Ulike typer kronisk nyresykdom (CKD) du trenger å vite

ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅱ: Urinprotein- og peptidmarkører ved kronisk nyresykdom

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.

Abstrakt

Kronisk nyresykdom (CKD)er en uspesifikk typenyresykdomsom forårsaker en gradvis nedgang i nyrefunksjonen (fra måneder til år). CKD(Kronisk nyre sykdom)er en betydelig risikofaktor for død, hjerte- og karsykdommer og nyresykdom i sluttstadiet. CKDs(Kronisk nyre sykdom) av ulik opprinnelse kan ha samme kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner, men forskjellige progresjonshastigheter, noe som krever tidlig diagnose for å fastslå. Denne anmeldelsen fokuserer på protein/peptidbiomarkører for de viktigste årsakene til CKD(Kronisk nyre sykdom): diabetisk nefropati, IgA nefropati, lupus nefropati, fokal segmentell glomerulosklerose og membranøs nefropati. Massespektrometri (MS)-tilnærminger ga mest informasjon om urinpeptid- og proteininnhold i forskjellige nefropatier. Nye analytiske tilnærminger gjør det mulig å bruke urinproteomiske peptidprofiler som tidlige ikke-invasive diagnostiske verktøy for spesifikke morfologiske former fornyresykdomog kan bli et trygt alternativ til nyrebiopsi. MS-studier av de viktigste patogenetiske mekanismene for progresjon av nyresykdom kan også bidra til å utvikle nye tilnærminger for målrettet terapi.

Klikk for å cistanche tubulosa fordeler og bivirkninger og for nyresykdom

KLIKK HER FOR DELⅠ & Ⅲ

4. Membranøs nefropati

Membranøs nefropati(MN) er en ledende årsak til nefrotisk syndrom (NS) hos voksne. Denne sykdommen har en autoimmun natur, som ble bekreftet av tilstedeværelsen av autoantistoffer mot podocyttantigener, inkludert antistoffer mot fosfolipase A2-reseptorer (aPLA2R) og trombospondin 1-domeneholdig 7A (THSD7A) [97,98]. De sekundære årsakene til MN(Membranøs nefropati) inkluderer narkotikabruk, infeksjoner, autoimmune sykdommer og kreft [99]. Den primære mekanismen til MN(Membranøs nefropati)er podocytt autoimmun skade av fosfolipase A2 reseptor antistoffer, som fører til massiv proteinuri. Diagnosen og behandlingen av denne sykdommen er for tiden basert på bestemmelsen av aPLA2R-antistofftiteren. Søket etter ytterligere markører virker lovende i den aPLA2R-negative typen idiopatisk MN(Membranøs nefropati). MN(Membranøs nefropati)pasientstudier gir sammenlignende tverrsnittsanalyser av proteomet i MN(Membranøs nefropati)sammenlignet med andre nefrotiske typer nefritis og friske kontroller. Panelet med spesifikke urinproteinmarkører som skiller MN(Membranøs nefropati)fra andre nefropatier inkluderer reduserte nivåer av sinkfingerprotein ZFPM2, E1A-bindende protein og mikrotubulusassosiert protein tauAP-3 kompleks subenhet delta-1 [54], samt økte nivåer av tyroksinbindende globulin (SERPINA7)[50], lysosommembranprotein-2(LIMP-2)[56], plasminogen [54], LDB3, PDLI5 [100] og afamin [55,57]. En sammenligning av prøver fra pasienter med APLA2R-positiv MN og APLA2R-negativ MN, samt friske individer, avslørte signifikant høyere nivåer av A1AT og hungersnød i den positive MN-gruppen [101]. En kombinasjon av urinretinolbindende protein4 og SH3-domenebindende glutaminsyrerikt protein 3 kan skille MCD fra DN. Tilsvarende kan en kombinasjon av urinafamin og komplement C3 urin/plasma-forhold skille MN fra DN[55].

