocytisk kommunikasjon i IgA nefropati. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. Antroquinonol reduserer en akselerert og progressiv IgA nefropatimodell hos mus ved å aktivereNrf2vei og hemmende T-celler og NLRP3-inflflammasom. Free Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Inflammatoriske mekanismer som nye biomarkører og terapeutiske mål for diabetikerenyresykdom.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Betennelse hos diabetikerenyresykdom. World J Diabetes. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Rollen til inflammatoriske cytokiner i diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatoriske molekyler og veier i patogenesen av diabetisk nefropati. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Forening av urininflammatoriske markører og nyresvikt hos mikroalbuminuriske type 1-diabetikere. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Inflammatoriske cytokiner ved diabetisk nefropati. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. En signatur av sirkulerende inflammatoriske proteiner og utvikling av nyresykdom i sluttstadiet ved diabetes. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Akuttfasemarkører for betennelse og glomerulær struktur hos pasienter med type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2005;16(tillegg 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Antiinflammatorisk terapi modulererNrf2-Oppbevar1 i nyre fra rotter med diabetes. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. Forebygging av streptozotocin-indusert diabetisk nefropati av MG132: mulige roller forNrf2og IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Spekteret av podocytopatier: et samlende syn på glomerulære sykdommer. Nyre Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Hvordan forårsaker proteinuri progressiv nyreskade? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Patofysiologi av fokal segmentell glomerulosklerose. Pediatr Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Karakterisering av nyreimmuncelleinfifiltrater hos barn med nefrotisk syndrom. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Aktiv fokal segmentell glomerulosklerose er assosiert med massiv oksidasjon av plasmaalbumin. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Påvirkning av Th1 og Th2 cytokiner i progresjonen av idiopatisk nefrotisk syndrom på grunn av fokal segmentell glomerulosklerose og minimal endringssykdom. J Nephropathol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Mot en enhetlig teori om nyreprogresjon. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Immunologiske endringer involvert i patogenesen av fokal segmentell glomerulosklerose. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Rollen til aktivering av intrarenal angiotensinsystem, oksidativt stress, betennelse og nedsatt nukleær faktor-erytroid-2-relatert faktor 2-aktivitet i progresjonen av fokal glomerulosklerose. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