Generelt finnes markører i MN(Membranøs nefropati)spiller en rolle i den klassiske veien for komplementaktivering og immunresponser, celleadhesjon, reseptormediert endocytose, blodplatedegranulering og koagulasjonskaskaden [57]. LIMP-2 spiller en sentral rolle i inflammatorisk immunresponsregulering i nyrevevet [56] og reflekterer vevsinfiltrasjon av immunceller. LMP-2 kan også bidra til å bestemme sykdomsaktivitet. LDB3- og PDL5-proteinene spiller en rolle i modifiseringen av podocyttcytoskjelettet, noe som kan føre til proteinuri. Afamin, hvis høyde er assosiert med idiopatisk MN(Membranøs nefropati), er den mest lovende spesifikke MN(Membranøs nefropati)markør, ettersom dens betydning ble bekreftet i flere studier (tabell 2).

Tabell 2. Potensielle urinproteommarkører ved forskjellige nefropatier.

5. IgA nefropati

IgA nefropati(IgAN) er den vanligste formen for kronisk glomerulær sykdom hos voksne. I Europa er frekvensen av IgAN(IgA nefropati) varierer fra 19 til 51 prosent av nyrebiopsiene utført for glomerulære sykdommer [102-104]. Pasienter med lgAN har ofte økte nivåer av IgA1 med galaktose-mangelfulle O-glykaner i hengselregionen. Blodnivåene av en avvikende glykosylert IgA1 er høyere i IgAN(IgA nefropati)enn hos friske kontroller eller pasienter med andrenyresykdommer. Produksjonen av galaktose-mangelfulle IgA1-antistoffer, dannelse av immunkomplekser og akkumulering av disse kompleksene i mesangium ble vist å initiere nyreskade [105]. Dessuten potensierte aktiveringen av alternative komplementveier vevsskade [106]. Transferrinreseptor (CD71) på humane mesangiale celler kan binde immunkomplekser som inneholder galaktose-mangelfulle IgA [107].

Omtrent 40 urinproteinmarkører som differensierer IgAN(IgA nefropati) have been described, >20 av disse er kun spesifikke for lgAN(tabell2). Nivåene av komplement C9, Ig kappa kjede C-region og tre cytoskjelett-keratiner (type I(10) og type I(1 og 5)) endret seg synkront i glomeruli (biopsiprøve) hos lgAN-pasienter sammenlignet med det intakte nyrevevet områder av pasienter med svulster [59]. Endrede nivåer av 30 urinproteiner og fire potensielle markører (intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAMl), metalloproteinasehemmer 1, antitrombin IIl og adiponectin) ble avslørt i IgAN(IgA nefropati) med lav proteinuri(<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">IgA nefropati), på grunn av redusert kollagennedbrytning og kollagenasehemming i nyrefibrose [62].

Andre potensielle lgAN-spesifikke markører inkluderer økte nivåer av adiponectin 60], 2-makroglobulin, komplement C4a, protrombin [63], antitrombin II [60,63], -1B-glykoprotein [64], glykoprotein 3 , foreslår [108], aminopeptidase N [65] og LG3-fragmentet av støtte Pellin [64]. Den siste var det eneste reduserte proteinet i tyngre IgAN(IgA nefropati)med en langsommere glomerulær filtrasjonshastighet [64]. Samtidig kan høye LG3-nivåer hemme angiogenese og være ansvarlig for nyrefunksjonstap i noen andre IgAN(IgA nefropati)pasienter [64]. Selv om data om endringer i nivået av vasorin er inkonsekvente [36,65], kan det også betraktes som en spesifikk IgAN(IgA nefropati)markør. Antitrombin I er spesielt bemerkelsesverdig som den eneste spesifikke IsAN-markøren bekreftet i to uavhengige studier [60,63].

6. Diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati(DN) påvirker omtrent 30-40 prosent av diabetes mellitus (DM)-pasienter og er den viktigste årsaken til CKD(Kronisk nyre sykdom)og sluttstadium nyresykdom (ESRD) over hele verden, spesielt i høy- og mellominntektsland. DN(Diabetisk nefropati)fører til glomerulær mesangial ekspansjon; fortykkelsen av kjellermembranen; og, karakteristisk, progresjonen av nodulær glomerulosklerose på grunn av glomerulær hyperfiltrering [109.

Matrisen av potensielle spesifikke DN(Diabetisk nefropati) markers in the urine includes >10 proteiner (tabell 2), med økte nivåer av vitamin D-bindende protein, calgranulin B, hemopexin [71l, sink- 2-glykoprotein [71,74], 408 N-koblede glykoproteiner [73], cystatin C, ubiquitin, -1-syreglykoprotein 1, pigmentepitel-avledet faktor [74], Clara-celleprotein CC16 [76] og fi-bronektin [110], samt reduserte nivåer av transthyretin [71,74] og forskjellig endrede nivåer av -1 mikroglobulin/bicunin-forløperen (AMBP) [71,74,75].

Signifikante økninger i urinnivåene av B-glykoprotein(7-fold),sinkholdig 2-glykoprotein(5.9-fold), 2-HSglykoprotein (4.{{ 8}} ganger), vitamin D-bindende protein (4.8-fold), calgranulin B(3.9-fold), A1AT(2.9-fold) og hemopexin ( 2.4-fold) pålitelig DN(Diabetisk nefropati)med makroalbuminuri fra DM uten albuminuri[71]. Omvendt, en signifikant reduksjon i transthyretin (4.3- ganger), apolipoprotein A1 (3.2- ganger), AMBP (1.6- ganger) og retinolbindende plasmaprotein( 1.52-fold) ble observert i DN(Diabetisk nefropati)med makroalbuminuri [71]. En modellstudie med utvalgte proteiner antydet betydningen av cathepsin A, mucin 1, GM2 gangliosidaktivatoren, SPARC-lignende protein 1 og lysosomal sur fosfatase i den dårlige prognosen for tidlig utvikling av DN(Diabetisk nefropati), så vel som ved nyrefibrose [111]. En kombinasjon av 408 N-koblede glykoproteiner, A1AT og ceruloplasmin ble vist å være i stand til å skille mikroalbuminuri og normoalbuminuri i DN(Diabetisk nefropati)pasienter [73]. Urinary haptoglobin og AMBP kan skille mellom diabetespasienter med og uten DN(Diabetisk nefropati)[75]. Den økte utskillelsen av 15,8 kDa Clara-celleprotein CC16 ble funnet å være assosiert med proksimal tubulidysfunksjon hos DM-pasienter med mikro- eller makroalbuminuri sammenlignet med DM-pasienter uten albuminuri og friske kontroller [76]. Nivåene av osteopontin og fibronektin var også høyere i DN(Diabetisk nefropati)sammenlignet med de i DM, og økninger i urin neprilysin og VCAM-1 ble observert etter losartanbehandling i DN(Diabetisk nefropati) [110].

En longitudinell studie av type 2 DM avslørte en økning i urin transthyretin/pre-albumin og lg kappa C-kjederegionen innen 0-5 år etter begynnelsen av DM; utseendet til cystatin C og ubiquitin etter 5-10 år; og påvisning av -1-surt glykoprotein 1, apolipoprotein A1, AMBP, pigmentepitel-avledet faktor og sink -2-glykoprotein etter 10-20 år [74]. Den ikke-enzymatiske glykeringen av disse proteinene og deres peptider forstyrrer normal tubulær reabsorpsjon og kan føre til skade på de proksimale tubuli og direkte utskillelse av proteinene i urinen.

Samlet sett nevnte DN(Diabetisk nefropati)markører kan gjenspeile prosessene med tubulær atrofi og tubulointerstitiell fibrose, hvorav mange er viktige for DN(Diabetisk nefropati)prognose. Sink- 2-glykoprotein, transthyretin og AMBP bør merkes spesielt, siden deres prognostiske betydning ble bekreftet i minst to uavhengige studier [71,74,75].

7. Lupus nefritis

Lupus nefritt(LN) er en av de vanligste og alvorligste komplikasjonene ved systemisk lupus erythematosus og vises vanligvis minst 3-5 år etter sykdomsutbruddet. Mekanismene for nyreglomerulusskade kan finnes i avsetning av immunkomplekser eller autoantistoffer med påfølgende komplementaktivering [112].LN(Lupus nefritt) fører til alvorlig nyreskade som går videre til nyresykdom i sluttstadiet hvis den ikke behandles adekvat. Det viktigste målet for LN(Lupus nefritt)behandlingen er å dynamisk vurdere graden av nyreskadeaktivitet siden de tilgjengelige aktivitetsmarkørene (daglig proteinuri, erytrocyturi, komplement og antinukleære antistoffer) ikke er informative. LN(Lupus nefritt)Pasienter må for tiden gjennomgå flere nyrebiopsier for å overvåke LN(Lupus nefritt)aktivitet under immunsuppressiv terapi for å bestemme hvor LN(Lupus nefritt)behandlingen bør fortsettes eller avbrytes. I dette tilfellet er det behov for høysensitiv og spesifikk LN(Lupus nefritt)markører som kan forutsi sykdomsforverring eller indikere utilstrekkelig effektivitet av behandlingen.

Bare noen få potensielle urinproteinmarkører spesifikke for LN(Lupus nefritt)kan noteres (tabell 2). Et par peptider, "3340" og "3980"(m/z), har gjort det mulig å differensiere et akutt LN(Lupus nefritt)tilstand fra LN(Lupus nefritt)remisjon med 92 prosent sensitivitet og 92 prosent spesifisitet før eventuelle endringer i kliniske parametere (urinprotein/kreatinin-forholdet, antistoffer mot DNA, hematuri, serumkreatinin, etc.). Dessuten var disse peptidene i stand til å forutsi tidlig tilbakefall og remisjon [66].

Spesielle fragmenter av hepcidin, sammen med fragmenter av A1AT og albumin, ble funnet å være mer signifikante enn systemisk lupus erythematosus renal flare syklus LN(Lupus nefritt)i en dynamisk studie på urinproteomet [67l. Det endrede uttrykket av hepcidin 20 kan være en markør for nyreflamme, mens en økning i hepcidin 25 etter behandling kan brukes til å estimere effektiviteten av behandlingen [67].

Klassifisereren basert på 172 peptider differensierte pålitelig92 LN(Lupus nefritt)saker fra den generelle CKD(Kronisk nyre sykdom)gruppe (1180 pasienter) og identifiserte proteinet S100-A9 som et annet spesifikt LN(Lupus nefritt)markør, hvis økte nivå ble funnet å være avgjørende for LN(Lupus nefritt)differensiering i kombinasjon med økte nivåer av kollagenpeptider og uromodulin, samt reduserte nivåer av clusterin, -2-mikroglobulin og -2-HS-glykoprotein [54].

-1-Antichymotrypsin (SERPINA3) er et annet potensielt spesifikt LN(Lupus nefritt)markør i urin og den eneste LN(Lupus nefritt)markør hvis betydning ble bekreftet i to uavhengige studier [68,69]. Sammen med haptoglobin og retinolbindende protein ble SEPINA3 signifikant økt i aktivt LN(Lupus nefritt)sammenlignet med inaktivt LN(Lupus nefritt)[68]. Dessuten viste SERPINA3 en moderat positiv korrelasjon med LN(Lupus nefritt)histologisk aktivitet, som ble bekreftet via immunhistokjemi [69].

Generelt er den beskrevne LN(Lupus nefritt)markører gjør det mulig å vurdere sykdommens aktivitet og akkumulering av fibrose i nyrene, noe som er svært viktig i klinisk praksis ved behandling av pasienter. De økte nivåene av enkelte proteiner kan tyde på tubulær dysfunksjon under den akutte formen av sykdommen [68].

8. Ikke-spesifikke urinproteinmarkører

Uromodulin, kollagener, AlAT og deres fragmenter er de viktigste ikke-spesifikke urinproteinmarkørene som ble identifisert i alle de nevnte nefropatiene (tabell 2), så vel som i mange andre lidelser assosiert med nyredysfunksjon eller proteinuri [17-39] . Uromodulin er et nyrespesifikt glykosylfosfatidylinositol (GPI)-forankret glykoprotein som utelukkende produseres av epitelcellene som forer den tykke stigende delen av Henles løkke og er en normal komponent i urinen. Kollagenpeptider er også normalt tilstede i urin og reflekterer omsetningen av den ekstracellulære matrisen i nyrevev. Likevel kan begge vanlige urinkomponenter indikere patologiske endringer. Uromodulin kan også være en potensiell biomarkør som er relevant for tubulær funksjon og CKD(Kronisk nyre sykdom)[113]. Nivået av kollagenfragmenter korrelerer sterkt med initieringen av DN(Diabetisk nefropati)[13,17,19,45,72]; kvantitative endringer i disse fragmentene i urinen ble observert 3-5 år før utviklingen av makroalbuminuri [19]. Samlet sett kan den kvalitative sammensetningen av kollagenfragmentene variere i forskjellige nefropatier [45,47,54,72].

I motsetning til uromodulin og kollagenpeptider, er utseendet av AlAT i urin alltid assosiert med en eller annen type patologi og kan reflektere podocyttstress [53]. Spesielt ble en økning i urinalAT observert i alle nefropatiene som ble gjennomgått i denne studien (tabell 2).

Generelt forbedret vurderingen av uspesifikke markører i kombinasjon med spesifikke markører signifikant differensieringen av nefropatier. Spesielt differensierte nivåene av seks UMOD- og A1AT-peptider mellom proliferative og ikke-proliferative (inkludert MCD, MN, FSGS og IgAN(IgA nefropati)) former for glomerulærnyresykdommer[58]. Dessuten ble uromodulin-overekspresjon vist å disponere en for CKDs(Kronisk nyre sykdom)som hypertensiv nefropati og DN(Diabetisk nefropati)[114]. Påvisningen av kollagenfragmenter sammen med LG3-fragmentet av endorepellin er avgjørende for diagnostisering av IgAN(IgA nefropati), da kollagen kan indikere et mer alvorlig sykdomsforløp med nedsatt angiogenese og rask utvikling av nyrefibrose [64]. Estimering av nivåene av A1AT, uromodulin, transferrin, serumalbumin og -1- -glykoprotein er også viktig i lgAN, da slike nivåer gjenspeiler vanlige patologiske prosesser, inkludert forbedret apoptose, inflammasjon, koagulasjon og komplementaktivering [45,54, 61,62,64,65,72].

9. Konklusjoner

Forskningsresultatene indikerer det store potensialet proteomisk analyse har for ikke-invasiv diagnose avnyresykdommer, avklaring av de ledende patogenetiske mekanismene for sykdomsprogresjon, og bestemmelse av handlingsmål for å hemme sykdomsprogresjon. I motsetning til nyrebiopsi, er urinproteomisk analyse trygg og pålitelig og kan gjentas flere ganger for overvåking av sykdom. Den proteomiske urinprofilen gir verdifull informasjon om de ledende patologiske prosessene som forekommer i nyrevev på undersøkelsestidspunktet.

Hovedtrekket ved den proteomiske analysen er at mange av markørene som oppdages i urinen blir observert som et resultat av proteinpenetrering fra blodet (albumin, retinolbindende protein, etc.) eller som refleksjoner av vanlige patologiske prosesser som ekstracellulær matriseakkumulering (kollagener og A1AT), avsetning av immunoglobulinkomplekser, komplementaktivering, apoptose, lipidoksidasjon og tubulær dysfunksjon (-2-mikroglobulin, uromodulin, etc.) med høy proteinuri. I dette tilfellet er det avgjørende å vurdere kvantitative endringer i disse indikatorene for å nøyaktig gjenspeile behandlingsaktiviteten og skadens alvorlighetsgrad.

Et av de viktigste målene for urinproteomisk analyse hos pasienter med CKD(Kronisk nyre sykdom)bestemmer sykdomsspesifikke biomarkører eller deres kombinasjoner. Proteiner ekstrahert for første gang fortjener mest oppmerksomhet, da de kan gjenspeile de viktigste patogenetiske stadiene i sykdomsutvikling. For eksempel kan CD44, en markør for aktiverte parietale epitelceller, gjenspeile prosessene med glomerulosklerose i MN[50] eller IgAN(IgA nefropati)[38]men kan samtidig også være en viktig funksjon for å skille FSGS fra MCD [52]. DPEP1, primært identifisert i FSGS, antas å reflektere TRPC6-aktivering i podocytter [52];ubiquitin-60S ribosomalt protein L40 (UBA52), som er en markør for cellulært stress; eller komponenter av podocyttcytoskjelettet som er skadet av antistoffer [49,115]. Apolipoproteiner, som kan spille en potensiell rolle i FSGS-patogenesen som "permeabilitetsfaktorer"]116l, samt proteiner hvis roller ennå ikke er fullstendig forstått, for eksempel lysosommembranprotein-2 og afamin i MN[56,57] og det laminin G-lignende 3(LG3)-fragmentet av endorse Pellin i IgAN(IgA nefropati)[64], kan reflektere patologiske prosesser og kan bli mål for nye tilnærminger til immunsuppressiv eller nefroprotektiv terapi. I tillegg kan positive dynamiske endringer i den proteomiske profilen etter den utpekte behandlingen bidra til å bekrefte om de foreskrevne medisinene ble riktig valgt og bidrar til å oppnå de ønskede resultatene. Imidlertid, til tross for valideringen av CKD(Kronisk nyre sykdom)273 klassifiserer i flere studier, er det behov for å videreutvikle nye paneler med økt spesifisitet for spesifikke nefropatier. Dette ser ut til å være det viktigste målet for videre proteomikkforskning.

Referanser

1. NyresykdomImproving Global Outcomes (KDIGO).KDIGO Clinical Practice Guideline for glomerulonephritis;Nyreinternasjonale kosttilskudd; Nature Publishing Group: New York, NY, USA, 2012.

2. National Kidney Foundation.K/DOQI klinisk praksis retningslinjer forKronisk nyre sykdom: Evaluering, klassifisering og stratifisering. Er. J. Kidney Dis.2002, 39, 1-266.

3.Sarnak, MJ;Levey, AS;Schoolwerth, AC;Coresh, J;Culleton,B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Kag, MJ; et al.Nyresykdomsom en risikofaktor for utvikling av kardiovaskulær sykdom. Opplag 2003, 108, 2154-2169. [CrossRef] [PubMed]

4. Alani, H: Tamimi, A.; Tamimi, N. Kardiovaskulær komorbiditet iKronisk nyre sykdom: Nåværende kunnskap og fremtidige forskningsbehov. World J. Nephrol.2014, 3, 156-168. [CrossRef] [PubMed]

5. Hsu, C; Ordonez, J: Chertow, G.; Fan, D.; McCulloch, C.; Go, A. Risikoen for akutt nyresvikt hos pasienter medKronisk nyre sykdom. Kidney Int.2008, 74, 101-107. [CrossRef] [PubMed]

6. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Culleton, B.; House, A.; Rabbat, C.; Fok, M.; McAlister, F; Garg, AXKronisk nyre sykdomog dødelighetsrisiko: En systematisk gjennomgang. J. Am. Soc. Nephrol.2006, 17, 2034-2047. [CrossRef]

7. Hsu. C.-Y: Iribarren, C; McCulloch, CE; Darbinian, J.; Go, ASRisk Factors for End-StageNyreSykdom: 25-års oppfølging. Arch. Turnuskandidat. Med. 2009,169, 342-350. [CrossRef]

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Ok, JL; Hirst, J.; O'Callaghan, CA; Lasserson, D.; Hobbs, R. Global prevalens avKronisk nyre sykdom— En systematisk gjennomgang og metaanalyse. PLoS ONE 2016, 11, e0158765. [CrossRef]

9, Schieppati, A.; Remuzzi, G. Kroniske nyresykdommer som et folkehelseproblem: Epidemiologi, sosiale og økonomiske implikasjoner. Nyre Int.2005, 68, S7-S10. [CrossRef]

10. Bommer, J. Prevalens og sosioøkonomiske aspekter vedKronisk nyre sykdom. Nephrol.Dial. Transplant.2002, 17,8-12.[CrossRef]

11. Vos, T.; Allen, C.; Arora, M; Barber, RM; Bhutta, ZA; Brown, A.; Carter, A.; Casey, DC; Charlson, FJ.; Chen, AZ; et al. Global, regional og nasjonal forekomst, prevalens og år levd med funksjonshemming for 310 sykdommer og skader, 1990-2015: En systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2015.Lancet 2015, 388, 1545-1602. [CrossRef]

12. Dhaun, N.; Bellamy, CO; Cattran, DC; Kluth, DCUtilitet av nyrebiopsi i klinisk behandling avnyresykdom. NyreInt. 2014, 85, 1039-1048. [CrossRef] [PubMed]